附加糖链的多肽和含有该多肽的医药组合物的制作方法

技术领域：
本发明涉及附加糖链的多肽、和含有所述多肽的医药组合物。
背景技术：
：生长抑素是存在于中枢神经系统及周边组织两者中的环肽。生长抑素最初分离自哺乳类的下丘脑，被鉴定为来自脑下垂体前叶的生长激素分泌物的重要抑制剂。该肽广泛地分布于例如下丘脑、胰腺、消化道等中，经由与生长抑素受体的结合而发挥作用。此外，生长抑素因抑制脑下垂体中的生长激素(GH)的分泌、抑制促甲状腺激素(TSH)分泌，以及抑制消化道中的胃泌素、选择素、胆囊收缩素(CCK)、VIP(VasoactiveIntestinalPoly-peptide，血管活性肠肽)、以及胰腺中的胰高血糖素和胰岛素等各种激素的分泌而为人知晓。另外，还已知生长抑素具有抑制消化道蠕动的作用。具有结构式：Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe--Thr-Ser-Cys(序列编号1)的天然的生长抑素(也作为生长激素释放抑制因子(SRIF)而为人知晓)最初是由Guillemin及合作研究者分离。该生长抑素通过与受体家族相互作用而发挥其效果。已知生长抑素受体(SSTR)具有1至5的亚型(SSTR1～SSTR5)，其中SSTR2分布于GH分泌性人脑下垂体腺瘤、中枢神经系统、脑下垂体前叶、视网膜、肾上腺髓质、胃、十二指肠黏膜、小肠、结肠的各组织、以及胰腺兰氏小岛的胰高血糖素分泌性A细胞中。此外，已知每个这些受体也在各种肿瘤中进行表达，例如据报道：在功能性脑下垂体腺瘤中，SSTR1与SSTR5进行表达；在胃肠道肿瘤中，除了SSTR2以外，SSTR1、SSTR3也进行表达；在嗜铬细胞瘤中，SSTR3进行表达；在前列腺癌中，SSTR1和SSTR5进行表达；在结肠直肠癌中，SSTR5进行表达(非专利文献1)。此外，SSTR4据报道可作为具有拮抗性调节作用的受体而发挥功能、以及有可能在青光眼相关的疾病的治疗中较为重要(非专利文献2)。正因为如此，生长抑素及其类似物对于生长抑素相关疾病或各种肿瘤是潜在地有用的治疗药。另一方面，天然存在的生长抑素由于血中半衰期为较短的2～3分钟，所以表现出生物利用度较小和作用的持续时间较短这两个不理想的性质，因此作为治疗剂的使用或应用受限。基于该理由，为找出在效力、活体稳定性、作用的持续时间、或考虑生长激素、胰岛素或胰高血糖素的释放抑制的选择性中任一方面均优异的生长抑素类似物，业界不断开发出各种生长抑素类似物。作为可在临床上利用的最先得到承认的生长抑素类似物，报道有奥曲肽(Octreotide)(专利文献1和专利文献2)，已知该奥曲肽对生长抑素受体SSTR2、SSTR3、及SSTR5具有亲和性。奥曲肽是开发为由8个氨基酸组成的环状肽，该奥曲肽具有作为显示生长抑素的生物活性的重要部分的4个氨基酸(Phe-Trp-Lys-Thr)的序列，具有在该序列的两末端形成双硫(S-S)键的Cys，和具有在两末端的Cys的外侧的进一步的D-Phe与Thr(ol)。该奥曲肽可通过利用其氨基酸序列使血中半衰期提高，而获得作用的持续性，此外，与生长抑素相比，对生长激素(GH)的选择性较高，这使得其具有强效的作用。包括这种奥曲肽在内的生长抑素类似物可用于患有激素分泌性及激素依赖性肿瘤的患者的治疗。目前已利用奥曲肽治疗与作为神经内分泌系统肿瘤的转移性类癌肿瘤相关的症状(潮红、腹泻、心脏瓣膜疾病和腹痛)和与血管活性肠肽(VIP)分泌腺瘤相关的症状(水性腹泻)。例如，在类癌及VIP产生性肿瘤中，奥曲肽抑制其活性因子的分泌和作用。因此，在以大量分泌性腹泻为特征的VIP产生性肿瘤中，生长抑素类似物可以通过抑制VIP分泌，以及通过直接影响肠道分泌，而使其腹泻减轻。然而，另一方面，有报道指出许多神经内分泌肿瘤对诸如奥曲肽等生长抑素类似物具有耐性(非专利文献3)。此外，还有报告指出将奥曲肽用于肢端肥大症的治疗，但对于约三分之一的肢端肥大症患者并无效果。进一步，有报告指出对于大半的类癌肿瘤患者，奥曲肽仅在给药初期发挥效果，若给药时间延长，则会引起急速减敏(tachyphylaxis)(速增耐性、急速免疫)。进一步，有报道指出对于抑制初期的库欣氏病(Cushing'sdisease)患者产生促肾上腺皮质激素(ACTH，adrenocorticotrophichormone)，奥曲肽并未显示出任何效果。由于如上所述的问题，对于表达多种生长抑素受体的肿瘤，期望开发出可以如天然的生长抑素般以较高的亲和性与多种受体亚型结合的生长抑素类似物，且有提示指出这种对生长抑素受体具有亲和性的生长抑素类似物有可能对用之前的生长抑素类似物无治疗效果的患者或具有耐性的患者也具有效果(非专利文献4)。因此，期望开发出具有与天然存在的生长抑素类似的结构、同样地对生长抑素受体具有亲和性、且与生长抑素相比具有延长的血中半衰期的生长抑素类似物。另一方面，已明确糖链在活体内担负的各种作用，为使血中的半衰期延长，还提出有对奥曲肽附加糖链的方法(例如，专利文献3)。然而，由于其结构的复杂性和多样性使得研究进展缓慢，糖链的种类或附加糖链的位置不能说已达到最适合。尚未报道有克服了之前的生长抑素类似物的问题的附加糖链的多肽。[现有技术文献][专利文献][专利文献1]美国专利第4,310,518号[专利文献2]美国专利第4,235,886号[专利文献3]日本专利特开平03-014599号[非专利文献][非专利文献1]CurrrentOpinioninPharmacology,2004,Vol.4,pp.608-613[非专利文献2]J.Med.Chem.2003,Vol.46,pp.5587-5596[非专利文献3]MolEndocrinol,2010,Vol.24(1),pp.240-249[非专利文献4]MolecularandCellularEndocrinology,Vol.286,2008,pp.69-74技术实现要素：[发明将要解决的问题]本发明的目的在于提供一种附加糖链的多肽，所述附加糖链的多肽对生长抑素受体具有亲和性，且与生长抑素相比血中稳定性提高。[解决问题的技术手段]本发明的发明人等为解决上述问题而反复进行研究，结果发现了可以维持对生长抑素受体的亲和性，且血中稳定性提高的附加糖链的多肽。即，本发明涉及附加糖链的多肽，其特征在于，其是在选自由以下的(A)～(F)所组成的组中多肽中，至少2个氨基酸经附加糖链的氨基酸置换的附加糖链的多肽：(A)由以序列编号1表示的氨基酸序列构成的SRIF14；(B)由以序列编号1表示的氨基酸序列构成的SRIF14中缺失、经置换或附加1个或多个氨基酸的多肽；(C)SRIF14的类似物；(D)相对于由以序列编号1表示的氨基酸序列构成的SRIF14，具有80％以上的同源性的多肽；(E)在(A)～(D)中，在N末端侧进一步含有N个(其中，N为1以上20以下的整数)氨基酸的多肽；和(F)在(A)～(D)中，在C末端侧进一步含有M个(其中，M为1以上6以下的整数)氨基酸的多肽；且对生长抑素受体具有亲和性。此处，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：上述经附加糖链的氨基酸置换的氨基酸的至少1个为相当于SRIF14中的第19位的氨基酸。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：在所述多肽(E)中，至少2个氨基酸经附加糖链的氨基酸置换，此处，所述经附加糖链的氨基酸置换的氨基酸中的至少1个存在于所述多肽(E)的N末端侧的所述N个氨基酸中的任一个。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：在所述多肽(F)中，至少2个氨基酸经附加糖链的氨基酸置换，此处，所述经附加糖链的氨基酸置换的氨基酸中的至少1个存在于所述多肽(F)的C末端侧的所述M个氨基酸中的任一个。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：在所述多肽(E)中，至少2个氨基酸经附加糖链的氨基酸置换，进一步，附加于N末端侧的所述N个氨基酸的序列以X-Y-表示，其中，X表示L个(其中，L为1以上6以下的整数)任意的氨基酸的序列，且Y为选自由以下的(1)～(15)所组成的组中的序列：(1)Lys、(2)Arg-Lys、(3)Glu-Arg-Lys、(4)Arg-Glu-Arg-Lys、(5)Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(6)Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(7)Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(8)Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(9)Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg--Lys、(10)Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(11)Ser-Asn-Pro--Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(12)Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala--Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(13)Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg--Glu-Arg-Lys、(14)Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg--Glu-Arg-Lys、及(15)在上述序列(2)～(14)中，缺失、经置换或附加1个或多个氨基酸的序列。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：所述经附加糖链的氨基酸置换的氨基酸中的至少1个存在于L个氨基酸中的任一个，所述L个氨基酸是指表示附加于所述多肽(E)的N末端侧的所述N个氨基酸的序列的X-Y-中的X。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：附加于N末端侧的所述N个氨基酸经由连接子(linker)而连接至所述N末端侧。此外，本发明的附加糖链的多肽的另一个实施方案中，特征在于，本发明的附加糖链的多肽是在选自由以下的(A)～(F)所组成的组中的多肽中，至少2个氨基酸经附加糖链的氨基酸置换的附加糖链的多肽：(A)由以序列编号2表示的氨基酸序列构成的SRIF28；(B)由以序列编号2表示的氨基酸序列构成的SRIF28中缺失、经置换或附加1个或多个氨基酸的多肽；(C)SRIF28的类似物；(D)相对于由以序列编号2表示的氨基酸序列构成的SRIF28，具有80％以上的同源性的多肽；(E)在(A)～(D)的N末端侧进一步含有J个(其中，J为1以上15以下的整数)氨基酸的多肽；及(F)在(A)～(D)的C末端侧进一步含有K个(其中，K为1以上6以下的整数)氨基酸的多肽；且对生长抑素受体具有亲和性。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于所述经附加糖链的氨基酸置换的氨基酸中的至少1个为选自由下述所组成的组中的至少1个氨基酸：相当于SRIF28中的第1位的氨基酸、相当于SRIF28中的第5位的氨基酸、相当于SRIF28中的第9位的氨基酸、相当于SRIF28中的第12位的氨基酸、相当于SRIF28中的第13位的氨基酸、相当于SRIF28中的第14位的氨基酸、和相当于SRIF28中的第19位之氨基酸。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：在所述多肽(E)中，至少2个氨基酸经附加糖链的氨基酸置换，其中，所述经附加糖链的氨基酸置换的氨基酸中的至少1个存在于所述多肽(E)的N末端侧的所述J个氨基酸中。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：在所述多肽(F)中，至少2个氨基酸经附加糖链的氨基酸置换，其中，所述经附加糖链的氨基酸置换的氨基酸中的至少1个存在于所述多肽(F)的C末端侧的所述K个氨基酸中。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：与SRIF28相比，它具有增大的血中稳定性。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：与SRIF28相比，它具有增大了10倍以上的血中半衰期。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：所述对生长抑素受体的亲和性对选自由SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、和SSTR5所组成的组中的至少2种以上受体具有亲和性。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：对至少SSTR1和SSTR4中的任一种具有亲和性。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：对SSTR1和SSTR4都具有亲和性。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：所述附加糖链的多肽对SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、和SSTR5都具有亲和性。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：所述各附加糖链的氨基酸为附加糖链的Asn或附加糖链的Cys。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：在所述各附加糖链的氨基酸中，糖链与氨基酸不经由连接子而结合。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：在所述各附加糖链的氨基酸中，糖链包含4个以上的糖。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：在所述各附加糖链的氨基酸中，糖链为双触角(biantennary)复合型糖链、三触角复合型糖链、或四触角复合型糖链。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：在所述各附加糖链的氨基酸中，糖链为双触角复合型糖链。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：所述双触角复合型糖链为选自由二唾液酸糖链、单唾液酸糖链、去唾液酸糖链、二乙酰葡糖胺(diGlcNAc)糖链、和二甘露糖糖链所组成的组中的糖链。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：在所述各附加糖链的氨基酸中，糖链为下述式所表示的糖链，[化学式1][式中，R1及R2相同或不同，且表示下述式：[化学式2]Ac表示乙酰基]。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：所述糖链在非还原末端具有至少1个唾液酸，且所述唾液酸的羧基由碳数1～30的烷基氨基、苄基、氨基、或氨基乙基氨基修饰。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：它具有多个附加糖链的氨基酸，其中所述各附加糖链的氨基酸中的糖链均相同。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，所述附加糖链的多肽的特征在于：它具有相当于SRIF28中的17位的Cys和28位的Cys的Cys，且进一步，这些Cys相互以双硫键结合。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：所述附加糖链的多肽的C末端被酰胺化。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：在所述附加糖链的多肽的N末端导入有叠氮基。此外，在本发明的附加糖链的多肽的一个实施方案中，特征在于：所述附加糖链的多肽被标记。此外，本发明的另一方面涉及医药组合物，所述医药组合物的特征在于包含：(I)以上所描述的附加糖链的多肽和/或其药学上可接受的盐、和(II)药学上可接受的载体。此外，在本发明的医药组合物的一个实施方案中，特征在于：在所述附加糖链的多肽中，糖链实质上是均一的。此外，在本发明的医药组合物的一个实施方案中，特征在于：所述医药组合物用于治疗或预防与生长抑素相关的疾病。此外，在本发明的医药组合物的一个实施方案中，特征在于：所述与生长抑素相关的疾病为选自由下述疾病所组成的组中的至少1种疾病：肢端肥大症、巨人症、阿尔茨海默病及其他形式的痴呆症、癌、激素产生性肿瘤(hormoneproducingtumor)、内分泌肿瘤、类癌、血管活性肠肽瘤、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、库欣氏病、激素分泌异常、糖尿病及其并发症、疼痛、关节炎、腹泻、胃溃疡、炎症性肠病、肠易激综合症、消化道阻塞、肠梗阻(ileus)、术后再狭窄、放射线损伤、眼疾病、干眼病、青光眼、角膜实质炎、虹膜炎、白内障、和结膜炎。此外，本发明的另一方面涉及与生长抑素相关的疾病的治疗或预防方法，其特征在于：施用有效量的以上所描述的附加糖链的多肽。此外，在本发明的治疗或预防方法的一个实施方案中，特征在于：所述与生长抑素相关的疾病为选自由下述疾病所组成的组中的至少1种疾病：肢端肥大症、巨人症、阿尔茨海默病及其他形式的痴呆症、癌、激素产生性肿瘤、内分泌肿瘤、类癌、血管活性肠肽瘤、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、库欣氏病、激素分泌异常、糖尿病及其并发症、疼痛、关节炎、腹泻、胃溃疡、炎症性肠病、肠易激综合症、消化道阻塞、肠梗阻、术后再狭窄、放射线损伤、眼疾病、干眼病、青光眼、角膜实质炎、虹膜炎、白内障、和结膜炎。发明效果本发明的附加糖链的多肽对生长抑素受体具有亲和性，且通过在多肽中具有至少2个糖链，使得与生长抑素相比具有显著提高的血中稳定性。此外，本发明的附加糖链的多肽由于具有上述特征而可以用于治疗生长抑素相关疾病。此外，由于本发明的附加糖链的生长抑素中所附加的糖链在活体内容易分解，因此不会因其累积而对活体产生药物损害。此外，本发明的附加糖链的生长抑素中所附加的糖链的部分或全部为存在于包括人的哺乳类、鸟类等活体内的糖链或其变体，当施用至体内时，表现副作用或抗原性的可能性也较低。对发生过敏反应或产生抗体，和因此无法获得药效等的担忧较少。进一步，由于本发明中所使用的糖链多是相对较短的，因此可不经过复杂的制造步骤而获得均一的结构。因此，可以大规模且稳定地获得具有生长抑素活性的医药品级别的高品质的附加糖链的多肽。附图说明图1A～图1D显示了本发明的实施方案的附加糖链的多肽的各化合物名称、和具有所述化合物名称的附加糖链的多肽的氨基酸序列信息。此外，图1E是显示使用SRIF14、SRIF28、和本发明的实施方案的附加糖链的多肽对生长抑素受体表达细胞进行处理时，关于cAMP产生抑制作用(激动剂(agonist)活性)的IC50值的图。图2是显示将SRIF28和S1C(disialo)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用或皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图2中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图3是显示将SRIF28、S1C(disialo)-SRIF28、N5C(disialo)-SRIF28、和S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用和皮下施用时血浆浓度的变化的图。图3中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图4是显示将SRIF28、S1C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)·R13C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图4中，左侧之图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图5是显示将S1C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)·N5C(disia-lo)·A9C(disialo)-SRIF28、3C(disialo)-SRIF28、5C(disialo)-SRIF28、和10C(disialo)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图5中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为表示进行皮下施用时多肽的血浆浓度的变化的图。图6是显示将S1C(disialo)-SRIF28、N5C(disialo)-SRIF28、A9C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF28、N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)·N5C(disia-lo)·A9C(disialo)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图6中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图7是显示将S1C(disialo)-SRIF28、S1-2C(disialo)-SRIF28、S1-3C(disialo)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图7中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图8是显示将S1C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo(amide))-SRIF28、S1C(disialo(aminoethylamide))-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度之变化的图。图8中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图9是显示将S1C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)-D-Trp22-SRIF28、S1C(disialo(Bn))-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图9中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图10是显示将S1C(disialo)-SRIF28、R13C(disialo)-SRIF28、K14C(disialo)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图10中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图11是显示将S1C(disialo)-SRIF28、E12C(disialo)-SRIF28、N19C(disialo)-SRIF28、29C(disialo)-SRIF28、S1C(monosialo)-SRIF28、S1C(asialo)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图11中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图12是显示将S1C(disialo)-SRIF28、K14C(disialo)-SRIF28、C(disialo)-SRIF14向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图12中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图13是显示将C(disialo)-SRIF14、C(disialo)-C12连接子-SRIF14、C(disialo)-PEG连接子-SRIF14向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图13中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图14是显示将SRIF28、S1C(disialo)-SRIF28、S1C(asialo)-SRIF28、S1C(diGlcNAc)-SRIF28、S1C(diMan)-SRIF28、S1C(GlcNAc)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图14中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图15是显示将S1C(disialo)-SRIF28、S1C(trisialo)-SRIF28、S1C(tetrasialo)-SRIF28、S1-2C(disialo)-SRIF28、S1C(Asn(disialo))-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图15中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图16是显示将SRIF28、S1C(disialo)-SRIF28、S1-2C(disialo)-SRIF28、S1-3C(disialo)-SRIF28、S1-4C(disialo)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图16中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图17是显示将SRIF14、C(disialo)-SRIF14、C(disialo)-K-SRIF14、C(disialo)-R-K-SRIF14、2C(disialo)-R-K-SRIF14、3C(disialo)-R-K-SRIF14向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图17中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图18是表示将S1C(asialo)-SRIF28、S1-2C(asialo)-SRIF28、S1-3C(asialo)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图18中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图19是显示将S1C(disialo)-SRIF28、S1-2C(disialo)-SRIF28、S1-2C(asialo)-SRIF28、S1-2C(disialo(amide))-SRIF28、S1-2C(disialo(Bn))--SRIF28、C(disialo(aminoethylamide))-S1C(disialo)-SRIF28向大鼠进行静脉内施用及皮下施用时血浆浓度的变化的图。