一种2,4-二氟-3,5-二氯硝基苯合成1,3,5-三氯-2,4,6-三氟苯的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯合成 1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯。
【背景技术】
[0002] 1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯是比较常见的医药中间体、材料中间体； CAS: 319-88-0 ;熔点 62-64°C;沸点 79. 5°C(12mmHg)。
[0003] 1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯化学结构式为式1所示：
[0004]
[0005] 氟苯和(：12在FeCl3催化下发生氯化反应可合成4-氯氟苯，当C1 2过量时，可进 一步反应生成2, 4-二氯氟苯和3, 4-二氯氟苯的异构体混合物（参见J.IndianChem. Soc. , 1944(21) ：112-114) 〇
[0006] 朱顺根综述了一种2, 4-二氯氟苯的合成方法（朱顺根，2, 4-二氯氟苯的合成及进 展，上海化工，21 (6) : 20-24)，如方程式1所示，先将1^03与H#04配成混酸，然后于50°C~ 55°C下缓慢滴加氟苯，于80°C~98°C下反应2小时，经脱水、减压蒸馏制得85 %收率的 2, 4-二硝基氟苯；将2, 4-二硝基氟苯于90°C下通氯气，经精馏可得83 %收率的2, 4 一二 氯氟苯，总收率为70. 5%。此法工艺路线较短，但氟苯价格较高，因而成本很高。且在氯化 反应阶段由于水分和含铁杂质的带入，可能会导致爆炸。
[0007]
[0008] 孟祥春和刘庆安报道了从2, 4_二硝基氟苯自由基氯化制备2, 4_二氯氟苯的研 究，采用2, 4-二硝基氯苯为原料与KF进行置换氟化，生成2, 4-二硝基氟苯，然后再用氯气 在180°C液相脱硝基氯化制备2, 4-二氯氟苯，收率82. 5%，工艺上采用液相氯化反应，对设 备要求不高，容易控制，但2, 4-二硝基氯苯在高温下氟化反应激烈，操作者稍有不慎，氟化 反应温度会急剧上升，容易引起爆炸事故。
[0009]
[0010] 蔡春等人将四甲基氯化铵与KF反应形成的四甲基氟化铵（TMAF)作为氟代脱硝 反应的催化剂，可以有效减少副反应，提高氟化反应产物的收率，且反应条件较为温和（蔡 春，吕春旭；四甲基氟化铵氟代脱硝反应研究[J].化学试剂，2002, 24 (3) : 163-164.)。
[0011]
【发明内容】
[0012] 本发明公开了一种2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯合成1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯 的方法，该方法产物选择性高，目的产物纯度和收率都比较高。
[0013] -种2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯合成1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯的方法，包括 以下步骤：
[0014] (1)氯化物的合成：
[0015] 2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯在氯气氛围下进行氯化反应得氯化物，氯化反应温度 为 160-195°C;
[0016] (2)硝基物的合成：
[0017] 将步骤⑴所制得氯化物在硫酸和硝酸的混酸溶液下进行硝化反应得硝基物，所 述硝化反应温度为60-110°C;
[0018](3) 1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯的合成：
[0019] 将步骤（2)所制得硝基物在无水条件下和氟化物进行氟化反应得1，3, 5-三 氯-2, 4, 6-三氟苯，所述氟化反应温度为80-200 °C。
