[技术领域]本发明涉及一种药物中间体制备方法，具体涉及一种2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的制备方法。[
背景技术：
]WZ4002是一种新型的，突变选择性EGFR抑制剂，作用于EGFR(L858R)/(T790M)，在BaF3细胞系中IC50为2nM/8nM；对ERBB2磷酸化(T798I)没有抑制作用。该药物临床上作用于肝癌及非小细胞肺癌疾病方面，WZ4002化合物分子量为494.18，其结构式如下：WZ4002也抑制其他EGFR基因型，如作用于E746_A750和E746_A750/T790M时IC50分别为2和6nM。WZ4002作用于野生型EGFR时IC50为32nM。WZ4002作用于非小细胞肺癌(NSCLC)细胞时抑制EGFR，AKT和ERK1/2的磷酸化作用。WZ4002作用于表达不同EGFRT790M突变等位基因的NIH-3T3细胞时抑制EGFR的磷酸化作用。与喹唑啉类抑制剂相比，WZ4002作用于野生型EGFR磷酸化作用的效果要低100倍。WZ4002抑制重组L858R/T790M蛋白EGFR激酶活性的效果比抑制野生型EGFR高很多，而HKI-272和Gefitinib的抑制效果刚好与WZ4002相反。此外，抗SrcTKI的H1975细胞和HCC827细胞的EGFR的磷酸化完全被第三代EGFRTKIWZ4002抑制。2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶是合成化合物WZ4002的一种重要中间体，其分子量为286.071，结构式如下：本发明将提供一种合成2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的方法。[
技术实现要素：
]本发明所要解决的技术问题是提供一种合成2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的方法。为实现上述目的，设计一种2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的制备方法，其特征在于，控制温度为室温至60℃下，将2,4,5-三氯嘧啶加入含有碳酸钾的DMF溶剂中，再加入3-硝基苯酚，控制温度50-70℃，反应1-3小时；反应完全后，将反应液倒入10-15倍体积量的清水中，取有机化合物层干燥浓缩析出固体，过滤，滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干，制备得到2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。反应式如下式所示：将式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有碳酸钾的DMF溶剂中，再加入式2所示化合物3-硝基苯酚进行反应，制备得到式3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶：所述2,4,5-三氯嘧啶与3-硝基苯酚按(1.31-1.34)：1比例混合。所述含有碳酸钾的DMF溶剂浓度为0.4g/ml。控制反应温度选定为60℃，反应时间设定为2小时。反应过程中TLC(PE:EA＝10：1)监测反应完全，所述TLC(PE:EA＝10：1)是指通过薄层层析技术进行检测反应是否完全，展开剂的选择为混合体系，PE是指石油醚；EA是乙酸乙酯；10︰1为石油醚和乙酸乙酯的体积比。本发明提供的方法，不仅能显著提高终产物收率及纯度，还具有操作简单、反应周期短、安全高效的优点特别适合工业化生产。[具体实施方式]除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及下述实验方法都是本领域公知的或常用的，若未特别指明，本发明实施例中所用的试验试剂及材料均可市售获得。为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。本发明所述反应中式1所示化合物及式2所示化合物来源于市售，廉价易得。实施例1：控制温度为50℃下，将132g式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有200g碳酸钾的500mlDMF溶剂中，再加入100g式2所示化合物3-硝基苯酚，然后控制温度为60℃，反应2小时。反应过程中TLC(PE:EA＝10:1)监测反应完全后，将反应液倒入15倍体积量的清水中，取有机化合物层干燥浓缩析出固体；然后过滤，滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干，制备得到188g式3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。产物检测数据如下：1HNMR600MHz(DMSOd6)δ8.84(s，1H)，8.38(d，J＝6.6Hz，2H)，7.80(d，J＝6.6Hz，2H)。实施例2：控制温度为60℃下，将66g式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有100g碳酸钾的250mlDMF溶剂中，再加入50g式2所示化合物3-硝基苯酚，然后控制温度为70℃，反应3小时。反应过程中TLC(PE:EA＝10:1)监测反应完全后，将反应液倒入10倍体积量的清水中，取有机化合物层干燥浓缩析出固体；然后过滤，滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干，制备得到92g式3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。实施例3：控制温度为27℃下，将198g式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有300g碳酸钾的750mlDMF溶剂中，再加入150g式2所示化合物3-硝基苯酚，然后控制温度为50℃，反应3小时。反应过程中TLC(PE:EA＝10:1)监测反应完全后，将反应液倒入15倍体积量的清水中，取有机化合物层干燥浓缩析出固体；然后过滤，滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干，制备得到280g式3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。实施例4：控制温度为40℃下，将106g式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有160g碳酸钾的400mlDMF溶剂中，再加入80g式2所示化合物3-硝基苯酚，然后控制温度为60℃，反应2小时。反应过程中TLC(PE:EA＝10:1)监测反应完全后，将反应液倒入13倍体积量的清水中，取有机化合物层干燥浓缩析出固体；然后过滤，滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干，制备得到150g式3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。实施例5：控制温度为35℃下，将158g式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有240g碳酸钾的600mlDMF溶剂中，再加入120g式2所示化合物3-硝基苯酚，然后控制温度为60℃，反应1.5小时。反应过程中TLC(PE:EA＝10:1)监测反应完全后，将反应液倒入12倍体积量的清水中，取有机化合物层干燥浓缩析出固体；然后过滤，滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干，制备得到224g式3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。实施例6：控制温度为45℃下，将80g式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有120g碳酸钾的300mlDMF溶剂中，再加入60g式2所示化合物3-硝基苯酚，然后控制温度为60℃，反应2小时。反应过程中TLC(PE:EA＝10:1)监测反应完全后，将反应液倒入11倍体积量的清水中，取有机化合物层干燥浓缩析出固体；然后过滤，滤饼用水洗后甲醇淋洗晾干，制备得到150g式3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。应当说明的是，虽然本发明以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。