图19中，左侧的图为显示进行静脉内施用时各多肽的血浆浓度的变化的图，右侧的图为显示进行皮下施用时各多肽的血浆浓度的变化的图。图20是显示对本发明的一个实施方案的附加糖链的多肽，使用大鼠血浆进行血浆中稳定性试验的结果的图。具体实施方式在本说明书中，“生长抑素”是指由14个氨基酸的序列构成的SRIF14、或由28个氨基酸的序列构成的SRIF28。而且，在本说明书中，将SRIF28的氨基酸序列中的N末端的Ser设为第1位，将C末端的Cys设为第28位。其中，SRIF14与SRIF28的氨基酸序列中的第15位至第28位的氨基酸序列完全一致。而且，SRIF28的氨基酸序列的第15位为Ala，将SRIF14的氨基酸序列(序列编号1)中的N末端的Ala设为第15位以与SRIF28的第15位对应。而且，SRIF14和SRIF28在第17位的Cys与第28位的Cys间具有双硫键。SRIF14具有下述的氨基酸序列(序列编号1)。再者，在下述氨基酸序列中，“Ala15”中的15表示第15位的Ala。Ala15-Gly16-Cys17-Lys18-Asn19-Phe20-Phe21-Trp22-Lys23-Thr24-Phe25-Thr26-Ser27-Cys28SRIF28具有下述的氨基酸序列(序列编号2)。Ser1-Ala2-Asn3-Ser4-Asn5-Pro6-Ala7-Met8-Ala9-Pro10-Arg11-Glu12-Arg13-Lys14-Ala15-Gly16-Cys17-Lys18-Asn19-Phe20-Phe21-Trp22-Lys23-Thr24-Phe25-Thr26-Ser27-Cys28在本说明书中，“氨基酸”，在其最广泛的含义上使用，不仅包括天然的氨基酸，还包括如氨基酸变异体和衍生物等非天然氨基酸。考虑到该广泛的定义，本领域技术人员将理解，本说明书中的氨基酸的实例包括：例如天然蛋白原性L-氨基酸；D-氨基酸；诸如氨基酸变异体和衍生物等经化学修饰的氨基酸；正亮氨酸、β-丙氨酸、鸟氨酸等天然非蛋白原性氨基酸；和具有作为氨基酸的特征的本领域所公知的特性的化学合成的化合物等。非天然氨基酸的实例包括：α-甲基氨基酸(诸如α-甲基丙氨酸等)、D-氨基酸、组氨酸式的氨基酸(诸如2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸(homohistidine)、α-氟甲基-组氨酸和α-甲基-组氨酸等)、侧链中具有多余的亚甲基的氨基酸(“高”氨基酸)和侧链中的羧酸官能团氨基酸被磺酸基置换的氨基酸(诸如磺丙氨酸等)。已知对生长抑素受体具有亲和性的某些生长抑素类似物包含非天然氨基酸。在优选的方面中，本发明的化合物中所含的氨基酸仅由天然氨基酸组成。在本说明书中，当1个或多个氨基酸缺失、被置换或附加时，对于被置换等的氨基酸的数目没有特别限定，只要可保持对生长抑素受体的亲和性即可，被置换等的氨基酸的数目为1～9个，优选为1～5个，更优选为约1～3个，或者为整个长度的20％以下，优选为10％以下。被置换或附加的氨基酸可为天然氨基酸、非天然氨基酸或氨基酸类似物，优选为天然氨基酸。1个或多个氨基酸缺失、被置换或附加所得的生长抑素肽的实例包括：第22位的Trp被D型的Trp(D-Trp)置换所得的生长抑素肽、使第19位的Asn缺失所得的生长抑素肽(J.Med.Chem,2001,44,2238-2246)、第25位的Phe被Tyr置换所得的生长抑素肽、第8位的Met被Leu置换所得的生长抑素肽(Endocrinology,1982,10:1049-1051)等。在本发明中，所谓“SRIF14或SRIF28的类似物”，是指结构上与生长抑素类似的多肽和/或具有与生长抑素重复的结构的多肽，例如：生长抑素的1个或多个氨基酸被保守性(conservatively)置换的多肽、生长抑素改性物、对生长抑素受体具有亲和性的生长抑素片段、对生长抑素受体具有亲和性的延长的生长抑素。在本说明书中，所谓“1个或多个氨基酸被保守性置换”，是指在氨基酸置换中原来的氨基酸与所置换的氨基酸的亲水性指数和/或疏水性指数是类似的置换，且在这样的置换前后，对生长抑素受体的亲和性不会产生明显的降低或消失。在本说明书中，所谓“生长抑素改性物”，是指包括生长抑素的天然存在的变异体、或对生长抑素进行人工改性而成的化合物在内的生长抑素改性物，这样的改性的实例包括：例如生长抑素的1个或多个氨基酸残基的烷基化、酰化(例如乙酰化)、酰胺化、羧基化、酯形成、双硫键形成、糖基化、脂质化、磷酸化、羟基化、标记成分的结合等。在本说明书中，所谓“对生长抑素受体具有亲和性的生长抑素片段”，是指自生长抑素的N末端和/或C末端缺失1个以上的氨基酸、且维持对生长抑素受体的亲和性的肽。在本说明书中，所谓“对生长抑素受体具有亲和性的延长的生长抑素”，是指在SRIF28或SRIF14的N末端和/或C末端附加有1个以上的氨基酸、且维持对生长抑素受体的亲和性的肽。本发明的附加糖链的多肽包括：在由与以序列编号1表示的氨基酸序列具有80％以上的同源性的氨基酸序列组成的多肽、由与以序列编号2表示的氨基酸序列具有80％以上的同源性的氨基酸序列组成的多肽、或在这些多肽的N末端或C末端进一步附加有氨基酸的多肽中，至少1个氨基酸被附加糖链的氨基酸置换，且所述多肽对生长抑素受体具有亲和性的附加糖链的多肽。与序列编号1或序列编号2具有同源性的多肽优选具有80％以上、85％以上、90％以上、95％以上的同源性，只要对生长抑素受体具有亲和性即可。本发明的附加糖链的多肽还包括在如上所述的SRIF14或SRIF28的N末端和/或C末端进一步附加有氨基酸的多肽。在本发明的附加糖链的多肽中，对于进一步附加至SRIF14的N末端的氨基酸并没有特别限制，只要能维持对生长抑素受体的亲和性即可，例如可附加1个以上20个以下的氨基酸。此处，进一步附加至SRIF14的N末端的氨基酸可以X-Y-表示。而且，Y为直接结合至SRIF14多肽的N末端氨基酸的氨基酸，Y由以下的(1)～(15)中的任意氨基酸序列构成：(1)Lys、(2)Arg-Lys、(3)Glu-Arg-Lys、(4)Arg-Glu-Arg-Lys、(5)Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(6)Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(7)Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(8)Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(9)Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(10)Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(11)Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(12)Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(13)Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、(14)Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、和(15)在上述序列(2)～(14)中，1个或多个氨基酸缺失、被置换或附加的序列。此外，X为1个以上6个以下的任意的氨基酸，表示1个、2个、3个、4个、5个或6个任意的氨基酸。X优选为附加糖链的氨基酸，更优选为附加糖链的Asn或附加糖链的Cys。在本发明的附加糖链的多肽中，对于进一步附加至SRIF28的N末端的氨基酸并没有特别限制，只要能维持对生长抑素受体的亲和性即可，例如可以附加1个以上15个以下的任意的氨基酸，可附加1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、或15个任意的氨基酸。进一步附加至SRIF28的N末端的氨基酸优选为附加糖链的氨基酸，更优选为附加糖链的Asn或附加糖链的Cys。此外，所述1个以上15个以下的任意的氨基酸全部都可以为附加糖链的氨基酸。在本发明的附加糖链的多肽中，对于进一步附加至SRIF14或SRIF28的C末端的氨基酸并没有特别限制，只要能维持对生长抑素受体的亲和性即可，例如可附加1个以上6个以下的任意的氨基酸，可附加1个、2个、3个、4个、5个或6个任意的氨基酸。进一步附加至SRIF14或SRIF28的C末端的氨基酸优选为附加糖链的氨基酸，更优选为附加糖链的Asn或附加糖链的Cys。此外，1个以上6个以下的任意的氨基酸全部都可以为附加糖链的氨基酸。在本说明书中，“在生长抑素的N末端侧(SRIF28的第1位或SRIF14的第15位)进一步附加有1个或多个氨基酸的肽”，在SRIF28的情况中，是指在作为N末端的第1位的Ser上进一步附加有任意的氨基酸或附加糖链的氨基酸的肽。此外，在SRIF14的情况中，是指在作为N末端的第15位的Ala上进一步附加有任意的氨基酸或附加糖链的氨基酸的肽。同样地，“在C末端侧(SRIF28或SRIF14的第28位)进一步附加有1个或多个氨基酸的肽”，是指在SRIF28或SRIF14的第28位的Cys上进一步附加任意的氨基酸或附加糖链的氨基酸的肽。本发明的附加糖链的多肽也可以在其N末端或C末端经由连接子进一步附加氨基酸。这样的连接子的实例包括：例如两末端具有氨基和羧基以使其能够与氨基酸形成肽键的烷基链或聚乙二醇链等。这样的连接子的实例包括：例如-NH-(CH2)n-CO-(式中，n为整数，n并没有特别限定，只要不阻碍目标的连接子功能即可，但优选为表示1～15的整数)或-NH-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CO-(式中，m为整数，m并没有特别限定只要不阻碍目标的连接子功能即可，但优选为表示1～7的整数)等。更具体地说，实例可以包括：-NH-(CH2)11-CO-(C12连接子)或-NH-(CH2CH2O)3-CH2CH2-CO-(PEG连接子)等。此外，经由连接子而附加至附加糖链的多肽的氨基酸并无特别限定，但优选为附加糖链的氨基酸。附加糖链的氨基酸实例可以包括：附加糖链的Asn或附加糖链的Cys。此外，在本发明的一个实施方案中，附加糖链的多肽也可在其N末端导入叠氮基。优选使附加糖链的多肽的N末端叠氮化，因为这样可利用叠氮化物-炔[3+2]环加成反应或Staudinger反应等有选择地导入各种分子。使附加糖链的多肽叠氮化的方法并无特别限制，例如可以通过使用缩合剂使固相合成中在树脂上合成的糖肽的N末端与叠氮基取代的脂肪酸缩合而获得。叠氮基取代的脂肪酸可以包括：4-叠氮基丁酸、5-叠氮基-戊酸(5-Azido-pentanoicacid)、6-叠氮基己酸。此外，于本发明的一个实施方案中，附加糖链的多肽也可在其N末端附加标记化合物。本发明中所使用的标记化合物的实例包括但并不限于以下：例如生物素(Biotin)、萤光色素、金属离子螯合剂等。可使标记化合物与糖肽的N末端直接结合，也可经由连接子而与糖肽的N末端结合。例如，通过将生物素作为标记化合物而附加至糖肽的N末端，可以利用与抗生物素蛋白的较强的结合，而应用于研究用试剂、临床检查药、或导弹疗法(missiletherapy)。而且，在本发明的附加糖链的多肽上附加标记化合物可以通过本领域技术人员所公知的方法进行。例如，可以使用缩合剂使固相合成中的树脂上的附加糖链的多肽的N末端与标记化合物缩合。本发明的“附加糖链的多肽”的特征在于：至少2个氨基酸被附加糖链的氨基酸置换。在本说明书中，“附加糖链的多肽”包括生长抑素的至少2个氨基酸被附加糖链的氨基酸置换的多肽、上述生长抑素类似物中至少2个氨基酸被附加糖链的氨基酸置换的多肽等，即便分别进一步使除附加糖链的氨基酸以外的其他氨基酸中的1个或多个氨基酸缺失、经置换或附加，这样的多肽也包括在本发明的附加糖链的多肽内。这些肽的C末端被酰胺化的肽(诸如，具有Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys--NH2(序列编号3)的氨基酸序列的SRIF14NH2、或具有Ser-Ala-Asn-Ser--Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-NH2(序列编号4)的氨基酸序列的SRIF28NH2)的至少2个氨基酸被附加糖链的氨基酸置换的肽也包括在本发明的附加糖链的多肽内。进一步，这些肽的盐也包括在附加糖链的多肽内。在本说明书中，盐可为任意的酸加成盐或碱加成盐。通常用以形成酸加成盐的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等无机酸以及对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、甲酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等有机酸。碱加成盐包括由诸如氢氧化铵或碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、重碳酸盐等无机碱衍生的盐。优选为药学上可接受的盐。在本说明书中，所谓“附加糖链的氨基酸”，是指结合有糖链的氨基酸，此处，糖链与氨基酸也可以经由连接子而结合。糖链与氨基酸的结合部位并无特别限制，但优选为在糖链的还原末端结合氨基酸。结合糖链的氨基酸的类型并无特别限定，可以使用任意的天然氨基酸和非天然氨基酸。就附加糖链的氨基酸具有与在活体内以糖肽(糖蛋白)的形式存在的那些肽相同或类似的结构的观点来说，附加糖链的氨基酸优选为附加糖链(如N-结合型糖链等)的Asn、附加糖链(如O-结合型糖链等)的Ser和Thr，特别优选为附加糖链的Asn。此外，当糖链与氨基酸经由连接子而结合时，就容易与连接子结合的观点而言，附加糖链的氨基酸的氨基酸优选为：诸如天冬氨酸或谷氨酸等分子内具有2个以上羧基的氨基酸；诸如赖氨酸、精氨酸、组氨酸和色氨酸等分子内具有2个以上氨基的氨基酸；诸如丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸等分子内具有羟基的氨基酸；诸如半胱氨酸等分子内具有硫醇基的氨基酸；诸如天冬酰氨、谷氨酰胺等分子内具有酰氨基的氨基酸。尤其是就反应性的观点而言，优选为天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰氨、谷氨酰胺。而且，对于本发明的任意的附加糖链的多肽，认为如果糖链结构、糖链以外的结构、糖链的附加部位和糖链的附加数目相同，那么无论附加糖链的氨基酸为附加糖链的Asn(不经由连接子)或是附加糖链的Cys(经由连接子)，本发明的附加糖链的多肽的血中半衰期都没有大的差异。当糖链与氨基酸经由连接子而结合时，可以广泛地使用本领域中所使用的连接子，所述连接子的实例包括：例如-NH-(CO)-(CH2)a-CH2-(式中，a为整数，且并无限定，只要不阻碍目标的连接子功能即可，但优选为表示0～4的整数)、C1-10聚亚甲基、-CH2-R-(其中，R为通过使选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、碳环基、取代的碳环基、杂环基和取代的杂环基所组成的组中的基团中的1个氢原子脱离而生成的基团)、-(CO)-(CH2)a-(CO)-(式中，a为整数，且并无限定，只要不阻碍目标的连接子功能即可，但优选为表示0～4的整数)等。在附加糖链的氨基酸中，当糖链与生长抑素骨架上的氨基酸经由连接子而结合时，优选的是连接子在糖链侧的末端包含氨基酸。氨基酸的类型并无特别限定，但优选的实例可以包括Asn。而且，本发明的附加糖链的多肽的制造方法并不受其描述(诸如，“氨基酸被附加糖链的氨基酸置换的附加糖链的多肽”的描述)的任何限定，利用下述的A法或B法中的任一方法所制造的附加糖链的多肽均包含在“氨基酸被附加糖链的氨基酸置换的附加糖链的多肽”中。此外，只要最终的结构一致，则例如下述附加糖链的多肽也包含在本发明的附加糖链的多肽内：使未结合有氨基酸的糖链直接或经由连接子而结合至肽上的氨基酸而形成的附加糖链的多肽；在附加糖链的多肽中，通过对所附加的糖链进一步附加糖或糖链而使已附加的糖链延长的附加糖链的多肽；使1个或多个氨基酸与附加糖链的氨基酸的氨基和/或羧基结合，进一步使其与1个或多个生长抑素片段连接而形成的附加糖链的多肽；和使结合有氨基酸的糖链经由连接子而结合至肽上的氨基酸而形成的附加糖链的多肽等。在本发明的附加糖链的多肽中，被附加糖链的氨基酸置换的氨基酸的数目可以根据诸如血中稳定性或生长激素等的分泌抑制等生物活性、最终的附加糖链的多肽中所存在的氨基酸的数目或糖链附加前后附加糖链的多肽的分子量等而适当调节。例如，本发明的附加糖链的多肽在其氨基酸序列中可以有2～15个氨基酸置换为附加糖链的氨基酸。而且，就血中稳定性的观点而言，只要可以获得所期望的活性，则优选为置换2个以上的氨基酸，例如、优选为置换2～10个氨基酸，更优选为置换2～3个氨基酸。通常，在生长抑素的1个氨基酸被附加糖链的氨基酸置换所得的附加糖链的多肽中，当将附加糖链的氨基酸以外的1个以上氨基酸进一步以附加糖链的氨基酸置换时，血中稳定性将增大。另一方面，虽然有对生长抑素受体的亲和性减少的倾向，但由于附加糖链的多肽的血中稳定性增大，因此可以补偿或增大减少的生长抑素活性。此外，当附加糖链的多肽中具有多个糖链时，在附加糖链的多肽的氨基酸序列中，每个糖链可以附加至连续的氨基酸，也可以附加至具有间隔的氨基酸。优选将糖链配置得较密，因为这样血浆浓度不会急剧上升。当将糖链配置得较密时，例如可在SRIF14或SRIF28的N末端附加约2～15个的连续的附加糖链的氨基酸。此外，就生物利用度的观点而言，优选的附加糖链的位置是隔开间隔地附加多个糖链，而不是较密地附加至连续的氨基酸。在本发明的附加糖链的多肽中，将氨基酸以附加糖链的氨基酸置换的部位可以根据对至少1种生长抑素受体具有亲和性的观点而适当调节，且优选地，可以根据对多种生长抑素受体具有亲和性的观点而适当调节。在本发明的一方面中，就附加糖链的多肽对生长抑素受体的亲和性中的对SSTR1～SSTR5中的多种受体具有亲和性来说，将氨基酸以附加糖链的氨基酸置换的部位可以包括：例如相当于SRIF14中的第19位的氨基酸，进一步附加至SRIF14的N末端侧的氨基酸中的附加在自N末端侧起第1个、第2个、第3个、第6个、第10个、和第14个的氨基酸，和进一步附加至SRIF14的C末端侧的氨基酸中的附加在自C末端侧起第1个和第2个的氨基酸。优选地可以包括：进一步附加至SRIF14的N末端侧的氨基酸中的附加在自N末端侧起第3个、第6个、第10个、和第14个的氨基酸。此外，同样地，就对SSTR1～SSTR5中的多种受体具有亲和性来说，将氨基酸以附加糖链的氨基酸置换的部位可以包括：相当于SRIF28中的第1位、第5位、第9位、第12位、第13位、第14位、和第19位的氨基酸，和进一步附加至SRIF28的C末端的氨基酸中的自C末端侧起附加在第1个、和第2个的氨基酸。优选地可以包括：相当于SRIF28的第1位、第5位、第9位、和第12位的氨基酸。此外，就附加糖链的多肽对多种生长抑素受体具有亲和性来说，尤其是将本发明的附加糖链的多肽的2个以上氨基酸以附加糖链的氨基酸置换的实例可以包括：例如进一步附加至SRIF14的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第10个和第14个的氨基酸；进一步附加至SRIF14的N末端的氨基酸中的自N末端侧起附加在第6个和第10个的氨基酸；进一步附加至SRIF14的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第2个和第14个的氨基酸；进一步附加至SRIF14的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第14个和第15个的氨基酸；进一步附加至SRIF14的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第14个、第15个、和第16个的氨基酸；进一步附加至SRIF14的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第6个、第10个、和第14个的氨基酸。优选地，它可以包括：例如将以下氨基酸置换：进一步附加至SRIF14的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第10个和第14个的氨基酸；进一步附加至SRIF14的N末端的氨基酸中的自N末端侧起附加在第6位和第10个的氨基酸；进一步附加在SRIF14的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第14个和第15个的氨基酸；进一步附加在SRIF14的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第14个、第15个、和第16个的氨基酸；进一步附加在SRIF14的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第6个、第10个、和第14个的氨基酸。此外，同样地，就附加糖链的多肽对多种生长抑素受体具有亲和性来说，将2个以上氨基酸以附加糖链的氨基酸置换的实例可以包括以下等氨基酸的置换：相当于SRIF28中的第1位和第5位的氨基酸；相当于第5位和第9位的氨基酸；相当于第1位和第13位的氨基酸；相当于第1位的氨基酸和进一步附加至第1位的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第1个的氨基酸；相当于第1位的氨基酸和进一步附加至第1位的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第1个和第2个的氨基酸；相当于第1位、第5位、和第9位的氨基酸；优选地，相当于第1位和第5位的氨基酸的置换；相当于第5位和第9位的氨基酸的置换；相当于第1位的氨基酸与进一步附加至第1位的N末端侧的氨基酸中的附加在第1个的氨基酸；相当于第1位的氨基酸与进一步附加至第1位的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第1个和第2个的氨基酸；相当于第1位、第5位、和第9位的氨基酸。在本发明的一方面中，就附加糖链的多肽的血中稳定性来说，将氨基酸以附加糖链的氨基酸置换的部位可以包括：例如相当于SRIF14中的第19位的氨基酸，进一步附加至SRIF14的N末端的氨基酸中的自N末端侧起附加在第1个、第2个、第3个、第6个、第10个、第14个的氨基酸，进一步附加至SRIF14的C末端侧的氨基酸中的自C末端侧起附加在第1个、和第2个的氨基酸。优选地，将氨基酸以附加糖链的氨基酸置换的部位可以包括：相当于SRIF14中的第19位的氨基酸，进一步附加至SRIF14的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第1个和第2个的氨基酸，进一步附加至SRIF14的C末端侧的氨基酸中的自C末端侧起附加在第1个、和第2个的氨基酸。更优选为相当于SRIF14中的第19位的氨基酸，进一步附加至SRIF14的N末端侧的氨基酸中的自N末端侧起附加在第1个的氨基酸，和进一步附加在SRIF14的C末端侧的氨基酸中的自C末端侧起附加在第1个的氨基酸。此外，同样地，就附加糖链的多肽的血中稳定性来说，例如为选自由相当于SRIF28中的第1位、第5位、第9位、第12位、第13位、第14位、和第19位的氨基酸，以及进一步附加至SRIF28的C末端的氨基酸中的自C末端侧起附加在第1个、和第2个的氨基酸所组成的组中的1个以上的氨基酸；优选为选自由相当于SRIF28中的第13位、第14位、和第19位的氨基酸，以及进一步附加至SRIF28的C末端的氨基酸中的自C末端侧起附加在第1个、和第2个的氨基酸所组成的组中的1个以上的氨基酸；特别优选为选自由相当于SRIF28中的第14位、和第19位的氨基酸，以及进一步附加在SRIF28的C末端的氨基酸中的自C末端侧起附加在第1个的氨基酸所组成的组中的1个以上的氨基酸。尤其是将与SRIF28的N末端相距较远的部位的氨基酸置换也是优选的。此处，所谓“相当于特定的氨基酸的氨基酸”，只要在附加糖链的多肽中无氨基酸的附加、缺失等，则是指与SRIF14或SRIF28的氨基酸序列对应的同一位置的氨基酸。此外，如果在附加糖链的多肽的氨基酸序列内存在氨基酸的附加、缺失时，则是指位于考虑到因氨基酸附加、缺失而引起的氨基酸序列上的移动的位置的氨基酸。例如，在第1位至第4位具有序列Ser1-Ala2-Asn3-Ser4-的附加糖链的多肽中，当在第2位和第3位的氨基酸之间附加1个氨基酸(Trp)时(Ser-Ala-Trp-Asn-Ser-)，所谓相当于第3位的氨基酸(Asn)的氨基酸，是指附加糖链的多肽中因Trp的插入而向C末端侧移动1位的氨基酸(Asn)。在本发明的一方面中，由附加糖链的氨基酸置换的氨基酸优选为选自除相当于SRIF28中的第17位、第21位、第22位、第23位、和第28位的氨基酸以外的氨基酸中的1个以上的氨基酸，特别更优选为选自除相当于SRIF28中的第17位、第22位、第23位、和第28位的氨基酸以外的氨基酸中的1个以上的氨基酸。在本发明的一方面中，当2个以上氨基酸被附加糖链的氨基酸置换时，将氨基酸以附加糖链的氨基酸置换的部位可采用上述任意组合，但并不限定于此。例如下述等组合也包含在本发明的一优选的方面中：1个部位选自上述优选的部位，其他部位选自SRIF14或SRIF28的任意的部位的组合；1个部位选自上述优选的部位，其他部位选自进一步附加至生长抑素的N末端(SRIF28中的第1位、或SRIF14中的第15位)或C末端的1个或多个氨基酸的任意的部位的组合。此外，更优选地是在附加糖链的多肽中，2个以上的氨基酸在上述特定的氨基酸处被置换为附加糖链的氨基酸。此外，进一步优选的是附加糖链的多肽中所包含的所有附加糖链的氨基酸均在上述特定的氨基酸处置换为附加糖链的氨基酸。