[0020] 2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯合成1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯的反应方程式如方 程式3所示。在所述氯化反应温度下氯进攻起始物料（2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯）的硝 基，主要生产1，3, 5-三氯-2, 4-二氟苯（氯化物），生成的氯化物结构中含有较多吸电子 基团，进一步氯化的难度比较大，使所制得的氯化物的选择性很高，GC测定纯度大于或等于 95% (面积归一法纯度），收率为93-98%。氯化物经碱液中和干燥后再经所述硝化反应得 硝基物，所述硝基物主要为2, 4, 6-三氯-3, 5-二氟硝基苯，GC测定纯度大于或等于93 % (面积归一法纯度），收率为95-98%。所制得的硝基物经过碱中和干燥后，直接和氟化物反 应，在所述氟化反应的温度范围下硝基物充分反应制得1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯（目的 产物），目的产物收率为94-98 %，目的产物GC纯度为95-99 % (面积归一法纯度）。本发 明各步反应产物的选择性好，氯化物和硝基物无需经过额外的纯化可直接投入各自下一步 反应，反应操作简单，从起始原料到目的产物的总收率为83-94%。
[0021]
[0022] 往2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯通入氯气，可发生自由基型的脱硝基氯化反应，生 成所述氯化物。步骤（1)中，氯化反应和氯化物的精馏分离相耦合，即在反应过程中，持续 将氯化物蒸出，有利于反应向正方向移动。所述的氯气循环利用。
[0023] 为了增加氯化反应效果，作为优选，所述氯化反应为无溶剂反应。将2, 4-二 氟-3, 5-二氯硝基苯升温后，直接向体系中通入氯气进行反应。
[0024] 氯化反应也可在有机溶剂中进行，先将2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯溶解再通氯气 反应；所述的有机溶剂为低级饱和烷烃及其卤代物和/或强极性的偶极非质子有机溶剂的 一种或几种。优选地，所述氯化反应的反应溶剂为NMP。
[0025] 氯化反应温度对氯化反应的产物收率和纯度有较大的影响。在该氯化反应温度 下，氯化物能顺利蒸出，反应物不易被大量蒸出，且反应比较快，l_3h就可反应完成。
[0026] 作为优选，所述氯化反应温度为180°C。
[0027] 氯气流量过大，氯气来不及反应，会随尾气带走，造成浪费和环境污染；氯气流量 过小则会影响反应速率，降低生产能力。
[0028] 作为优选，所述氯化反应的氯气流量为1000-5000L/h。
[0029] 进一步优选，所述氯化反应的氯气流量为4000L/h。
[0030] 步骤⑵中，所述硫酸为浓硫酸，硝酸为发烟硝酸。硝化反应时，先将氯化物和浓 硫酸混合，所述先加的浓硫酸重量为氯化物重量的1-3倍。优选地，先加的浓硫酸的重量为 氯化物重量的2倍。为了降低反应过程的危险，先向反应容器中加入所需量的浓硫酸，在搅 拌条件下再加入氯化物，加料完成后升温至所述温度，然后再滴加硫酸和硝酸的混酸溶液， 滴加完成后，保温反应1. 5-3. 5h。
[0031] 混酸溶液的投料量通过混酸溶液中硝酸的量折算，作为优选，所述混酸溶液中硝 酸的投料量为氯化物摩尔量的1-1. 3倍。
[0032] 根据反应所需的硝酸的量再折算混酸溶液的量，可通过混酸溶液中硝酸和硫酸的 质量比折算。所述混酸溶液中硫酸和硝酸的质量比为1-4:1。优选地，混酸溶液中硫酸和硝 酸的质量比为1:1。
[0033] 硝化反应体系中，氯化物先和浓硫酸混合，能使反应体系为均相体系，再加入硫酸 和硝酸的混酸溶液，由于混酸溶液中含有较多硝酰正离子，有助于提高硝化反应速率及硝 酸的转化率。硝化反应为亲电取代反应，所述氯化物发生硝化反应的位点不多，硝化反应产 物的选择性很高。
[0034] 硝化反应温度对硝基物的收率和纯度也具有一定的影响，在所述硝化反应温度 下，硝酰正离子可以克服空间位阻，反应速率较快。反应温度高于该温度时，硝酸易分解成 二氧化氮，降低氯化物的转化率。作为优选，所述硝化反应温度为60-80°C。
[0035] 步骤（3)中，硝基物含有较多吸电子作用的氯和氟，氟化物优选亲核进攻硝基。反 应条件比较温和，在所述氟化反应温度下就能很好的完成反应。
[0036] 作为优选，所述氟化物为碱金属氟化物或碱土金属氟化物。
[0037] 作为优选，所述氟化物为KF。
[0038] 作为优选，所述氟化物的投料量为硝基物重量的1. 0-1. 3倍。
[0039] 作为优选，所述氟化反应时间为2_6h。
[0040] 采用本方法合成的硝基物的纯度高，硝基物中异构体比较少。硝基物分子结构中 含有较多卤素取代基，较多的吸电子基团有助于硝基的离去。氟化反应的反应条件比较温 和，氟化反应过程对催化剂的需求不高。反应过程中可以添加催化剂，也可不添加催化剂。 添加催化剂能缩短氟化反应平衡时间，但增加产物收率和纯度的效果不明显。
[0041] 若氟化反应中添加催化剂，作为优选，