在本发明的附加糖链的多肽中，2个氨基酸被附加糖链的氨基酸置换的附加糖链的多肽中的2个被置换的氨基酸的组合例如可以是选自由下述所组成的组中的2个氨基酸：SRIF14中相当于第19位的氨基酸，进一步附加至SRIF14的N末端的氨基酸中的自N末端侧起第1个、第2个、第3个、第6个、第10个、第14个氨基酸，进一步附加至SRIF14的C末端侧的氨基酸中的自C末端侧起第1个、和第2个氨基酸。此外，同样可列举选自由下述所组成的组中的2个氨基酸：SRIF28中相当于第1位、第5位、第9位、第12位、第13位、第14位、和第19位的氨基酸，以及进一步附加至SRIF28的C末端的第1个氨基酸和进一步附加至SRIF28的C末端的第2个氨基酸。3个氨基酸被附加糖链的氨基酸置换的附加糖链的多肽、或4个以上的氨基酸被附加糖链的氨基酸置换的附加糖链的多肽的置换位置也同样可以包括选自由上述特定的氨基酸所组成的组中的3个或4个以上氨基酸的组合。然而，本发明的附加糖链的多肽并不限定于上述所列举的组合，只要对生长抑素受体具有亲和性，且具有与天然存在的生长抑素相比提高的血中稳定性，则也包含上述以外的组合。在本发明的一方面中，附加糖链的氨基酸以外的产生氨基酸的缺失、置换或附加的部位例如优选为选自除相当于SRIF28中的第17位、第22位、第23位和第28位的氨基酸以外的氨基酸中的1个以上的氨基酸。在本说明书中，所谓“糖链”，是指1个以上的单元糖(单糖和/或其衍生物)连接而成的化合物。当存在2个以上的单元糖连接时，各单元糖通过脱水缩合而在彼此之间产生糖苷键而彼此结合。这样的糖链包括但不限于，诸如活体中所含的一系列的单糖类和多糖类(葡萄糖、半乳糖、甘露糖、海藻糖、木糖、N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)、N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)、唾液酸和它们的复合物和衍生物)，以及诸如分解的多糖、糖蛋白、蛋白多糖(Proteoglycan)、糖胺聚糖(glycosaminoglycan)、糖脂(glycolipids)等自复合活体分子分解或衍生的糖链等。糖链可以为直链型，也可以为支链型。此外，在本说明书中，“糖链”也包括糖链的衍生物，糖链的衍生物包括但不限于构成糖链的糖为下述糖的糖链：例如具有羧基的糖(例如，C-1位经氧化而成为羧酸的醛糖酸(例如，D-葡萄糖经氧化而成的D-葡萄糖酸)、末端的C原子成为羧酸的糖醛酸(D-葡萄糖经氧化而成的D-葡糖醛酸))、具有氨基或氨基的衍生物(例如，经乙酰化的氨基)的糖(例如，N-乙酰基-D-葡糖胺、N-乙酰基-D-半乳糖胺等)、同时具有氨基和羧基的糖(例如，N-乙酰神经胺糖酸(唾液酸)、N-乙酰胞壁酸等)、经脱氧化的糖(例如，2-脱氧-D-核糖)、含有硫酸基的硫酸化糖、含有磷酸基的磷酸化糖等。在本发明中，优选的糖链为，将该糖链附加至生长抑素(当以附加糖链的氨基酸的形式与生长抑素的氨基酸进行置换时)时，可使生长抑素的血中稳定性增大，且不使对生长抑素受体的亲和性消失的糖链。在本发明的某方面中，优选的糖链为，将该糖链附加至生长抑素(当以附加糖链的氨基酸的形式与生长抑素的氨基酸进行置换时)时，可维持对生长抑素的多种受体的亲和性的糖链，进一步优选为可维持对生长抑素的全部受体的亲和性的糖链。本发明的附加糖链的多肽中的糖链并无特别限定，可以为在活体内以复合糖类(糖肽(或糖蛋白)、蛋白多糖、糖脂等)的形式存在的糖链，也可以为在活体内不以复合糖类的形式存在的糖链。就将本发明的附加糖链的多肽施用至活体来说，优选的是在活体内以复合糖类的形式存在的糖链。这样的糖链的实例包括：N-结合型糖链、O-结合型糖链等，所述N-结合型糖链、O-结合型糖链等是在活体内结合至肽(或蛋白质)的作为糖肽(或糖蛋白)形式的糖链。优选使用N-结合型糖链。N-结合型糖链例如可以包括：高甘露糖(highmannoside)型、复合(complex)型、混成(hybrid)型，特别优选为复合型。本发明中所使用的优选的复合型糖链的实例包括例如下述通式所表示的糖链：[化学式3][式中，R1和R2相同或不同，且表示下述式：[化学式4]Ac表示乙酰基]。此外，在本发明的附加糖链的多肽中，即便糖链为在活体内以复合糖类的形式存在的糖链，也可以以O-结合型和N-结合型以外的方法与生长抑素肽结合。例如，如上所述，糖链经由连接子结合至Cys或Lys的那些方法也包含在本发明的附加糖链的多肽中。在本发明的一方面中，本发明的附加糖链的多肽中的糖链优选为由4个以上、例如5个以上、7个以上、特别是9个以上、11个以上的糖组成的糖链。在本发明的一优选的方面中，本发明的附加糖链的多肽中的糖链为由5～11个、9～11个或11个糖组成的糖链。在本发明的一个优选的方面中，本发明的附加糖链的多肽中的糖链为双触角的复合型糖链。复合型糖链的特征在于：其包含2种以上的单糖，且具有以下所示的基本结构与以Galβ1-4GlcNAc所表示的乳糖胺结构。[化学式5]所谓双触角复合型糖链，是指在基本结构的末端的2个甘露糖上分别结合有由0～3糖组成的单触角糖链的那些糖链。双链复合型糖链的实例优选为例如以下所示的二唾液酸糖链、[化学式6]单唾液酸糖链、[化学式7][化学式7A]去唾液酸糖链：[化学式8]二乙酰葡糖胺糖链：[化学式9]二甘露糖糖链：[化学式10]等，更优选为二唾液酸糖链。此外，本发明的复合型糖链除上述的双触角复合型糖链以外，还包含三触角的复合型糖链(三分支型复合型糖链)、四触角的复合型糖链(四分支型复合型糖链)。例如，三触角、四触角的复合型糖链可以包括以下的结构式所表示的三唾液酸糖链：[化学式-1][化学式-2]和下述结构式所表示的四唾液酸糖链：[化学式-3]此外，三触角复合型糖链和四触角复合型糖链，也可以包括：自这些三唾液酸糖链或四唾液酸糖链的非还原末端失去1个或多个糖的糖链。进一步，本发明的复合型糖链还包含附有海藻糖的那些糖链。附有海藻糖的复合型糖链，可以包括以下的结构式所表示的含有海藻糖的复合型糖链：[化学式-4][化学式-5][化学式-6][化学式-7][化学式-8]此外，也可以包括自这些含有海藻糖的复合型糖链的非还原末端失去1个或多个糖的糖链。此外，在本说明书中，“二唾液酸糖链”、“双触角复合型糖链”、“单唾液酸糖链”、“去唾液酸糖链”、“二乙酰葡糖胺糖链”、“二甘露糖糖链”、“三触角复合型糖链”、“四触角复合型糖链”、“含有海藻糖的复合型糖链”除包括上述化学式所表示的那些糖链以外，也包含结合形式与化学式所示的实例不同的那些糖链，这样的糖链也可优选地用作本发明的糖链。这样的糖链的实例包括：例如在二唾液酸糖链或单唾液酸糖链中，唾液酸与半乳糖以(α2→3)键结合的二唾液酸糖链或单唾液酸糖链。此外，当糖链是糖链的非还原末端具有唾液酸的糖链时，也可使用唾液酸的羧基经修饰的糖链。唾液酸的羧基的修饰优选为使羧基的负电荷消失或转换为正电荷的基团，例如所述基团可以包括：碳数1～30的烷基氨基、苄基、氨基、氨基乙基氨基等。这些修饰基的导入将使唾液酸的羧基的负电荷消失(苄基、氨基等)或转换为正电荷(氨基乙基氨基等)，因此可以考虑控制附加糖链的多肽的血中清除率或体内分布。此外，本发明中所使用的高甘露糖型糖链是在上述的复合型糖链的基本结构上进一步结合了2个以上的甘露糖的糖链。由于高甘露糖型糖链的体积较大，所以通过使高甘露糖型糖链结合至肽，可使血中稳定性进一步提高。优选为诸如哺乳类的高甘露糖型糖链等包含5～9个甘露糖的糖链，但也可以为诸如酵母的高甘露糖型糖链等包含更多的甘露糖的糖链。优选地用于本发明的高甘露糖型糖链可以包括例如：高甘露糖-5(M-5)：[化学式11]和高甘露糖-9(M-9)：[化学式12]等。在本发明中，优选的糖链可以包括，例如与在人体内以与蛋白质结合的糖蛋白的形式存在的糖链(例如，“FEBSLETTERSVol.50,No.3,Feb.1975”中所记载的糖链)具有相同结构的糖链(所构成的糖的类型和它们的结合形式相同的糖链)、或自其非还原末端失去1个或多个糖的糖链，以下描述了这些糖链。[化学式13][化学式14][化学式15][化学式16]在本发明的一个优选的方面中，本发明的附加糖链的多肽中的附加糖链的氨基酸中的糖链的结构可以是实质上相同，或也可以具有不同的糖链结构。当附加糖链的多肽中的糖链的结构是实质上相同时，例如优选为90％以上相同、或99％以上相同，最优选为糖链的结构完全相同。而且，在本说明书中，所谓糖肽中的糖链的结构相同，是指在附加有2条以上的糖链的附加糖链的多肽中，当对所述糖链彼此进行比较时，构成糖链的糖的类型、结合顺序、和结合形式在糖肽内相同。此外，在本发明的一个优选的方面中，优选的是本发明的附加糖链的多肽的糖链是均一的。在本说明书中，所谓附加糖链的多肽中的糖链是均一的，是指当在附加糖链的多肽间对糖链进行比较时，肽中的糖链的附加部位、构成糖链的各糖的类型、结合顺序、和糖之间的结合形式在糖肽间相同，是指至少90％以上、优选为95％以上、更优选为99％以上的糖链的结构是均一的。尤其是包含糖肽间糖链均匀的糖肽的组合物等具有恒定的性质，尤其在医药品的制造或分析(assay)等领域中是优选的。均一的糖链的比例例如可以通过使用HPLC、毛细管电泳(capillaryelectrophoresis)、NMR、质谱分析等方法而测定。在本发明中，优选的附加糖链的多肽例如为下述的实施例20～25、28、29、32～35、49～51、63～64、和66～68中所制造的附加糖链的多肽(序列编号21～26、29、30、33、34、88、89、125、127、129、148、149、157、164、和169)。即，优选的是，在以下的SRIF28的氨基酸序列：Ser1-Ala2-Asn3-Ser4-Asn5-Pro6-Ala7-Met8-Ala9-Pro10-Arg11-Glu12-Arg13-Lys14-Ala15-Gly16-Cys17-Lys18-Asn19-Phe20-Phe21-Trp22-Lys23-Thr24-Phe25-Thr26-Ser27-Cys28(序列编号2)中：(a1)将第1位的Ser置换为附加二唾液酸糖链的Cys，且在N末端侧进一步附加有1个附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例20)(序列编号21)；(a2)将第1位的Ser和第5位的Asn置换为附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例21)(序列编号22)；(a3)将第1位的Ser和第13位的Arg置换为附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例22)(序列编号23)；(a4)将第5位的Asn和第9位的Ala置换为附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例23)(序列编号24)；(a5)将第1位的Ser置换为附加二唾液酸糖链的Cys，且在N末端侧进一步附加有2个附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例24)(序列编号25)；(a6)将第1位的Ser、第5位的Asn、和第9位的Ala置换为附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例25)(序列编号26)；(a7)将第1位的Ser置换为附加去唾液酸糖链的Cys，且在N末端侧进一步附加有1个附加去唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例28)(序列编号29)；(a8)将第1位的Ser置换为附加去唾液酸糖链的Cys，且在N末端侧进一步附加有2个附加去唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例29)(序列编号30)；(a9)将第1位的Ser置换为附加二唾液酸糖链的Cys，且将第19位的Asn置换为附加GlcNAc的Cys的附加糖链的多肽(实施例32)(序列编号33)；(a10)将第1位的Ser置换为附加二唾液酸糖链的Cys，且将19位的Asn置换为附加二甘露糖糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例33)(序列编号34)；(a11)将第1位的Ser置换为附加二唾液酸糖链的Cys，且在N末端侧进一步附加有4个附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例34)(序列编号88)；(a12)将第1位的Ser置换为附加二唾液酸糖链的Cys，且在N末端侧进一步附加有9个附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例35)(序列编号89)；(a13)将第1位的Ser和第12位的Glu置换为附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例49)(序列编号125)；(a14)将第1位的Ser置换为将糖链上的唾液酸的羧基转换为羧酰胺的附加二唾液酸糖链的Cys，且在N末端侧进一步附加有1个将糖链上的唾液酸的羧基转换为羧酰胺的附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例63)(序列编号148)；(a15)将第1位的Ser置换为糖链上的唾液酸的羧基被苄基保护的附加二唾液酸糖链的Cys，且在N末端侧进一步附加有1个糖链上的唾液酸的羧基被苄基保护的附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例64)(序列编号149)；(a16)将第1位的Ser置换为附加二唾液酸的糖链的Asn，且将第19位的Asn置换为附加二甘露糖糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例66)(序列编号157)；(a17)将第1位的Ser置换为附加二唾液酸糖链的Cys，且在N末端侧进一步附加有1个糖链上的唾液酸的羧基与1,2-乙二胺的一末端形成酰胺键的附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例67)(序列编号164)；(a18)将第1位的Ser置换为附加二唾液酸糖链的Cys，且在N末端侧进一步附加有3个附加二唾液酸糖链的Cys的附加糖链的多肽(实施例68)(序列编号169)。此外，优选的是，在SRIF14的氨基酸序列：Ala15-Gly16-Cys17-Lys18-Asn19-Phe20-Phe21-Trp22-Lys23-Thr24-Phe25-Thr26-Ser27-Cys28(序列编号1)中：(a19)在第15位的Ala的N末端侧进一步附加有附加二唾液酸糖链的Cys-附加二唾液酸糖链的Cys-Arg-Lys-的附加糖链的多肽(实施例50)(序列编号127)；(a20)在第15位的Ala的N末端侧进一步附加有附加二唾液酸糖链的Cys-附加二唾液酸糖链的Cys-附加二唾液酸糖链的Cys-Arg-Lys-的附加糖链的多肽(实施例51)(序列编号129)。本发明的附加糖链的多肽可以通过在本领域技术人员公知的肽合成方法中并入糖链附加步骤而制造。附加糖链时，也可使用利用以转谷氨酰胺酶(transglutaminase)为代表的酶的方法，但在这种情况时，由于存在需要大量的进行附加的糖链、最终步骤后的纯化的繁杂、糖链的附加位置和能够附加的糖链受限制等问题，因此尽管可以用于分析用途等的少量的合成，但对于医药品制造等大规模的制造而言，不能说该方法是实用的方法。作为本发明的附加糖链的多肽的简便的制造方法且糖链的结构均一的附加糖链的多肽的稳定的制造方法的具体实例，以下例示如下方法：使用附加糖链的Asn作为附加糖链之氨基酸，应用固相合成、液相合成等公知的肽合成方法而制造附加糖链的多肽的方法(A法)；和根据公知的肽合成方法制造生长抑素的任意的氨基酸被Cys置换的肽，然后，通过化学合成对Cys附加糖链，而制造附加糖链的多肽的方法(B法)。通过参考这些制造方法，本领域技术人员能够制造各种附加糖链的多肽，所获得的附加糖链的多肽及其制造方法尤其在医药品制造的领域中是非常有用的。此外，这些A法和B法也可以以2种以上的组合而进行。如果是用于分析等的少量的合成，则也可以进一步在上述的方法中组合利用转移酶的糖链伸长反应。而且，A法记载在国际公开第2004/005330号说明书(US2005222382(A1))中，B法记载在国际公开第2005/010053号说明书(US2007060543(A1))，通过引用将其公开内容全部并入本说明书中。此外，关于A法和B法中所使用的糖链结构均匀的糖链的制造，记载在国际公开第03/008431号(US2004181054(A1))、国际公开第2004/058984号(US2006228784(A1))、国际公开第2004/058824号(US2006009421(A1))、国际公开第2004/070046号(US2006205039(A1))、国际公开第2007/011055号等中，通过引用将其公开内容全部并入本说明书中。制造附加糖链的多肽的方法(A法)附加糖链的多肽例如可以通过概略过程示于以下的使用附加糖链的Asn的固相合成而制造。(1)使氨基氮经脂溶性保护基保护的氨基酸的羧基与树脂(resin)结合。在这种情况时，由于氨基酸之氨基氮由脂溶性保护基保护，所以可以防止氨基酸之间的自缩合，使树脂与氨基酸反应而结合。(2)使所获得的反应物的脂溶性保护基脱离而形成游离氨基。(3)使该游离氨基、与氨基氮经脂溶性保护基保护的任意的氨基酸的羧基进行酰胺化反应。(4)使上述脂溶性保护基脱离而形成游离氨基。(5)通过重复进行1次以上的上述步骤(3)和(4)，获得任意数目的任意氨基酸连接而成的末端结合有树脂，其他端具有游离氨基的肽。(6)最后，通过利用酸切断树脂，可以获得具有所期望的氨基酸序列的肽。其中，如果在(1)中，使用氨基氮经脂溶性保护基保护的附加糖链的Asn代替氨基氮经脂溶性保护基保护的氨基酸，使所述天冬酰氨酸部分的羧基与树脂的羟基反应，则可获得在C末端具有附加糖链的Asn的肽。此外，如果在(2)之后、或者在重复进行(3)和(4)1次以上的任意次数之后，在(3)中，使用氨基氮经脂溶性保护基保护的附加糖链的Asn代替氨基氮经脂溶性保护基保护的氨基酸，则可以在任意的部位附加糖链。这样，通过在(1)和(3)中的任意步骤中，2次以上代替氨基氮经脂溶性保护基保护的氨基酸而使用氨基氮经脂溶性保护基保护的附加糖链的Asn，可获得在任意的2个以上的部位附加有糖链的肽。如果在使附加糖链的氨基酸结合之后，使脂溶性保护基脱离而形成游离氨基，然后立即进行步骤(6)，则可以获得N末端具有附加糖链的Asn的肽。作为树脂(resin)，只要为通常在固相合成中所使用的树脂(resin)即可，例如可使用用氯官能化的2-氯三苯甲基氯树脂(Merck公司制造)、或用氨基官能化的Amino-PEGA树脂(Merck公司制造)、具有羟基的NovaSynTGT醇树脂(Merck公司制造)、Wang树脂(Merck公司制造)、HMPA-PEGA树脂(Merck公司制造)等。此外，也可以使Amino-PEGA树脂与氨基酸之间存在连接子，这样的连接子的实例包括：例如4-羟甲基苯氧基乙酸(HMPA)、4-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)-丁基乙酸(HMPB)等。也可以使用预先使C末端的氨基酸与树脂结合的H-Cys(Trt)-TritylNovaPEG树脂(Merck公司制造)等。此外，当将C末端进行酰胺化时，优选使用例如用氨基官能化的Rink-Amide-PEGAResin(Merck公司制造)。通过利用酸切断该树脂和肽，可以使肽的C末端氨基酸酰胺化。在树脂与氨基氮经脂溶性保护基保护的氨基酸的结合中，例如为了使用具有羟基的树脂或用氯官能化的树脂，氨基酸的羧基经由酯键与树脂结合。此外，在使用用氨基官能化的树脂时，氨基酸的羧基经由酰胺键与树脂结合。而且，优选的是2-氯三苯甲基氯树脂，因为当在固相合成中使肽链延长时，它可防止位于末端的Cys外消旋化。可以使用任意氨基酸作为所述氨基酸，例如可以列举：作为天然氨基酸的丝氨酸(Ser)、天冬酰胺(Asn)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、丙氨酸(Ala)、酪氨酸(Tyr)、甘氨酸(Gly)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、脯氨酸(Pro)。此外，也可以使用上述天然氨基酸的D型氨基酸。脂溶性保护基的实例可以包括：例如9-芴甲氧羰基(Fmoc)、三丁氧基羰基(Boc)、苄基、烯丙基、烯丙氧基羰基、乙酰基等基于碳酸酯或酰胺的保护基等。为将脂溶性保护基导入至氨基酸中，例如当导入Fmoc基时，可以通过添加9-芴甲基-N-丁二酰亚氨基碳酸酯和碳酸氢钠并使它们进行反应而导入。反应可以在0～50℃、优选在室温下进行约1～5小时。作为经脂溶性保护基保护的氨基酸，也可以使用市售的那些。市售的经脂溶性保护基保护的氨基酸的实例可以包括：Fmoc-Ser-OH、Fmoc-Asn-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Tyr-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys-OH、Fmoc-Arg-OH、Fmoc-His-OH、Fmoc-Asp-OH、Fmoc-Glu-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Thr-OH、Fmoc-Cys-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Pro-OH。此外，作为经脂溶性保护基保护且侧链中导入有所述保护基的氨基酸，可以包括：例如Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Cys(StBu)-OH、Fmoc-Cys(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH。此外，如果期望在附加糖链的多肽的氨基酸序列中附加连接子，可以通过在固相合成的过程中，使用经脂溶性保护基保护的连接子来代替上述经脂溶性保护基保护的氨基酸，而在优选的位置插入连接子。当使用2-氯三苯甲基氯树脂时，可以通过使用二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶等碱而进行酯化。此外，当使用具有羟基的树脂时，作为酯化催化剂，例如可使用1-均三甲苯磺酰基-3-硝基-1,2,4-三唑(MSNT)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)等公知的脱水缩合剂。氨基酸与脱水缩合剂的使用比例是相对于前者的1重量份，后者通常为1～10重量份，优选为2～5重量份。酯化反应优选通过例如在固相管柱中添入树脂，利用溶剂将该树脂洗净，然后添加氨基酸溶液来进行。洗净用溶剂的实例可以包括：例如二甲基甲酰胺(DMF)、2-丙醇、二氯甲烷等。溶解氨基酸的溶剂的实例可以包括：例如二甲基亚砜(DMSO)、DMF、二氯甲烷等。酯化反应可以在0～50℃、优选在室温下进行约10分钟～30小时、优选为15分钟～24小时。此时，也优选的是，使用乙酸酐等使固相上的未反应的羟基乙酰化而进行封端。脂溶性保护基的脱离例如可以通过利用碱进行处理来进行。碱的实例可以包括：例如哌啶、吗啉等。此时，优选在溶剂的存在下进行。溶剂的实例可以包括：例如DMSO、DMF、甲醇等。游离氨基与氨基氮经脂溶性保护基保护的任意的氨基酸的羧基的酰胺化反应优选在活化剂(activator)和溶剂的存在下进行。活化剂的实例可以包括：例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC/HCl)、叠氮基磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻(DIPCI)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻(PyBOP)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、羟基邻苯二甲酰亚胺(HOPht)、五氟苯酚(Pfp-OH)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HCTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟膦酸盐(HATU)、O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(Dhbt)等。活化剂的使用量优选为相对于氨基氮经脂溶性的保护基保护的任意的氨基酸的1～20当量，更优选为1～10当量，进一步优选为1～5当量。溶剂的实例可以包括：例如DMSO、DMF、二氯甲烷等。反应可以在0～50℃、优选在室温下进行约10～30小时、优选为约15分钟～24小时。脂溶性保护基的脱离可以以与上述相同的方式进行。为了自树脂(resin)切断肽链，优选利用酸进行处理。酸的实例可以包括：例如三氟乙酸(TFA)、氟化氢(HF)等。这样，可以获得将所期望的位置以附加糖链的Asn置换的附加糖链的多肽。此外，如下文所描述的，使如这样的经纯化的附加糖链的多肽在经脱保护的Cys之间形成双硫键。而且，在本发明的一个实施方案中，当固相合成中所使用的附加糖链的Asn中的糖链上的非还原末端包含唾液酸时，为防止因酸处理而将唾液酸切断，优选将所述唾液酸的羧基通过保护基进行保护。作为保护基，例如可以列举：苄基、烯丙基、二苯基甲基等。保护基的导入和保护基的脱离的方法可以通过公知的方法来进行。此外，保护基的脱离优选在将通过固相合成所制造的附加糖链的多肽自树脂切断之后进行。自树脂切断之后，如果通过在附加糖链的多肽中形成双硫键而使附加糖链的多肽环化，保护基的脱离可以在双硫键形成步骤之前进行，也可在双硫键形成步骤之后进行。制造附加糖链的多肽的方法(B法)附加糖链的多肽也可以通过下述方法而制造：首先合成肽链，然后对所合成的肽链附加糖链。具体的说，通过固相合成法、液相合成法、利用细胞进行合成的方法、对天然存在的肽进行分离萃取的方法等，制造在将要附加糖链的位置含有Cys的肽。此处，对于诸如位于预定形成双硫键的位置的Cys等不附加糖链的Cys，利用例如乙酰胺甲基(Acm)进行保护。此外，当将不附加糖链且也不用于形成双硫键的Cys导入至附加糖链的多肽中时，可在糖链附加步骤和双硫键形成步骤期间，通过用保护基对Cys进行保护，然后进行脱保护而导入Cys。作为这样的保护基，例如可列举：叔丁基(tBu)或4-甲氧基苄基。此外，当对附加糖链的多肽中的Cys附加不同的糖链时，可以通过使首先导入糖链的Cys无保护，并将其次导入不同糖链的Cys用StBu等加以保护来导入不同的糖链。具体地说，可以在通过例如固相合成等合成肽时，使第一将要导入糖链的Cys无保护，且使用Fmoc-Cys(StBu)-OH等使第二将要导入糖链的Cys成为具有保护基的Cys。然后，在保持StBu等保护基的状态下，对无保护的Cys导入糖链。接着，将StBu基等脱保护，以对由此成为无保护的Cys导入不同的糖链。而且，第一将要导入糖链的Cys和第二将要导入糖链的Cys可以是1个或多个。而且，关于StBu基的脱保护，可通过使用三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP)、二硫苏糖醇(DTT)、三丁基膦等还原剂进行反应而脱保护。上述反应可以通常在0～80℃、优选在5～60℃、进一步优选在10～35℃下进行。反应时间通常优选为30分钟～5小时。反应结束后，可适当地利用公知的方法(例如，高效液相层析法(HPLC))进行纯化。当导入不同的糖链时，优选的是，自对Cys的脱保护步骤中的还原条件或诸如HPLC等纯化步骤中的酸性条件更稳定的糖链开始导入。尤其是在导入含有唾液酸的糖链时，优选的是，首先自不含唾液酸的糖链或唾液酸残基数目较少的糖链开始导入。此外，当期望在附加糖链的多肽的氨基酸序列中附加连接子时，例如可以在固相合成的过程中，通过使用经脂溶性保护基保护的连接子来代替经脂溶性保护基保护的氨基酸，而在所合成的多肽的优选的位置插入连接子。其次，通过使卤乙酰化复合型糖链衍生物与上述所获得的含有无保护的Cys的肽反应，而使糖链与无保护的Cys的硫醇基反应而结合至肽。上述反应可在磷酸缓冲液、三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、或它们的混合溶液中，在通常0～80℃、优选在10～60℃、进一步优选在15～35℃下进行。反应时间通常为10分钟～24小时，优选通常为约30分钟～5小时。反应结束后，可适当地利用公知的方法(例如，HPLC)进行纯化。卤乙酰化复合型糖链衍生物例如为将复合型天冬酰氨结合型糖链的第1位的碳上结合的羟基用-NH-(CH2)a-(CO)-CH2X(其中X为卤素原子，a为整数，且并无限定，只要不阻碍目标的连接子功能即可，优选为表示0～4的整数)置换而成的化合物。具体而言，使卤乙酰化复合型糖链衍生物与含有Cys的肽在磷酸缓冲液中、室温下进行反应。反应结束后，通过利用HPLC进行纯化，可以获得经附加糖链的Cys置换的附加糖链的多肽。此外，也可以在诸如DMSO、DMF、甲醇、乙腈等的有机溶剂与上述缓冲液的混合溶液中进行反应。此时，关于有机溶剂的比率，可以以0～99％(v/v)的范围添加至上述缓冲液中。对于在缓冲液中的溶解性较低的含有无保护的Cys的肽，添加这样的有机溶剂可以提高在反应溶液中的溶解性，因此是优选的。或者，也可以在诸如DMSO、DMF、甲醇、乙腈等的有机溶剂或它们的混合溶液中进行反应。此时，优选在碱的存在下进行。作为碱，例如可列举：DIPEA、三乙胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶等。此外，也可以在将胍盐酸盐或尿素添加至缓冲溶液而形成的混合溶液中进行反应。而且，可以将胍盐酸盐或尿素添加至上述缓冲液中，以使最终浓度为1M～8M。通过添加胍盐酸盐或尿素，也可以提高在缓冲液中的溶解性较低的肽的溶解性，因此是优选的。进一步，为防止含有无保护的Cys的肽经由双硫键形成二聚物，也可以将三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP)或二硫苏糖醇(DTT)添加至缓冲液中进行反应。可以将TCEP或DTT添加至缓冲液中，以使最终浓度成为10μM～10mM。此外，使糖链与目标的Cys结合之后，对经Acm等保护的Cys的保护基进行脱保护。在保护基为Acm基时，可通过在水、甲醇、乙酸、或它们的混合溶液中使用碘、乙酸汞(II)、硝酸银(I)、或乙酸银(I)等进行反应而脱保护。上述反应可以通常在0～80℃、优选在5～60℃、进一步优选在10～35℃下进行。反应时间通常优选为5分钟～24小时左右。反应结束后，可以用DTT或盐酸等进行处理，然后适当地利用公知的方法(例如，HPLC)进行纯化。这样，可以获得在所期望的位置以附加糖链的Cys置换的附加糖链的多肽。此外，如下文所描述的，如这样的经纯化的附加糖链的多肽使经脱保护的Cys之间形成双硫键。此外，在制造肽序列中具有多条诸如二唾液酸糖链或单唾液酸糖链等含有唾液酸的糖链的附加糖链的多肽时，可以使用所导入的糖链上的唾液酸的羧基经苄基(Bn)、烯丙基、二苯基甲基、苯甲酰甲基等保护的含有唾液酸的糖链。当导入唾液酸的羧基经保护的糖链时，可在下述的附加糖链的多肽中的双硫键形成步骤后，进行唾液酸保护基的脱保护步骤。这样，通过利用苄基等对唾液酸的羧基进行保护，使得制造步骤中利用HPLC等的分离、纯化步骤变得容易。此外，对唾液酸的羧基加以保护也可以防止对酸不稳定的唾液酸的脱离。糖链上的唾液酸的羧基的保护反应可以通过本领域技术人员公知的方法进行。此外，在形成有双硫键的附加糖链的多肽中，唾液酸的羧基的保护基可以通过在碱性条件下水解而进行脱保护。上述反应可以通常在0～50℃、优选在0～40℃、进一步优选在0～30℃下进行。反应时间通常优选为约5分钟～5小时。反应结束后，可以用磷酸或乙酸等弱酸进行中和，之后适当地利用公知的方法(例如，HPLC)进行纯化。此外，通过上述A法和B法制作的附加糖链的多肽可以利用使用空气和/或氧气、碘、DMSO、经氧化和还原的谷胱甘肽的混合物、铁氰化钾(potassiumferricyanide)、埃尔曼试剂(Ellman'sReagent)(5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸))、三氟乙酸铊(III)、和烷基三氯硅烷亚砜等的本领域技术人员所公知的方法而形成Cys之间的双硫键。而且，在形成Cys-Cys间的双硫键时，对于不希望形成双硫键的附加糖链的多肽中的Cys通过保护基加以保护。作为这样的保护基，可以使用Acm、tBu、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基等在氧化条件下稳定的保护基。此外，在B法中，双硫键的形成也可以在导入糖链之前进行。但是，当对将要进行双硫键结合的Cys导入有保护基时，脱保护的步骤将在双硫键形成步骤之前。(活性)本发明的附加糖链的多肽对生长抑素受体具有亲和性。在本说明书中，所谓“对生长抑素受体具有亲和性”，是指对生长抑素受体SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、和SSTR5中的至少一种具有亲和性。本发明的附加糖链的多肽优选对2种以上的生长抑素受体具有亲和性，更优选对3种以上的受体具有亲和性，进一步优选对4种以上之受体具有亲和性，最优选地，与天然的生长抑素(SRIF28和SRIF14)同样地对SSTR1～SSTR5的5种受体全部具有亲和性。特别优选的是，对至少SSTR1和SSTR4中的任一种具有亲和性，且对其他SSTR具有亲和性。这样，通过对生长抑素受体具有亲和性，本发明的附加糖链的多肽对生长抑素受体具有生长抑素活性(激动剂(agonist)活性)和拮抗物(antagonist)活性。例如，对各生长抑素受体的亲和性可以使用例如体外(invitro)的竞争性结合实验等进行测定。在利用竞争性结合实验的亲和性的测定中，可以通过使标记配体与试验物质竞争性地与受体结合，求出由试验物质施用引起的标记配体的游离，来测定试验物质的亲和性(例如，50％抑制浓度：IC50值或结合抑制常数：Ki值)。例如，生长抑素活性(激动剂活性)可以通过如实施例69-3和69-4所示的使用生长抑素受体表达细胞的体外的cAMP产生抑制试验进行评价。cAMP产生抑制试验可以通过用附加糖链的多肽或者作为对照化合物的SRIF14或SRIF28处理生长抑素受体表达细胞，培养一定时间后，测定细胞内积累的cAMP量，并与对照化合物进行比较而进行评价。cAMP量的测定可以通过诸如酶免疫测定法(EIA，enzymeimmunoassay)等公知的方法测定。例如，生长抑素活性(激动剂活性)可以通过如实施例89和实施例90所示的体内(invivo)的GH产生抑制试验进行评价。GH产生抑制试验例如可以以如下所述的方式实施。对未禁食状态下的大鼠皮下施用附加糖链的多肽。对大鼠在全身麻醉下施用GH游离促进剂，然后进行约5分钟的采血。以所采集的血液作为血浆样品，通过酶免疫测定法(EIA)等公知的方法测定GH浓度。此外，自施用有不含附加糖链的多肽的生理盐水的大鼠获得血浆样品作为对照，通过对所测定的GH浓度进行比较，可对生长抑素活性进行评价。本发明的附加糖链的多肽即便因在其结构上附加糖链而导致对各受体的亲和性的一定程度地衰减，但由于血中半衰期延长，因此也可以维持与未附加糖链的天然存在的生长抑素(以下，可以称为“未附加糖链的生长抑素”)同等的生长抑素活性，在优选的情况下可以具有增大的生长抑素活性。考虑到该血中半衰期的延长，例如在通过实施例69-1中记载的方法进行测定时，本发明的附加糖链的多肽对各受体的Ki值与不具有糖链的SRIF14的Ki值的比率优选在1000:1～0.3:1的范围内，更优选在100:1～0.3:1的范围内，进一步优选在10:1～0.3:1的范围内。本发明的附加糖链的多肽的血中稳定性优选与天然存在的生长抑素(未附加糖链的生长抑素)同等或其以上。血中稳定性可以使用本领域技术人员所公知的方法进行测定，例如可以以血浆中的稳定性或血中半衰期、AUC(药物血浆浓度-时间曲线下的面积)等为指标进行判断。此外，肾脏清除率或肝脏清除率的减小也有助于血中稳定性的增大。本发明的附加糖链的多肽与不具有糖链的SRIF28相比，血中半衰期增大，例如在通过实施例70所示的实验方法测定时，其半衰期与SRIF28相比增大4倍以上、优选为10倍以上、更优选为20倍以上、进一步优选为30倍以上。此外，本发明的附加糖链的多肽例如在通过实施例88所示的实验方法进行测定时，与SRIF28相比具有优选为4倍以上、更优选为10倍以上、进一步优选为20倍以上的血中稳定性。(医药组合物)其次，对含有本发明的附加糖链的多肽作为有效成分的医药组合物进行说明。含有本发明的附加糖链的多肽作为有效成分的医药组合物对与生长抑素相关的疾病的治疗或预防是有效的。如上所述，生长抑素已知具有各种作用，与这些作用相关的疾病也多种多样。例如，与生长抑素相关的疾病中，例如包括肢端肥大症、巨人症、阿尔茨海默病及其他形式的痴呆症、癌、激素产生性肿瘤、内分泌肿瘤(例如，类癌、血管活性肠肽瘤、胰岛瘤、胰高血糖素瘤)、库欣氏病、激素分泌异常、糖尿病及其并发症、疼痛、关节炎、腹泻、胃溃疡、炎症性肠病、肠易激综合症、消化道阻塞、肠梗阻、术后再狭窄、放射线损伤、眼疾病(例如，干眼病、青光眼、角膜实质炎、虹膜炎、白内障、结膜炎)等。含有本发明的附加糖链的多肽作为有效成分的医药组合物对上述疾病尤其是肢端肥大症、痴呆症、癌、激素产生性肿瘤、内分泌肿瘤、库欣氏病、激素分泌异常、糖尿病并发症、腹泻、消化道阻塞、肠梗阻、放射线损伤、眼疾病、以及各种肿瘤或肠相关疾病、伴随激素产生过剩的消化系统症状的治疗或预防是有效的。上述医药组合物使用通常所用的填充剂、增量剂、结合剂(binder)、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等稀释剂或赋形剂，而制成通常的医药组合物的形式的制剂。作为此种医药组合物，例如可以列举：片剂、丸剂、散剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、吸入剂、滴眼剂、注射剂等。医药组合物中所含的本发明的附加糖链的多肽的量并无特别限定，可自较广的范围内适当选择，但通常在医药组合物中，优选含有1～70重量％的本发明的附加糖链的多肽。含有本发明的附加糖链的多肽作为有效成分的医药组合物可以进一步含有其他有效成分，或也可以与含有其他有效成分的医药组合物组合使用。此外，含有本发明的附加糖链的多肽作为有效成分的医药组合物可以以药学上可接受的盐的形式含有附加糖链的多肽，也可以进一步含有不同的1种以上的本发明的附加糖链的多肽作为有效成分。此外，也可以与含有不同的1种以上的本发明的附加糖链的多肽作为有效成分的医药组合物组合使用。此外，作为医药组合物中可含有之其他成分，可以列举本领域技术人员所公知的药学上可接受的载体等。此外，作为使用本发明的附加糖链的多肽的治疗，例如可以包括放射线治疗，此外，在用于遍及全身地测定表达SSTR1～SSTR5中任一种的细胞和组织的分布的闪烁扫描术(scintigraphy)中也是有用的。利用放射性扫描或磁共振的体外成像的使用，可以使体内的半定量检测成为可能。经放射性标记的附加糖链的多肽例如可以用于对人体内，在健康状态下不含实质的量的SSTR1～SSTR5的组织内表达SSTR1～SSTR5中的任一种的恶性肿瘤进行治疗性处置。此外，可以将经标记的附加糖链的多肽制成含有对于用于闪烁扫描术或用于抑制肿瘤有效的量的组合物而施用。这样的标记的实例是碘(123I、125I、131I)、铟(111In)、碳(11C)、氟(18F)、锝(99mTc)、钇(90Y)等不同的同位素或萤光标记。标记可以通过本领域技术人员所公知的方法实施，所述标记可以包含在附加糖链的多肽中、或者直接与附加糖链的多肽结合、或者与适当的化合物结合然后再结合至附加糖链的多肽。例如，在酪氨酸的碘化中，可以通过使用氯胺-T的方法等来进行标记。根据本发明的医药组合物的施用方法，并无特别限制，可以利用与各种制剂形态、患者的年龄、性别、疾病的状态、其他条件对应的方法进行施用。用于片剂、丸剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂的施用方法包括例如经口施用。此外，在注射剂的情况时，可单独或与葡萄糖、氨基酸等通常的补液混合后施用至静脉内、肌肉内、皮内、皮下或腹腔内。在栓剂的情况时，施用至直肠内。在滴眼剂的情况时，应用于结膜囊等眼组织。在吸入剂的情况时，应用于支气管或肺。上述医药组合物的施用量可以根据用法、患者的年龄、性别、疾病的程度、其他条件来适当选择，例如，相对于体重1kg，本发明的附加糖链的多肽的施用量可以为0.1～900nmol、优选为1～100nmol、更优选为1～10nmol。上述医药组合物的施用次数可以根据用法、患者的年龄、性别、疾病的程度、其他条件来适当选择，例如3次/1天、2次/1天、1次/1天，进一步根据其血中稳定性，也可以选择频度更少的施用次数(例如，1次/周、1次/月等)。优选地，上述医药组合物的施用次数为1次以下/1天。本发明的附加糖链的多肽中所附加的糖链可以通过体内的代谢系统容易地分解。此外，在本发明的一方面中，所述糖链具有在活体内以糖肽(或糖蛋白)的形式结合而存在的结构。因此，本发明的附加糖链的多肽和含有所述肽作为有效成分的医药组合物具有诸如在施用至活体内时诸如不会显示副作用或抗原性，较少的因过敏反应或产生抗体而无法获得药效的担忧等优点。进一步，本发明的附加糖链的多肽可以稳定且简便地大量供给，就提供品质稳定的高品质医药品而言是非常有用的。此外，本发明还提供了与生长抑素相关的疾病的治疗或预防方法，其特征在于：施用有效量的本发明的附加糖链的多肽。而且，本说明书中所用的用语是用来说明特定的实施方案，并没有试图限制本发明。此外，本说明书中所使用的“包含”的用语，除根据文中前后逻辑明显应作不同理解的情形以外，均意指存在所描述的事项(构件、步骤、要素、数字等)，且不排除存在其以外的事项(构件、步骤、要素、数字等)。只要没有不同的定义，则本文中所使用的全部用语(包含技术用语和科学用语)都与本发明所属的领域的技术人员所广泛理解的意思是一样的。本文中所使用的用语只要未明示出不同的定义，则应解释为具有与本说明书和相关
技术领域：
中的含义一致的含义，不应解释为理想化或以过度形式化的含义。本发明的实施方案可以参照示意图进行说明，但在示意图的情况时，存在为使说明较为清楚而夸张地描绘的情况。使用第一、第二等用语是为了表达多种要素，应该理解这些要素不应受这些用语的限定。使用这些用语仅是为了将一个要素与其他要素进行区别，例如在不背离本发明的范围的情况下，可以将第一要素记为第二要素，同样地，可以将第二要素记为第一要素。以下，将参照实施例更详细地说明本发明。然而，本发明可以通过各种方面而具体表现，不应被解释为限定于本文中所记载的实施例。[实施例]而且，以下对本说明书中的附加糖链的多肽的表示方法进行说明。例如，记作S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF28的情况时，表示SRIF28的多肽的第1位的Ser(S1)与第5位的Asn两者均由附加二唾液酸糖链的Cys(C(disialo))置换。此外，记作S1C(disialo)-D-Trp22-SRIF28的情况时，表示SRIF28的多肽的第1位的Ser(S1)由附加二唾液酸糖链的Cys(C(disialo))置换，进一步，第22位的Trp由D-Trp置换。此外，记作C(disialo)-R-K-SRIF14的情况时，表示在SRIF14的N末端侧附加有附加糖链的Cys-Arg-Lys-。此外，记作29C(disialo)-SRIF28或30C(disialo)-SRIF28的情况时，表示在SRIF28的C末端即第28位的Cys上进一步附加有1个附加二唾液酸糖链的Cys(29C(disialo)-SRIF28)、或在SRIF28的C末端即第28位的Cys上进一步附加有-W-附加二唾液酸糖链的Cys(W表示结合至第28位的Cys的任意氨基酸)(30C(disialo)-SRIF28)。此外，记作S1-2C(disialo)-SRIF28的情况时，表示将存在于SRIF28的多肽的N末端的第1位的Ser置换为连续的2个附加二唾液酸糖链的Cys。同时，“disialo”表示二唾液酸糖链，“monosialo”表示单唾液酸糖链，“asialo”表示去唾液酸糖链，“diGlcNAc”表示二乙酰葡糖胺糖链，“GlcNAc”表示N-乙酰葡糖胺，“diMan”表示二甘露糖糖链，“trisialo”表示三唾液酸糖链，“tetrasialo”表示四唾液酸糖链。此外，记作(disialo(aminoethylamide))的情况时，表示二唾液酸糖链的唾液酸的羧基经氨基乙基氨基修饰。代替“aminoethylamide”的“Bn”、“amide”、“hexadecylamide”分别表示糖链上之唾液酸的羧基经苄基、氨基、十六烷基氨基保护。实施例1S1C(disialo)-SRIF28的合成1-1硫醇的糖链修饰反应将下述式(1)所表示的肽1(序列编号38)(APC公司制造)(60.6mg，18.3μmol)与下述式(a)所表示的化合物a(溴乙酰胺化的低聚糖：大冢化学株式会社制造)(85.8mg，36.6μmol，相对于肽1为2.0当量)溶解在33mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，5.5mL)中，在室温下反应30分钟。[化学式17][化学式18]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％乙酸(AcOH)水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝90:10→75:25，15分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(2)所表示的糖肽2(序列编号39)(60.5mg，10.9μmol，产率59％)。[化学式19]ESI-MS:C229H358N50O102S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1858.3、[M+4H]4+1394.0、[M+5H]5+1115.4，实测值：1858.1、1393.8、1115.2。1-2Acm基的脱保护向利用上述1-1中记载的方法获得的糖肽2(51.2mg，9.19μmol)中添加乙酸银(I)(18.8mg，113μmol)的水溶液(3.7mL)，在室温下反应40分钟。添加溶解在200mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为7.4，3.7mL)的DTT(43.6mg，282μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(0.92mL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝90:10→75:25，15分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(3)所表示的糖肽3(序列编号40)(29.2mg，5.38μmol，产率58％)。[化学式20]ESI-MS:C223H348N48O100S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1810.9、[M+4H]4+1358.4、[M+5H]5+1086.9、[M+6H]6+906.0，实测值：1810.7、1358.3、1086.6、905.7。1-3双硫键的形成将利用上述1-2中记载的方法获得的糖肽3(29.2mg，5.38μmol)溶解在100mM之Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，10.8mL)中，在室温下反应2天。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝77:23→64:36，17分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得包含下述式(4)所表示的化合物(S1C(disialo)-SRIF28)(序列编号5)的级分。[化学式21]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝90:10→75：25，15分钟，线性梯度洗脱]对该级分进行进一步纯化，以获得S1C(disialo)-SRIF28(17.2mg，3.17μmol，产率59％)。ESI-MS:C223H346N48O100S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1810.2、[M+4H]4+1357.9、[M+5H]5+1086.5，实测值：1810.0、1357.5、1086.4。实施例2N5C(disialo)-SRIF28之合成使用下述式(5)所表示的化合物(肽5)(序列编号41)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(6)所表示的化合物(N5C(disialo)-SRIF28)(序列编号6)。[化学式22][化学式23]实施例3A9C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(7)所表示的化合物(肽7)(序列编号42)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(8)所表示的化合物(A9C(disialo)-SRIF28)(序列编号7)。[化学式24][化学式25]实施例4E12C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(9)所表示的化合物(肽9)(序列编号43)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(10)所表示的化合物(E12C(disialo)-SRIF28)(序列编号8)。[化学式26][化学式27]实施例5R13C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(11)所表示的化合物(肽11)(序列编号44)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(12)所表示的化合物(R13C(disialo)-SRIF28)(序列编号9)。[化学式28][化学式29]实施例6K14C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(13)所表示的化合物(肽13)(序列编号45)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(14)所表示的化合物(K14C(disialo)-SRIF28)(序列编号10)。[化学式30][化学式31]实施例7A15C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(15)所表示的化合物(肽15)(序列编号46)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(16)所表示的化合物(A15C(disialo)-SRIF28)(序列编号11)。[化学式32][化学式33]实施例8G16C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(17)所表示的化合物(肽17)(序列编号47)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(18)所表示的化合物(G16C(disialo)-SRIF28)(序列编号12)。[化学式34][化学式35]实施例9K18C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(19)所表示的化合物(肽19)(序列编号48)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(20)所表示的化合物(K18C(disialo)-SRIF28)(序列编号13)。[化学式36][化学式37]实施例10N19C(disialo)-SRIF28之合成使用下述式(21)所表示的化合物(肽21)(序列编号49)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(22)所表示的化合物(N19C(disialo)-SRIF28)(序列编号14)。[化学式38][化学式39]实施例11F21C(disialo)-SRIF28之合成使用下述式(23)所表示的化合物(肽23)(序列编号50)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(24)所表示的化合物(F21C(disialo)-SRIF28)(序列编号15)。[化学式40][化学式41]实施例12T26C(disialo)-SRIF28之合成使用下述式(25)所表示的化合物(肽25)(序列编号51)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(26)所表示的化合物(T26C(disialo)-SRIF28)(序列编号16)。[化学式42][化学式43]实施例1329C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(27)所表示的化合物(肽27)(序列编号52)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(28)所表示的化合物(29C(disialo)-SRIF28)(序列编号17)。[化学式44][化学式45]实施例1430C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(29)所表示的化合物(肽29)(序列编号53)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(30)所表示的化合物(30C(disialo)-SRIF28)(序列编号18)。[化学式46][化学式47]实施例15S1C(disialo)-D-Trp22-SRIF28的合成使用下述式(31)所表示的化合物(肽31)(序列编号54)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(32)所表示的化合物(S1C(disialo)-D-Trp22-SRIF28)(序列编号19)。[化学式48][化学式49]实施例16A9C(disialo)-D-Trp22-SRIF28的合成使用下述式(33)所表示的化合物(肽33)(序列编号55)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(34)所表示的化合物(A9C(disialo)-D-Trp22-SRIF28)(序列编号20)。[化学式50][化学式51]实施例17C(disialo)-SRIF14的合成使用下述式(35)所表示的化合物(肽35)(序列编号56)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(36)所表示的化合物(C(disialo)-SRIF14)(序列编号35)。[化学式52][化学式53]实施例18C(disialo)-R-K-SRIF14的合成使用下述式(37)所表示的化合物(肽37)(序列编号57)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(38)所表示的化合物(C(disialo)-R-K-SRIF14)(序列编号36)。[化学式54][化学式55]实施例19C(disialo)-C12linker-SRIF14的合成19-1肽的合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加Fmoc-Cys(Acm)-OH(49.7mg，120μmol)与DIPEA(104.5μL，600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷及DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法合成下述式(39)所表示的处于结合至树脂的状态的经保护的肽39(序列编号58)。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。[化学式56]通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，使用HCTU作为缩合剂，使Fmoc-12-氨基十二烷酸和Fmoc-Cys(Trt)-OH依次缩合。缩合后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。由此，使氨基酸侧链的保护基(Acm基以外)脱离，并且将肽与树脂切断。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝60:40→36.2:63.8，20分钟，线性梯度洗脱]对粗肽的一部分进行纯化，以获得下述式(40)所表示之化合物(肽40)(序列编号59)(11.2mg)。[化学式57]ESI-MS:C97H144N22O23S3的(m/z)的计算值：[M+2H]2+1042.3、[M+3H]3+695.2，实测值：1042.0、695.0。19-2硫醇的糖链修饰反应将利用上述19-1中记载的方法获得的肽40(6.8mg，3.3μmol)与上述式(a)所表示的化合物a(19.1mg，8.15μmol)溶解在包含7M胍盐酸盐和330μMTCEP的0.2M磷酸缓冲液(pH值为7.4，0.96mL)中，在室温下反应2小时。利用HPLC确认原料消失之后，使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→50:50，25分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(41)所表示的化合物(糖肽41)(序列编号60)(7.1mg，1.6μmol，产率50％)。[化学式58]ESI-MS:C183H283N29O85S3的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1449.5、[M+4H]4+1087.4、[M+5H]5+870.1，实测值：1449.3、1087.2、870.0。19-3Acm基的脱保护向利用上述19-2中记载的方法获得的糖肽41(10.3mg，2.37μmol)中添加乙酸银(I)(9.7mg，58μmol)的水溶液(0.95mL)，在室温下反应30分钟。添加溶解在100mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，0.95mL)的DTT(22.3mg，145μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(0.95mL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→50:50，25分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，而获得下述式42所表示的糖肽42(序列编号61)(5.8mg，1.4μmol，产率59％)。[化学式59]ESI-MS:C177H273N27O83S3的(m/z)计算值：[M+3H]3+1402.1、[M+4H]4+1051.8、[M+5H]5+841.7，实测值：1401.9、1051.7、841.5。19-4双硫键的形成将利用上述19-3中记载的方法获得的糖肽42(5.8mg，1.4μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，3.5mL)中，在室温下反应30小时。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝70:30→50:50，25分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得包含下述式43所表示的化合物(C(disialo)-C12linker-SRIF14)(序列编号37)的级分。[化学式60]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→50:50，25分钟，线性梯度洗脱]对该级分进行进一步纯化，以获得C(disialo)-C12linker-SRIF14(3.6mg，0.86μmol，产率61％)。ESI-MS:C177H271N27O83S3的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1401.5、[M+4H]4+1051.3、[M+5H]5+841.3，实测值：1401.2、1051.2、841.1。实施例20S1-2C(disialo)-SRIF28的合成20-1肽的合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加Fmoc-Cys(Acm)-OH(49.7mg，120μmol)和DI-PEA(104.5μL，600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷和DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法将经保护的肽合成在树脂上。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝72:28→68.5:31.5，20分钟，线性梯度洗脱]对粗肽的一部分进行纯化，以获得下述式(44)所表示的肽44(序列编号62)(30.7mg)。[化学式61]ESI-MS:C146H224N44O41S5的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1138.3、[M+4H]4+854.0、[M+5H]5+683.4，实测值：1138.2、853.9、683.1。20-2硫醇的糖链修饰反应将利用上述20-1中记载的方法获得的肽44(45.8mg，13.4μmol)与上述式(a)所表示的化合物a(125.8mg，53.7μmol，相对于肽44为4.0当量)溶解在33mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，4.0mL)中，在室温下反应30分钟。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝83:17→72:28，15分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式45所表示的糖肽45(序列编号63)(44.5mg，5.61μmol，产率42％)。[化学式62]ESI-MS:C318H502N58O165S5的(m/z)的计算值：[M+5H]5+1588.6、[M+6H]6+1324.0、[M+7H]7+1135.0、[M+8H]8+993.3、[M+9H]9+883.0，实测值：1588.6、1324.0、1135.0、993.2、883.0。20-3Acm基的脱保护向利用上述20-2中记载的方法获得的糖肽45(44.5mg，5.61μmol)中添加乙酸银(I)(14.8mg，88.7μmol)水溶液(2.2mL)，在室温下反应30分钟。添加溶解在200mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，2.2mL)的DTT(33.2mg，215μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(561μL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝83:17→72:28，15分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(46)所表示的糖肽46(序列编号64)(34.4mg，4.41μmol，产率79％)。[化学式63]ESI-MS:C312H492N56O163S5的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1950.0、[M+5H]5+1560.2、[M+6H]6+1300.3，实测值：1949.8、1560.1、1300.2。20-4双硫键的形成将利用上述20-3中记载的方法获得的糖肽46(34.4mg，4.41μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，8.8mL)中，在室温下反应2天。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝77:23→65:35，16分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得包含下述式(47)所表示的化合物(S1-2C(disialo)-SRIF28)(序列编号21)的级分。[化学式64]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝83:17→72:28，15分钟，线性梯度洗脱]对该级分进行进一步纯化，以获得S1-2C(disialo)-SRIF28(20.1mg，2.58μmol，产率58％)。ESI-MS:C312H490N56O163S5的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1949.5、[M+5H]5+1559.8、[M+6H]6+1300.0，实测值：1949.4、1559.7、1299.9。实施例21S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(48)所表示的化合物(肽48)(序列编号65)代替肽44，除此以外，以与实施例20相同的方式合成下述式(49)所表示的化合物(S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF28)(序列编号22)。[化学式65][化学式66]实施例22S1C(disialo)·R13C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(50)所表示的化合物(肽50)(序列编号66)代替肽44，除此以外，以与实施例20相同的方式合成下述式(51)所表示的化合物(S1C(disialo)·R13C(disialo)-SRIF28)(序列编号23)。[化学式67][化学式68]实施例23N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(52)所表示的化合物(肽52)(序列编号67)代替肽44，除此以外，以与实施例20相同的方式合成下述式(53)所表示的化合物(N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28)(序列编号24)。[化学式69][化学式70]实施例24S1-3C(disialo)-SRIF28的合成24-1肽的合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加Fmoc-Cys(Acm)-OH(49.7mg，120μmol)与DIPEA(104.5μL、600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷和DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法将经保护的肽合成在树脂上。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ50×250mm，流速：43.7mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝73:27→65:35，14分钟，线性梯度洗脱]对粗肽的一部分进行纯化，以获得下述式(54)所表示的肽54(序列编号68)(41.7mg)。[化学式71]ESI-MS:C149H229N45O42S6的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1172.7、[M+4H]4+879.8、[M+5H]5+704.0，实测值：1172.5、879.4、703.9。24-2硫醇的糖链修饰反应将利用上述24-1中记载的方法获得的肽54(10.7mg，3.04μmol)与上述式(a)所表示的化合物a(36.6mg，15.6μmol，相对于肽54为5.2当量)溶解在包含10μMTCEP的33mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，0.91mL)中，在室温下反应100分钟。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→70:30，5分钟，然后A:B＝70:30→65:35，12分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(55)所表示的糖肽55(序列编号69)(11.7mg，1.14μmol，产率38％)。[化学式72]ESI-MS:C407H646N66O228S6的(m/z)的计算值：[M+5H]5+2061.8、[M+6H]6+1718.4、[M+7H]7+1473.0、[M+8H]8+1289.0、[M+9H]9+1145.9、[M+10H]10+1031.4，实测值：2061.8、1718.2、1472.9、1289.0、1145.8、1031.3。24-3Acm基的脱保护向利用上述24-2中记载的方法获得的糖肽55(11.7mg，1.14μmol)中添加乙酸银(I)(4.7mg，28μmol)的水溶液(0.46mL)，在室温下反应2小时。添加溶解在200mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为7.4，0.46mL)的DTT(11.3mg，73μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(0.11mL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→70:30，5分钟，然后70:30→55:45，15分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(56)所表示的糖肽56(序列编号70)(7.4mg，0.73μmol，产率64％)。[化学式73]ESI-MS:C401H636N64O226S6的(m/z)的计算值：[M+6H]6+1694.7、[M+7H]7+1452.7、[M+8H]8+1271.3、[M+9H]9+1130.1、[M+10H]10+1017.2，实测值：1694.6、1452.5、1271.4、1130.0、1017.2。24-4双硫键的形成将利用上述24-3中记载的方法获得的糖肽56(7.4mg，0.73μmol)溶解在100mMTris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，1.8mL)中，在室温下反应25小时。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→70:30，5分钟，然后70:30→69.3:30.7，5分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得包含下述式(57)所表示的化合物(S1-3C(disialo)-SRIF28)(序列编号25)的级分。[化学式74]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→40:60，20分钟，线性梯度洗脱]对该级分进行进一步纯化，以获得S1-3C(disialo)-SRIF28(4.7mg，0.46μmol，产率63％)。ESI-MS:C401H634N64O226S6的(m/z)的计算值：[M+3H]3+3387.7、[M+4H]4+2541.0、[M+5H]5+2033.0、[M+6H]6+1694.3、[M+7H]7+1452.4，实测值：3387.6、2540.9、2032.7、1694.2、1452.3。实施例25S1C(disialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(58)所表示的肽58(序列编号71)代替肽54，除此以外，以与实施例24相同的方式合成下述式(59)所表示的化合物(S1C(disialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28)(序列编号26)。[化学式75][化学式76]实施例26S1C(monosialo)-SRIF28的合成使用下述式(b)所表示的化合物b(溴乙酰胺化的低聚糖：大冢化学株式会社制造)代替化合物a，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(60)所表示的化合物(S1C(monosialo)-SRIF28)(序列编号27)。[化学式77][化学式78]在最终产物中，具有下述式b1的糖链的附加糖链的多肽与具有下述式b2的糖链的附加糖链的多肽的比为45:55。而且，通过使用结构相同的单唾液酸糖链衍生物，可以制造具有实质上均匀的糖链结构的附加糖链的多肽。[化学式79]实施例27S1C(asialo)-SRIF28的合成使用下述式(c)所表示的化合物c(经溴乙酰胺化的低聚糖：大冢化学株式会社制造)代替化合物a，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(61)所表示的化合物(S1C(asialo)-SRIF28)(序列编号28)。[化学式80][化学式81]实施例28S1-2C(asialo)-SRIF28的合成28-1硫醇的糖链修饰反应将肽44(21.2mg，6.21μmol)与化合物c(44.5mg，25.3μmol，相对于肽44为4.1当量)溶解在33mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，1.9mL)中，在室温下反应1小时。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝77:23→62:38，15分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(62)所表示的糖肽62(序列编号72)(24.0mg，3.54μmol，产率57％)。[化学式82]ESI-MS:C274H434N54O133S5的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1694.3、[M+5H]5+1355.6、[M+6H]6+1129.8，实测值：1694.3、1355.6、1130.0。28-2Acm基的脱保护向利用上述28-1中记载的方法获得的糖肽62(24.0mg，3.54μmol)中添加乙酸银(I)(6.0mg，36μmol)的水溶液(1.4mL)，在室温下反应3小时。添加溶解在500mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，0.57mL)的DTT(14.0mg，90.8μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(0.35mL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝75:25→65:35，15分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(63)所表示的糖肽63(序列编号73)(20.1mg，3.03μmol，产率86％)。[化学式83]ESI-MS:C268H424N52O131S5的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1658.7、[M+5H]5+1327.2，实测值：1658.8、1327.0。28-3双硫键的形成将利用上述28-2中记载的方法获得的糖肽63(20.1mg，3.03μmol)溶解在100mM之Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，6.1mL)中，在室温下反应2天。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝77:23→65:35，16分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得包含下述式(64)所表示的化合物(S1-2C(asialo)-SRIF28)(序列编号29)的级分。[化学式84]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝92:8→80:20，16分钟，线性梯度洗脱]对该级分进行进一步纯化，以获得S1-2C(asialo)-SRIF28(11.0mg，1.66μmol，产率55％)。ESI-MS:C268H422N52O131S5的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1658.2、[M+5H]5+1326.8、[M+6H]6+1105.8、[M+7H]7+948.0、[M+8H]8+829.6，实测值：1658.1、1326.7、1105.6、947.8、829.4。实施例29S1-3C(asialo)-SRIF28的合成29-1硫醇的糖链修饰反应将肽54(21.3mg，6.06μmol)与化合物c(53.4mg，30.3μmol，相对于肽54为5.0当量)溶解在33mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，1.8mL)中，在室温下反应1小时。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝75:25→70:30，20分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(65)所表示的糖肽65(序列编号74)(39.3mg，4.59μmol，产率76％)。[化学式85]ESI-MS:C341H544N60O180S6的(m/z)的计算值：[M+4H]4+2140.2、[M+5H]5+1712.3、[M+6H]6+1427.1，实测值：2140.2、1712.4、1427.2。29-2Acm基的脱保护向利用上述29-1中记载的方法获得的糖肽65(39.3mg，4.59μmol)中添加乙酸银(I)(18.7mg，112μmol)的水溶液(1.8mL)，在室温下反应90分钟。添加溶解在200mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，1.8mL)的DTT(43.4mg，28.1μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(0.46mL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝75:25→68:32，18分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(66)所表示的糖肽66(序列编号75)(27.6mg，3.28μmol，产率71％)。[化学式86]ESI-MS:C335H534N58O178S6的(m/z)的计算值：[M+4H]4+2104.6、[M+5H]5+1683.9、[M+6H]6+1403.4，实测值：2104.6、1684.0、1403.3。29-3双硫键的形成将利用上述29-2中记载的方法获得的糖肽66(27.6mg，3.28μmol)溶解在100mM之Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，8.2mL)中，在室温下反应2天。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝72:28→70.5:29.5，15分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得包含下述式(67)所表示的化合物(S1-3C(asialo)-SRIF28)(序列编号30)的级分。[化学式87]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝96:4→82:18，20分钟，线性梯度洗脱]对该级分进行进一步纯化，以获得S1-3C(asialo)-SRIF28(14.5mg，1.72μmol，产率52％)。ESI-MS:C335H532N58O178S6的(m/z)的计算值：[M+4H]4+2104.1、[M+5H]5+1683.5、[M+6H]6+1403.1，实测值：2103.7、1683.3、1403.0。实施例30N5N(disialo)-SRIF28的合成30-1糖肽的固相合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加Fmoc-Cys(Trt)-OH(72.5mg，120μmol)与DIPEA(104.6μL，600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷和DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法，合成下述式(68)所表示的处于结合至树脂的状态的经保护的肽68(序列编号76)。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。[化学式88]接着，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，将下述式(d)所表示的化合物d(大冢化学株式会社制造)(411.9mg，150.4μmol)、DMSO-DMF(1/1，v/v，871μL)溶液、TBTU(64.2mg，200μmol)、和DIPEA(52.3μL，300μmol)依次添加于树脂中，在室温下振荡3小时而使之缩合。[化89]利用DMF洗净后，重复1次该缩合操作。利用DMF和二氯甲烷对树脂进行洗净后，用DMF中的20％的哌啶振荡20分钟而使Fmoc基脱保护并利用DMF对树脂进行洗净，以使经保护的下述式(69)所表示的化合物(肽69)(序列编号77)在树脂上合成。[化学式90]在该树脂上，使用HOBt/DIC作为缩合剂，使Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ala、Fmoc-Ser(tBu)-OH依次缩合。缩合后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，A:B＝70:30]对该粗肽进行纯化，以获得下述式(70)所表示的糖肽70(序列编号78)(29.1mg，5.26μmol)。[化学式91]ESI-MS:C235H357N47O100S3的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1846.6、[M+4H]4+1385.2、[M+5H]5+1108.4，实测值：1846.5、1385.1、1108.3。30-2双硫键的形成利用上述30-1中记载的方法获得的糖肽70(12.2mg，2.20μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，5.5mL)中，在室温下反应2天。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→66:35，30分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(71)所表示的糖肽71(序列编号79)(8.3mg，1.5μmol，产率68％)。[化学式92]ESI-MS:C235H355N47O100S3的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1846.5、[M+4H]4+1384.7、[M+5H]5+1108.0，实测值：1846.5、1384.7、1108.1。30-3苄基的脱保护将利用上述30-2中记载的方法获得的糖肽71(7.5mg，1.4μmol)溶解在50mM氢氧化钠水溶液(20.6mL)中，在0℃下反应80分钟。添加200mM乙酸水溶液(5.1mL)，使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝73:27→66.3:33.7，20分钟，线性梯度洗脱]对混合溶液进行纯化，以获得包含下述式(72)所表示的化合物(N5N(disialo)-SRIF28)(序列编号31)的级分。[化学式93]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→60:40，30分钟，线性梯度洗脱]对该组分进行进一步纯化，以获得N5N(disialo)-SRIF28(1.4mg，产率19％)。ESI-MS:C221H343N47O100S3的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1785.9、[M+4H]4+1339.6、[M+5H]5+1071.9，实测值：1785.7、1339.5、1071.8。实施例31S1N(disialo)-SRIF28的合成31-1糖肽的固相合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加Fmoc-Cys(Trt)-OH(72.5mg，120μmol)与DIPEA(104.6μL，600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷和DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法，合成下述式(73)所表示的处于结合至树脂的状态的经保护的肽73(序列编号80)。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。[化学式94]接着，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，将化合物d(420.2mg，153.3μmol)、DMSO-DMF(1/1，v/v，871μL)溶液、TBTU(64.2mg，200μmol)、和DIPEA(52.3μL，300μmol)依次添加至树脂中，在室温下振荡2小时而使之缩合。利用DMF洗净后，重复1次该缩合操作。利用DMF和二氯甲烷对树脂进行洗净后，用DMF中的20％的哌啶振荡20分钟而使Fmoc基脱保护并利用DMF对树脂进行洗净，以使经保护的下述式(74)所表示的肽74(序列编号81)在树脂上合成。[化学式95]利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。在滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，A:B＝71:29]对该粗肽进行纯化，以获得下述式(75)所表示的糖肽75(序列编号82)(65.7mg，11.8μmol)。[化学式96]ESI-MS:C236H358N48O100S3的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1392.0、[M+5H]5+1113.8，实测值：1391.9、1113.8。31-2双硫键之形成将利用上述31-1中记载的方法获得的糖肽75(20.3mg，3.65μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，9.0mL)中，在室温下反应2天。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝72:28→67:33，30分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，进一步获得下述式(76)所表示的糖肽76(序列编号83)(17.0mg，3.06μmol，产率84％)。[化学式97]ESI-MS:C236H356N48O100S3的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1391.5、[M+5H]5+1113.4，实测值：1391.3、1113.2。31-3苄基的脱保护将利用上述31-2中记载的方法获得的糖肽76(7.0mg，1.3μmol)溶解在50mM氢氧化钠水溶液(19.1mL)中，在0℃下反应1小时。添加200mM乙酸水溶液(9.6mL)，使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝85:15→77.5:22.5，20分钟，线性梯度洗脱]对混合溶液进行纯化，以获得下述式(77)所表示的化合物(S1N(disialo)-SRIF28)(序列编号32)(2.7mg，0.50μmol，产率40％)。[化学式98]ESI-MS:C222H344N48O100S3的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1794.9、[M+4H]4+1346.4、[M+5H]5+1077.3、[M+6H]6+897.9，实测值：1794.7、1346.2、1077.2、897.7。实施例32S1C(disialo)·N19C(GlcNAc)-SRIF28的合成32-1肽的合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加Fmoc-Cys(Acm)-OH(49.7mg，120μmol)与DIPEA(104.5μL，600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷和DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法将经保护的肽合成在树脂上。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀之形式获得粗肽。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝72:28→64:36，20分钟，线性梯度洗脱]对粗肽的一部分进行纯化，以获得下述式(78)所表示的肽78(序列编号84)(28.9mg)。[化学式99]ESI-MS:C146H226N42O39S6的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1129.7、[M+4H]4+847.5，实测值：1129.5、847.4。32-2硫醇的糖链修饰与StBu基的脱保护将利用上述32-1中记载的方法获得的肽78(10.0mg，2.95μmol)与下述式(e)所表示的化合物e(经溴乙酰胺化的单糖：大冢化学株式会社制造)(2.0mg，5.90μmol，相对于肽78为2.0当量)溶解在包含20μMTCEP的33mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，0.89mL)中，在室温下反应2小时。[化学式100]反应后，添加溶解在0.1M磷酸缓冲液(pH值为7.4，3.0mL)的DTT(45.5mg，295μmol)，于室温下反应3小时。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝75:25→65:35，20分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(79)所表示的糖肽79(序列编号85)(6.8mg，1.9μmol，产率64％)。[化学式101]ESI-MS:C152H234N44O45S5的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1187.0、[M+4H]4+890.5，实测值：1187.0、890.5。32-3硫醇的糖链修饰反应将利用上述32-2中记载的方法获得的肽79(6.8mg，1.9μmol)与上述式(a)所表示的化合物a(22.4mg，9.56μmol，相对于肽79为5.0当量)溶解在包含7.6mMDTT的0.1M磷酸缓冲液(pH值为7.4，2.0mL)中，在室温下反应2小时。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝85:15→65:35，20分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(80)所表示的糖肽80(序列编号86)(3.4mg，0.58μmol，产率31％)。[化学式102]ESI-MS:C238H373N51O107S5的(m/z)的计算值：[M+5H]5+1165.2、[M+6H]6+971.2、[M+7H]7+832.6、[M+8H]8+728.6，实测值：1165.2、971.1、832.6、728.6。32-4Acm基的脱保护向利用上述32-3中记载的方法获得的糖肽80(3.8mg，0.65μmol)中添加乙酸银(I)(2.7mg，16μmol)的水溶液(262μL)，在室温下反应1小时。添加溶解在100mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，426μL)的DTT(10.0mg，64.8μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(66μL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱:SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝90:10→60:40，30分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(81)所表示的糖肽81(序列编号87)(2.5mg，0.44μmol，产率67％)。[化学式103]ESI-MS:C232H363N49O105S5的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1894.0、[M+4H]4+1420.7、[M+5H]5+1136.8，实测值：1893.8、1420.6、1136.7。32-4双硫键的形成将利用上述32-3中记载的方法获得的糖肽81(2.5mg，0.44μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，1.1mL)中，在室温下反应一整夜。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝90:10→70:30，30分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(82)所表示的化合物(S1C(disialo)·N19C(GlcNAc)-SRIF28)(序列编号33)(1.5mg，0.26μmol，产率59％)。[化学式104]ESI-MS:C232H361N49O105S5的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1893.3、[M+4H]4+1420.2、[M+5H]5+1136.4，实测值：1893.5、1420.1、1136.3。实施例33S1C(disialo)·N19C(diMan)-SRIF28的合成使用下述式(f)所表示的化合物f(经溴乙酰胺化的低聚糖：大冢化学株式会社制造)代替化合物e，除此以外，以与实施例32相同的方式合成下述式(83)所表示的化合物(S1C(disialo)·N19C(diMan)-SRIF28)(序列编号34)。[化学式105][化学式106]实施例34S1-5C(disialo)-SRIF28的合成34-1肽的合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加Fmoc-Cys(Acm)-OH(49.7mg，120μmol)与DIPEA(104.5μL，600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷和DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法将经保护的肽合成在树脂上。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。将树脂过滤除去，在滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。利用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ50×250mm，流速：43.7mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝73:27→65:35，35分钟，线性梯度洗脱]对粗肽进行纯化，以获得下述式(84)所表示的肽84(序列编号90)。[化学式107]ESI-MS:C155H239N47O44S8的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1241.5、[M+4H]4+931.3、[M+5H]5+745.3，实测值：1241.2、931.2、745.1。34-2硫醇的糖链修饰反应将利用上述34-1中记载的方法获得的肽84(33.7mg，9.06μmol)与上述式(a)所表示的化合物a(经溴乙酰胺化的低聚糖：大冢化学株式会社制造)(160.9mg，68.6μmol，相对于肽84为7.5当量)溶解在包含10μMTCEP的33mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，2.7mL)中，在室温下反应一整夜。使用HPLC[管柱：SHISEIDOProteonavi(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→78.4:21.6，20分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(85)所表示的糖肽85(序列编号91)(35.1mg，2.33μmol，产率26％)。ESI-MS:C585H934N82O354S8的(m/z)的计算值：[M+6H]6+2507.1、[M+7H]7+2149.1、[M+8H]8+1880.6，实测值：2506.9、2149.0、1880.6。[化学式108]34-3Acm基的脱保护向利用上述34-2中记载的方法获得的糖肽85(20.6mg，1.37μmol)中添加乙酸银(I)(5.6mg，34μmol)的水溶液(0.55mL)，在室温下反应50分钟。然后，添加溶解在200mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，0.55mL)的DTT(13.8mg，89μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(137μL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOProteonavi(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→73.6:26.4，16分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(86)所表示的糖肽86(序列编号92)(13.6mg，0.913μmol，产率67％)。[化学式109]ESI-MS:C579H924N80O352S8的(m/z)的计算值：[M+6H]6+2483.4、[M+7H]7+2128.8、[M+8H]8+1862.8，实测值：2483.2、2128.8、1862.9。34-4双硫键的形成将利用上述34-3中记载的方法获得的糖肽86(13.6mg，0.913μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，2.2mL)中，在室温下反应2天。然后，使用HPLC[管柱：Proteonavi(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:10mM乙酸铵水溶液，B:10mM乙酸铵-乙腈(1/9，v/v)，梯度A:B＝78:22→70.8:29.2，15分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(87)所表示的S1-5C(disialo)-SRIF28(序列编号88)(10.4mg，0.698μmol，产率76％)。[化学式110]ESI-MS:C579H922N80O352S8的(m/z)的计算值：[M+4H]5+3724.1、[M+5H]5+2979.5、[M+6H]6+2483.1、[M+7H]7+2128.5、[M+8H]8+1862.6，实测值：3723.7、2979.1、2482.9、2128.2、1862.4。实施例35S1-10C(disialo)-SRIF28的合成35-1肽的合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加Fmoc-Cys(Acm)-OH(49.7mg，120μmol)与DIPEA(104.5μL，600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷和DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法将经保护的肽合成在树脂上。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝69:31→66.6:33.4，15分钟，线性梯度洗脱]对粗肽进行纯化，以获得下述式(88)所表示的肽88(序列编号93)(16.8mg)。[化学式111]ESI-MS:C170H264N52O49S13的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1413.4、[M+4H]4+1060.3、[M+5H]5+848.4，实测值：1412.9、1060.2、848.1。35-2经溴乙酰胺化的具有苄基保护基的二唾液酸糖链的合成向化合物a(28.9mg，12.3μmol)中依次添加DMF(0.58mL)、溴化锂(21.5mg，248μmol)、苄基溴(14.6μL，122μmol)，在30℃下反应20小时。进一步添加苄基溴(14.6μL，122μmol)反应20小时。向反应液中添加甲苯(30mL)，离心分离(10,000xg，10分钟)之后，将沉淀物溶解在水(100μL)中，使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：8.0mL/分钟，展开剂水：乙腈＝95:5→70:30，20分钟，线性梯度洗脱]进行纯化，以获得下述式(g)所表示的化合物g(经溴乙酰胺化的二唾液酸糖链：7.6mg，3.0μmol，产率24％)。[化学式112]MALDI-MS:C100H152BrN7O62的(m/z)的计算值：[M+Na]+2544.8，实测值：2544.4。35-3硫醇的糖链修饰反应将利用上述35-1中记载的方法获得的肽88(8.1mg，1.9μmol)与利用上述35-2中记载的方法获得的化合物g(58.0mg)溶解在包含2.3M胍盐酸盐的66mM磷酸缓冲液(pH值为6.8，0.57mL)中，在室温下反应一整夜。利用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝80:20→74.7:25.3，30分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(89)所表示的糖肽89(序列编号94)(12.3mg，0.429μmol，产率23％)。[化学式113]ESI-MS:C1170H1774N122O669S13的(m/z)的计算值：[M+8H]8+3584.7、[M+9H]9+3186.5、[M+10H]10+2868.0、[M+11H]11+2607.4、[M+12H]12+2390.2、[M+13H]13+2206.4、[M+14H]14+2048.9，实测值：3585.0、3186.6、2867.9、2607.6、2390.1、2206.4、2048.9。35-4Acm基的脱保护向利用上述35-3中记载的方法获得的糖肽89(49.8mg，1.74μmol)中添加乙酸银(I)(10.2mg)的水溶液(0.70mL)，在室温下反应1小时。添加DTT(16.6mg)的200mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，0.70mL)溶液和100mM抗坏血酸水溶液(0.17mL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝78:22→73:27，20分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，一获得下述式(90)所表示的糖肽90(序列编号95)(33.0mg，1.16μmol，产率67％)。[化学式114]ESI-MS:C1164H1764N120O867S13的(m/z)的计算值：[M+9H]9+3170.8、[M+10H]10+2853.8、[M+11H]11+2594.4、[M+12H]12+2378.3、[M+13H]13+2195.4、[M+14H]14+2038.7、[M+15H]15+1902.9，实测值：3170.9、2853.7、2594.4、2378.3、2195.4、2038.7、1902.9。35-5双硫键的形成将利用上述35-4中记载的方法获得的糖肽90(2.1mg，0.074μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，185μL)中，在室温下反应2天。然后，使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ4.6×250mm，流速：0.7mL/分钟，展开剂A:10mM乙酸铵水溶液，B:10mM乙酸铵-乙腈(1/9，v/v)，梯度A:B＝69:31→65:35，20分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(91)所表示的糖肽91(序列编号96)(1.0mg，0.035μmol，产率47％)。[化学式115]ESI-MS:C1164H1762N120O667S13的(m/z)的计算值：[M+8H]8+3566.7、[M+9H]9+3170.5、[M+10H]10+2853.6，实测值：3566.6、3170.4、2853.6。35-6苄基的脱保护将利用上述35-5中记载的方法获得的糖肽91(17.1mg，0.599μmol)溶解在50mM氢氧化钠水溶液(12mL)中，在0℃下反应90分钟。添加100mM乙酸水溶液12mL，使用HPLC[管柱：SHISEIDOProteonavi，φ4.6×250mm，流速：0.7mL/分钟，展开剂A:10mM乙酸铵水溶液，B:10mM乙酸铵-乙腈(1/9，v/v)，梯度A:B＝72:18→80:20，20分钟，线性梯度洗脱]对混合溶液进行纯化，以获得下述式(92)所表示的糖肽92(序列编号89)(5.8mg，0.22μmol，产率37％)。[化学式116]ESI-MS:C1024H1642N120O667S13的(m/z)的计算值：[M+7H]7+3818.6、[M+8H]8+3341.4、[M+9H]9+2970.3、[M+10H]10+2673.3，实测值：3818.3、3341.0、2970.1、2673.1。实施例36C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(93)所表示的化合物(肽93)(序列编号97)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(94)所表示的化合物(C(disialo)-SRIF28)(序列编号98)。[化学式117][化学式118]实施例37R11C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(95)所表示的化合物(肽95)(序列编号99)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(96)所表示的化合物(R11C(disialo)-SRIF28)(序列编号100)。[化学式119][化学式120]实施例38F20C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(97)所表示的化合物(肽97)(序列编号101)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(98)所表示的化合物(F20C(disialo)-SRIF28)(序列编号102)。[化学式121][化学式122]实施例39T24C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(99)所表示的化合物(肽99)(序列编号103)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(100)所表示的化合物(T24C(disialo)-SRIF28)(序列编号104)。[化学式123][化学式124]实施例40F25C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(101)所表示的化合物(肽101)(序列编号105)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(102)所表示的化合物(F25C(disialo)-SRIF28)(序列编号106)。[化学式125][化学式126]实施例41S27C(disialo)-SRIF28的合成使用下述式(103)所表示的化合物(肽103)(序列编号107)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(104)所表示的化合物(S27C(disialo)-SRIF28)(序列编号108)。[化学式127][化学式128]实施例42C(disialo)-K-SRIF14的合成使用下述式(105)所表示的化合物(肽105)(序列编号109)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(106)所表示的化合物(C(disialo)-K-SRIF14)(序列编号110)。[化学式129][化学式130]实施例43S1C(disialo)-F25Y-SRIF28的合成43-1肽的合成使用下述式(107)所表示的化合物(肽107)(序列编号111)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(108)所表示的化合物(S1C(disialo)-F25Y-SRIF28)(序列编号112)。[化学式131][化学式132]实施例44S1C(disialo)-SRIF28-酰胺的合成使用下述式(109)所表示的化合物(肽109)(序列编号113)代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(110)所表示的化合物(S1C(disialo)-SRIF28-酰胺)(序列编号114)。[化学式133][化学式134]实施例45C(disialo)-PEGlinker-SRIF14的合成45-1肽的合成通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将利用上述19-1中记载的方法获得的结合至树脂的经保护的肽39(序列编号58)(50μmol)的Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用HCTU作为缩合剂，使Fmoc-NH-(PEG)2-COOH(Merck公司制造)和Fmoc-Cys(Trt)-OH依次缩合。通过利用DMF中的20％的之哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝74:26→69:31，1分钟，然后69:31→62:38，30分钟，线性梯度洗脱]对粗肽的一部分进行纯化，以获得下述式(111)所表示的化合物(肽111)(序列编号115)(43.1mg)。[化学式135]ESI-MS:C94H138N22O26S3的(m/z)的计算值：[M+2H]2+1045.2、[M+3H]3+697.1，实测值：1045.0、697.0。45-2C(disialo)-PEGlinker-SRIF14的合成使用利用上述45-1中记载的方法获得的肽111代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(112)所表示的化合物(C(disialo)-PEGlinker-SRIF14)(序列编号116)。[化学式136]实施例46Biotin-S1C(disialo)-SRIF28的合成46-1肽的合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加包含Fmoc-Cys(Acm)-OH(49.7mg，120μmol)与DIPEA(104.5μL，600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷和DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法合成下述式(113)所表示的处于结合至树脂的状态的经保护的肽113(序列编号117)。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。[化学式137]通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用HCTU作为缩合剂，使生物素缩合。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，自室温下振荡3小时。由此，使氨基酸侧链的保护基(Acm基以外)脱离，并且将肽与树脂切断。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。利用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝75:25→61:39，18分钟，线性梯度洗脱]对粗肽进行纯化，以获得下述式(114)所表示飞肽114(序列编号118)。[化学式138]ESI-MS:C153H233N45O42S5的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1179.4、[M+4H]4+884.8、[M+5H]5+708.0，实测值：1179.2、884.4、707.9。46-2Biotin-S1C(disialo)-SRIF28的合成使用利用上述46-1中记载的方法获得的肽114代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(115)所表示的化合物(Biotin-S1C(disialo)-SRIF28)(序列编号119)。[化学式139]实施例47Biotin-PEGlinker-S1C(disialo)-SRIF28的合成47-1肽的合成通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将上述46-1中获得的结合至树脂的经保护的肽113(序列编号117)的Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用HCTU作为缩合剂，使Fmoc-NH-(PEG)2-COOH(Merck公司制造)和生物素依次缩合。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。利用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A：0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝75:25→61:39，22分钟，线性梯度洗脱]对粗肽进行纯化，以获得下述式(116)所表示的肽116(序列编号120)。[化学式140]ESI-MS:C162H250N46O46S5的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1247.1、[M+4H]4+935.6、[M+5H]5+748.7，实测值：1246.9、935.4、748.6。47-2Biotin-PEGlinker-S1C(disialo)-SRIF28的合成使用利用上述47-1中记载的方法获得的肽116代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(117)所表示的化合物(Biotin-PEGlinker-S1C(disialo)-SRIF28)(序列编号121)。[化学式141]实施例48Azido-S1C(disialo)-SRIF28的合成48-1肽的合成通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将上述46-1中获得的结合至树脂的经保护的肽113(序列编号117)的Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用HCTU作为缩合剂，使5-叠氮基-戊酸(5-Azido-pentanoicacid)缩合。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。利用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝70:30→60:40，20分钟，线性梯度洗脱]对粗肽进行纯化，以获得下述式(118)所表示的肽118(序列编号122)。[化学式142]ESI-MS:C148H226N46O41S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1145.6、[M+4H]4+859.5、[M+5H]5+687.8，实测值：1145.5、859.2、687.5。48-2Azido-S1C(disialo)-SRIF28的合成使用利用上述48-1中记载的方法获得的肽118代替肽1，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(119)所表示的化合物(Azido-S1C(disialo)-SRIF28)(序列编号123)。[化学式143]实施例49S1C(disialo)·E12C(disialo)-SRIF28的合成合成并使用下述式(120)所表示的化合物(肽120)(序列编号124)代替肽44，除此以外，以与实施例20相同的方式合成下述式(121)所表示的化合物(S1C(disialo)·E12C(disialo)-SRIF28)(序列编号125)。[化学式144][化学式145]实施例502C(disialo)-R-K-SRIF14的合成合成并使用下述式(122)所表示的化合物(肽122)(序列编号126)代替肽44，除此以外，以与实施例20相同的方式合成下述式(123)所表示的化合物(2C(disialo)-R-K-SRIF14)(序列编号127)。[化学式146][化学式147]实施例513C(disialo)-R-K-SRIF14的合成合成并使用下述式(124)所表示的化合物(肽124)(序列编号128)代替肽54，除此以外，以与实施例24相同的方式合成下述式(125)所表示的化合物(3C(disialo)-R-K-SRIF14)(序列编号129)。[化学式148][化学式149]实施例52S1C(diGlcNAc)-SRIF28的合成52-1硫醇的糖链修饰反应将肽1(序列编号38)(APC公司制造)(25.0mg，7.56μmol)与下述式(h)所表示的化合物h(经溴乙酰胺化的低聚糖：大冢化学株式会社制造)(15.6mg，15.1μmol，相对于肽1为2.0当量)溶解在33mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，2.3mL)中，在室温下反应30分钟。[化学式150]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，A:B＝75:25→62:38，13分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(126)所表示的糖肽126(序列编号130)(25.6mg，6.01μmol，产率79％)。[化学式151]ESI-MS:C195H304N48O76S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1556.0、[M+4H]4+1167.3，实测值：1555.7、1167.0。52-2Acm基的脱保护在利用上述52-1中记载的方法中获得的糖肽126(28.3mg，6.07μmol)中添加乙酸银(I)(12.5mg，74.5μmol)的水溶液(2.4mL)，在室温下反应30分钟。添加溶解在200mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为7.4，2.4mL)的DTT(28.8mg，187μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(0.6mL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/min，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝73:27→60:40，13分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(127)所表示的糖肽127(序列编号131)(19.8mg，4.38μmol，产率72％)。[化学式152]ESI-MS:C189H294N46O74S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1508.6、[M+4H]4+1131.7、[M+5H]5+905.6，实测值：1508.3、1131.5、905.4。52-3双硫键的形成将利用上述52-2中记载的方法获得的糖肽127(19.8mg，4.38μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，8.8mL)中，在室温下反应2天。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝73:27→60:40，13分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行粗纯化，以获得包含下述式(128)所表示的化合物(S1C(diGlcNAc)-SRIF28)(序列编号132)的级分。[化学式153]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝90:10→78:22，12分钟，线性梯度洗脱]对该级分进行进一步纯化，以获得S1C(diGlcNAc)-SRIF28(11.9mg，2.63μmol，产率60％)。ESI-MS:C189H292N46O74S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1508.0、[M+4H]4+1131.2、[M+5H]5+905.2，实测值：1507.7、1131.0、905.0。实施例53S1C(diMan)-SRIF28的合成使用化合物f代替化合物h，除此以外，以与实施例52相同的方式合成下述式(129)所表示的化合物(S1C(diMan)-SRIF28)(序列编号133)。[化学式154]实施例54N19C(diMan)-SRIF28的合成使用肽21代替肽1，使用化合物f代替化合物h，除此以外，以与实施例52相同的方式合成下述式(130)所表示的化合物(N19C(diMan)-SRIF28)(序列编号134)。[化学式155]实施例55S1C(GlcNAc)-SRIF28的合成使用化合物e代替化合物h，除此以外，以与实施例52相同的方式合成下述式(131)所表示的化合物(S1C(GlcNAc)-SRIF28)(序列编号135)。[化学式156]实施例56N19C(GlcNAc)-SRIF28的合成使用肽21代替肽1，使用化合物e代替化合物h，除此以外，以与实施例52相同的方式合成下述式(132)所表示的化合物(N19C(GlcNAc)-SRIF28)(序列编号136)。[化学式157]实施例57S1C(trisialo)-SRIF28的合成使用下述式(i)所表示的化合物i(经溴乙酰胺化的低聚糖：大冢化学株式会社制造)代替化合物a，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(133)所表示的化合物(S1C(trisialo)-SRIF28)(序列编号137)。[化学式158][化学式159]实施例58S1C(tetrasialo)-SRIF28的合成使用下述式(j)所表示的化合物j(经溴乙酰胺化的低聚糖：大冢化学株式会社制造)代替化合物a，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(134)所表示的化合物(S1C(tetrasialo)-SRIF28)(序列编号138)。[化学式160][化学式161]实施例59S1C(disialo(aminoethylamide))-SRIF28的合成59-1经溴乙酰胺化的二唾液酸糖链衍生物的合成向下述式(k)所表示的化合物k(大冢化学株式会社制造)(204.1mg，92.1μmol)中添加水(2mL)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(tert-ButylN-(2-Aminoethyl)carbamate)(0.29mL，0.18mmol)，在室温下搅拌1小时。冷冻干燥后，向所获得的冷冻干燥物中添加DMF(5mL)、HATU(349mg，921μmol)、DIPEA(161μL，921μmol)，在37℃下反应18小时。向溶液中添加甲苯(50mL)，过滤回收所析出的沉淀物。将沉淀物溶解在DMF(5mL)中，使用凝胶过滤纯化[管柱：SephadexG-25，φ20×200mm，流速：30mL/h]进行纯化，将目标级分回收并进行冷冻干燥，以获得下述式(l)所表示的化合物l(152.4mg，60.8μmol，产率66％)。[化学式162][化学式163]MALDI-MS:C98H166N10O64的(m/z)的计算值：[M+Na]+2530.0，实测值：2529.4。将化合物l(100mg，39.8μmol)与碳酸氢铵(31.4mg，398μmol)溶解在水(1mL)中，在室温下反应7天。冷冻干燥后，向所获得的冷冻干燥物中依次添加水(1mL)、DCC(41.0mg，199μmol)、溶解在DMF(1mL)中的溴乙酸(27.7mg，199μmol)。在冰浴冷却下反应1小时后，使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：8.0mL/分钟，展开剂水：乙腈＝84:16]对溶液进行纯化以获得下述式(m)所表示的化合物m(经溴乙酰胺化的二唾液酸糖链衍生物:100mg，38.2μmol，产率96％)。[化学式164]MALDI-MS:C100H168BrN11O64的(m/z)(m/z)的计算值：[M+Na]+2648.9，实测值：2648.5。59-2硫醇的糖链修饰反应将利用上述59-1中记载的方法获得的化合物m(14.2mg，5.40μmol)与肽1(15.0mg，4.53μmol)溶解在33mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，1.3mL)中，在室温下反应30分钟。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％乙酸(AcOH)水溶液，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝86:14→82:18，20分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(135)所表示的糖肽135(序列编号139)(13.4mg，2.29μmol，产率51％)。ESI-MS:C243H386N54O104S4的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1465.1、[M+5H]5+1172.2、[M+6H]6+977.0，实测值：1464.9、1172.1、977.1。[化学式165]59-3Boc基的脱保护将利用上述59-2中记载的方法获得的糖肽135(13.4mg，2.29μmol)溶解在95％TFA水溶液(458μL)中，在室温下振荡5分钟。添加50mM乙酸铵水溶液(pH值为6.8，33mL)之后，使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝73:27→65:35，10分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(136)所表示的糖肽136(序列编号140)(12.7mg，98μmol，产率98％)。[化学式166]ESI-MS:C233H370N54O100S4的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1415.1、[M+5H]5+1132.2、[M+6H]6+943.7、[M+7H]7+809.0，实测值：1414.9、1132.1、943.6、808.9。59-4Acm基的脱保护向利用上述59-3中记载的方法获得的糖肽136(12.7mg，2.25μmol)中添加乙酸银(I)(9.2mg，55μmol)的水溶液(0.9mL)，在室温下反应30分钟。然后，添加溶解在200mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，0.9mL)的DTT(21.2mg，137μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(225μL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝73:27→60:40，13分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，而获得下述式(136)所表示的糖肽137(序列编号141)(5.2mg，0.94μmol，产率42％)。[化学式167]ESI-MS:C227H360N52O98S4的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1379.5、[M+5H]5+1103.8、[M+6H]6+920.0、[M+7H]7+788.7，实测值：1379.4、1103.7、919.9、788.6。59-5双硫键的形成将利用上述59-4中记载的方法获得的糖肽137(5.2mg，0.94μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，1.9mL)中，在室温下反应2天。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝70:30→65:35，13分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得包含下述式(138)所表示的化合物(S1C(disialo(aminoethylamide))-SRIF28)(序列编号142)的级分。[化学式168]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝92:8→85:1514分钟，线性梯度洗脱]对该级分进行进一步纯化，以获得S1C(disialo(aminoethylamide))-SRIF28(3.8mg，0.69μmol，产率73％)。ESI-MS:C227H358N52O98S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1838.3、[M+4H]4+1379.0、[M+5H]5+1103.4、[M+6H]6+919.6、[M+7H]7+788.4，实测值：1838.0、1378.5、1103.2、919.5、788.2。实施例60S1C(disialo(amide))-SRIF28的合成60-1经溴乙酰胺化的二唾液酸糖链衍生物的合成向化合物k(大冢化学株式会社制造)(152mg，68.6μmol)中依次添加DMF(1.9mL)、溴化锂(357mg，4.12mmol)、2-氯苯乙酮(273mg，1.37mmol)，在37℃下反应。10小时后，添加水(19mL)并通过过滤将析出物除去。向滤液中添加25％铵水(5mL)，在室温下反应18小时之后，添加100mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，80mL)进行中和。使用HPLC[管柱：YMCHydrosphereC18(5μm)，φ20×250mm，流速：8.0mL/分钟，展开剂0.1％TFA水：乙腈＝98:2→92:8，30分钟，线性梯度洗脱]对溶液进行纯化并进行冷冻干燥，以获得下述式(n)所表示的化合物n(60.9mg，27.4μmol，产率40％)。MALDI-MS:C84H140N8O60的(m/z)的计算值：[M+Na]+2243.8，实测值：2243.6。[化学式169]将所获得的中间体n(37.3mg，16.8μmol)与碳酸氢铵(13.3mg，168μmol)溶解在水(0.37mL)中，在室温下反应7天。冷冻干燥后，向所获得的冷冻干燥物中依次添加水(0.37mL)、DCC(17.3mg，84μmol)、溶解在DMF(0.37mL)中的溴乙酸(11.7mg，84μmol)。使用HPLC[管柱：YMCHydrosphereC18(5μm)，φ20×250mm，流速：8.0mL/分钟，展开剂0.1％TFA水：乙腈＝98:2→92:8，30分钟，线性梯度洗脱]对冰浴冷却下反应1小时后的溶液进行纯化，以获得下述式(o)所表示的化合物o(经溴乙酰胺化的二唾液酸糖链衍生物：29.0mg，12.4μmol，产率74％)。[化学式170]MALDI-MS:C86H142BrN9O60的(m/z)的计算值：[M+Na]+2362.7，实测值：2362.5。60-2S1C(disialo(amide))-SRIF28的合成使用利用上述60-1中记载的方法获得的化合物o代替化合物a，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(139)所表示的化合物(S1C(disialo(amide))-SRIF28)(序列编号143)。[化学式171]实施例61S1C(disialo(Bn))-SRIF28之合成使用化合物g代替化合物a，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(140)所表示的化合物(S1C(disialo(Bn))-SRIF28)(序列编号144)。[化学式172]实施例62S1C(disialo(hexadecylamide))-SRIF28的合成62-1经溴乙酰胺化的二唾液酸糖链衍生物的合成向化合物k(大冢化学株式会社制造)(140mg，63.0μmol)中添加水(1.5mL)、甲醇(1.5mL)、十六烷基胺(300mg，126μmol)，在室温下搅拌1小时。冷冻干燥后，向所获得的冷冻干燥物中添加DMF(5mL)、HATU(239mg，630μmol)、和DIPEA(110μL，630μmol)，在37℃下反应。18小时后，向溶液中添加二乙醚(100mL)，并过滤回收所析出的沉淀物。将该沉淀物溶解在DMF(5mL)中，使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：8.0mL/分钟，展开剂水：乙腈＝40:60→10:90，30分钟，线性梯度洗脱]进行纯化，以获得下述式(p)所表示的化合物p(71.1mg，26.6μmol，产率42％)。[化学式173]MALDI-MS:C116H204N8O60的(m/z)的计算值：[M+Na]+2692.3，实测值：2691.9。将所获得的化合物p(71.7mg，26.6μmol)与碳酸氢铵(21.8mg，266μmol)溶解在水(0.7mL)和甲醇(0.7mL)中，在室温下反应。7天后，进行冷冻干燥，向所获得的冷冻干燥物中依次添加水(0.7mL)、甲醇(0.7mL)、DCC(27.4mg，133μmol)、溶解在DMF(0.7mL)中的溴乙酸(18.5mg，133μmol)。在冰浴冷却下反应1小时后，使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：8.0mL/分钟，展开剂水：乙腈＝40:60→10:90，30分钟，线性梯度洗脱]对溶液进行纯化以获得下述式(q)所表示的化合物q(经溴乙酰胺化的二唾液酸糖链：24.9mg，8.9μmol，产率33％)。[化学式174]MALDI-MS:C118H206BrN9O60的(m/z)的计算值：[M+Na]+2811.2，实测值：2811.0。62-2硫醇的糖链修饰反应将肽1(10.4mg，3.14μmol)溶解在包含30μMTCEP的0.5M磷酸缓冲液(pH值为7.4，62μL)中。向该溶液中添加利用上述62-1中记载的方法获得的化合物q(79.4mg，28.5μmol)的DMSO(3.7mL)溶液，在室温下反应20分钟。使用HPLC[管柱：SHISEIDOProteonavi(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝50:50→22:78，14分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(141)所表示的糖肽141(序列编号145)(6.4mg，1.1μmol，产率35％)。[化学式175]ESI-MS:C261H424N52O100S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+2007.2、[M+4H]4+1505.7、[M+5H]5+1204.7、[M+6H]6+1004.1，实测值：2007.4、1505.5、1204.8、1004.0。62-3Acm基的脱保护向利用上述62-2中记载的方法获得的糖肽141(6.4mg，1.1μmol)中添加乙酸银(I)(3.8mg，23μmol)的水溶液(0.8mL)，在室温下反应40分钟。然后，添加溶解在200mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，377μL)中的DTT(8.8mg，57μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(106μL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOProteonavi(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝48:52→38:62，3分钟，然后38:62→30:70，8分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(142)所表示的糖肽142(序列编号146)(3.2mg，0.54μmol，产率49％)。[化学式176]ESI-MS:C255H414N50O98S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1959.9、[M+4H]4+1470.1、[M+5H]5+1176.3、[M+6H]6+980.4，实测值：1959.6、1469.9、1176.1、980.5。62-3双硫键的形成将利用上述62-2中记载的方法获得的糖肽142(3.2mg，0.54μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，1.1mL)中，在室温下反应2天。使用HPLC[管柱：SHISEIDOProteonavi(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝48:52→38:62，3分钟，然后38:62→30:70，8分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(143)所表示的化合物(S1C(disialo(hexadecylamide))-SRIF28)(序列编号147)(2.8mg，0.48μmol，产率89％)。[化学式177]ESI-MS:C255H412N50O98S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1959.2、[M+4H]4+1469.6、[M+5H]5+1175.9、[M+6H]6+980.1，实测值：1958.9、1469.4、1175.7、979.9。实施例63S1-2C(disialo(amide))-SRIF28的合成使用化合物o代替化合物c，除此以外，以与实施例28相同的方式合成下述式(144)所表示的化合物(S1-2C(disialo(amide))-SRIF28)(序列编号148)。[化学式178]实施例64S1-2C(disialo(Bn))-SRIF28的合成使用化合物g代替化合物c，除此以外，以与实施例28相同的方式合成下述式(145)所表示的化合物(S1-2C(disialo(Bn))-SRIF28)(序列编号149)。[化学式179]实施例65S1C(Asn(disialo))-SRIF28的合成使用下述式(r)所表示的化合物r(经溴乙酰化的附加糖链的Asn：大冢化学株式会社制造)代替化合物a，除此以外，以与实施例1相同的方式合成下述式(146)所表示的化合物(S1C(Asn(disialo))-SRIF28)(序列编号150)。[化学式180][化学式181]实施例66S1N(disialo)·N19C(diMan)-SRIF28的合成66-1糖肽的固相合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加Fmoc-Cys(Trt)-OH(72.5mg，120μmol)与DIPEA(104.6μL，600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷和DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法合成处于结合至树脂的状态的经保护的下述式(147)所表示的肽147(序列编号151)。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。[化学式182]其次，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，将化合物d(141.0mg，51.5μmol)、DMSO-DMF(1/1，v/v，1.1mL)溶液、TBTU(21.2mg，66.0μmol)、和DIPEA(17.2μL，98.7μmol)依次添加至树脂中，在室温下振荡4小时而使之缩合。利用DMF洗净后，重复1次该缩合操作。利用DMF和二氯甲烷对树脂进行洗净后，用DMF中的20％的哌啶振荡20分钟而使Fmoc基脱保护并利用DMF对树脂进行洗净，以合成下述式(148)所表示的处于结合至树脂的状态的经保护的肽148(序列编号152)。[化学式183]利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，A:B＝70:30]对该粗肽进行纯化，以获得下述式(149)所表示的糖肽149(序列编号153)(5.8mg，1.1μmol)。[化学式184]ESI-MS:C241H367N49O101S4的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1424.8、[M+5H]5+1140.0，实测值：1424.6、1139.9。66-2硫醇的糖链修饰反应将利用上述66-1中记载的方法获得的糖肽149(10.8mg，1.90μmol)与化合物f(5.3mg，5.1μmol)溶解在包含141μMTCEP的100mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，0.8mL)，在室温下反应24小时。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，A:B＝75:25→60:40，30分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(150)所表示的糖肽150(序列编号154)(4.9mg，0.74μmol，产率39％)。[化学式185]ESI-MS:C277H426N52O127S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+2216.0、[M+4H]4+1662.2、[M+5H]5+1330.0，实测值：2215.6、1661.9、1330.1。66-3Acm基的脱保护向利用上述66-2中记载的方法获得的糖肽150(4.9mg，0.74μmol)中添加乙酸银(I)(1.5mg，9.0μmol)的水溶液(148μL)，在室温下反应1.5小时。添加溶解在200mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，145μL)中的DTT(3.5mg，23μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(37μL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝74:26→64:36，30分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(151)所表示的糖肽151(序列编号155)(3.7mg，0.57μmol，产率77％)。[化学式186]ESI-MS:C271H416N50O125S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+2168.6、[M+4H]4+1626.7、[M+5H]5+1301.5，实测值：2168.6、1626.4、1301.3。66-4双硫键的形成将利用上述66-3中记载的方法获得的糖肽151(3.7mg，0.54μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，1.4mL)中，在室温下反应31小时。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝75:25→60:40，30分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(152)所表示的糖肽152(序列编号156)(2.9mg，0.45μmol，产率78％)。[化学式187]ESI-MS:C271H414N50O125S4的(m/z)的计算值：[M+3H]3+2167.9、[M+4H]4+1626.2、[M+5H]5+1301.1，实测值：2167.9、1626.0、1301.2。66-5苄基的脱保护将利用上述66-4中记载的方法获得的糖肽152(2.9mg，0.45μmol)溶解在50mM氢氧化钠水溶液(13.6mL)中，在0℃下反应1小时。添加200mM乙酸水溶液(3.4mL)，使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝75:25→60:40，20分钟，线性梯度洗脱]对混合溶液进行纯化，以获得包含下述式153所表示的化合物(S1N(disialo)·N19C(diMan)-SRIF28)(序列编号157)的级分。[化学式188]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ4.6×250mm，流速：0.7mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝95:5→85:15，2分钟，然后85:15→65:35，20分钟，线性梯度洗脱]对该级分进行进一步纯化，以获得S1N(disialo)·N19C(diMan)-SRIF28(1.6mg，0.25μmol，产率57％)。ESI-MSC257H402N50O125S4的计算值：[M+3H]3+2107.8、[M+4H]4+1581.1、[M+5H]5+1265.1，实测值：2107.9、1580.9、1265.1。实施例67C(disialo(aminoethylamide))·S1C(disialo)-SRIF28的合成67-1肽的合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加Fmoc-Cys(Acm)-OH(49.7mg，120μmol)与DIPEA(104.5μL，600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷和DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法合成处于结合至树脂的状态的经保护的下述式(154)所表示的肽154(序列编号158)。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。[化学式189]取树脂的一部分(50μmol)，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀的形式获得粗肽。利用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝73:27→63:37，30分钟，线性梯度洗脱]对粗肽进行纯化，以获得下述式(155)所表示的肽155(序列编号159)(30.4mg)。[化学式190]ESI-MS:C150H232N44O41S6的(m/z)(m/z)的计算值：[M+3H]3+1167.7、[M+4H]4+876.0，实测值：1167.5、875.9。67-2糖链衍生物中的Boc基的脱保护将化合物m(50.0mg，19.0μmol)溶解在TFA-H2O(95/5，v/v，2.5mL)溶液中，在室温下进行振荡。10分钟后，添加二乙醚(15mL)，对所析出的沉淀进行离心分离(10,000xg，10分钟)。将沉淀物溶解在水中进行冷冻干燥，以获得下述式(s)所表示的化合物s(经溴乙酰胺化的二唾液酸糖链：46.0mg，18.9μmol，产率99％)。[化学式191]ESI-MS:C90H152BrN11O60的(m/z)的计算值：[M+2H]2+1215.1、[M+3H]3+810.4，实测值：1214.9、810.3。67-3硫醇的糖链修饰将利用上述67-1中记载的方法获得的肽155(20.6mg，5.89μmol)与利用上述67-2中记载的方法获得的化合物s(28.6mg，11.8μmol)溶解在33mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，1.8mL)中，在室温下反应30分钟。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝74:26→64:36，20分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(156)所表示的糖肽156(序列编号160)(17.1mg，2.93μmol，产率50％)。[化学式192]ESI-MS:C240H383N55O101S6的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1950.1、[M+4H]4+1462.8、[M+5H]5+1170.5、[M+6H]6+975.6，实测值：1949.9、1462.6、1170.3、975.4。67-4StBu基的脱保护向上述67-3中记载的方法获得的糖肽156(17.1mg，2.93μmol)中添加溶解在0.1M磷酸缓冲液(pH值为7.4，3.4mL)中的DTT(52.9mg，343μmol)，在室温下反应3小时。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝95:5→75:25，20分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(157)所表示的糖肽157(序列编号161)(8.6mg，1.5μmol，产率51％)。[化学式193]ESI-MS:C236H375N55O101S5的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1920.7、[M+4H]4+1440.8、[M+5H]5+1152.8、[M+6H]6+960.9、[M+7H]7+823.7，实测值：1920.5、1440.6、1152.7、960.6、823.6。67-5硫醇的糖链修饰反应将利用上述67-4中记载的方法获得的肽157(6.2mg，1.1μmol)与化合物a(3.8mg，1.6μmol)溶解在包含1.6mMDTT的0.36M磷酸缓冲液(pH值为7.4，339mL)中，在室温下反应2.5小时。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝90:10→75:25，30分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(158)所表示的糖肽158(序列编号162)(6.4mg，0.80μmol，产率73％)。[化学式194]ESI-MS:C322H514N62O163S5的(m/z)的计算值：[M+4H]4+2006.5、[M+5H]5+1605.4、[M+6H]6+1338.0，实测值：2006.6、1605.3、1338.0。67-6Acm基的脱保护向利用上述67-5中记载的方法获得的糖肽158(8.2mg，1.0μmol)中添加乙酸银(I)(2.1mg，13μmol)的水溶液(225μL)，在室温下反应1小时。添加溶解在100mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，204μL)中的DTT(4.8mg，31μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(51μL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝90:10→75:25，30分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(159)所表示的糖肽159(序列编号163)(5.5mg，0.70μmol，产率70％)。[化学式195]ESI-MS:C316H504N60O161S5的(m/z)的计算值：[M+4H]4+1971.0、[M+5H]5+1577.0、[M+6H]6+1314.3，实测值：1970.6、1576.8、1314.2。67-7双硫键的形成将利用上述67-6中记载的方法获得的糖肽159(5.4mg，0.69μmol)溶解在100mM在Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，1.7mL)中，在室温下反应一整夜。使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝75:25→65:35，30分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得包含下述式160所表示的化合物(C(disialo(aminoethylamide))·S1C(disialo)-SRIF28)(序列编号164)的级分。[化学式196]使用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝90:10→75:25，20分钟，线性梯度洗脱]对该级分进行进一步纯化，以获得C(disialo(aminoethylamide))·S1C(disialo)-SRIF28(3.1mg，0.40μmol，产率58％)。ESI-MS：C316H502N60O161S5的计算值：[M+4H]4+1970.5、[M+5H]5+1576.6、[M+6H]6+1314.0、[M+7H]7+1126.4、[M+8H]8+985.8、[M+9H]9+876.3，实测值：1970.3、1576.4、1313.9、1126.4、985.5、876.1。实施例68S1-4C(disialo)-SRIF28的合成68-1肽的合成取2-氯三苯甲基氯树脂(100μmol)置于固相合成用管柱中，利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加Fmoc-Cys(Acm)-OH(49.7mg，120μmol)与DIPEA(104.5μL，600μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，振荡1小时。利用二氯甲烷和DMF洗净后，通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF洗净后，使用Prelude(商标)肽合成机，以利用Fmoc法的肽固相合成法，合成下述式(161)所表示的处于结合至树脂状态的经保护的肽161(序列编号165)。缩合反应使用HCTU作为缩合剂在DMF中进行。[化学式197]通过利用DMF中的20％的哌啶进行处理而将Fmoc保护基除去。利用DMF和二氯甲烷洗净后，添加TFA：水：三异丙基硅烷：乙二硫醇(＝90:2.5:5:2.5)，在室温下振荡3小时。将树脂过滤除去，向滤液中添加经冷却的二乙醚，而以沉淀之形式获得粗肽。利用HPLC[管柱：SHISEIDOCAPCELLPAKC18UG-120(5μm)，φ50×250mm，流速：43.7mL/分钟，展开剂A:0.1％TFA水，B:0.09％TFA/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝75:25→65:35，20分钟，线性梯度洗脱]对粗肽进行纯化，以获得下述式(162)所表示的肽162(序列编号166)(127.2mg)。[化学式198]ESI-MS:C152H234N46O43S7的(m/z)的计算值：[M+3H]3+1207.1、[M+4H]4+905.6、[M+5H]5+724.6，实测值：1206.9、905.1、724.5。68-2硫醇的糖链修饰反应将利用上述68-1中记载的方法获得的肽162(30.4mg，8.40μmol)与化合物a(128mg，54.7μmol)溶解在33mM磷酸缓冲液(pH值为7.4，2.5mL)中，在室温下反应一整夜。使用HPLC[管柱：SHISEIDOProteonavi(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝82:18→71:29，20分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(163)所表示的糖肽163(序列编号167)(30.9mg，2.44μmol，产率29％)。ESI-MS:C496H790N74O291S7的(m/z)的计算值：[M+6H]6+2112.7、[M+7H]7+1811.1，实测值：2112.8、1811.0。[化学式199]68-3Acm基的脱保护向利用上述68-2中记载的方法获得的糖肽163(30.9mg，2.44μmol)中添加乙酸银(I)(5.0mg，30μmol)的水溶液(0.98mL)，在室温下反应20分钟。然后，添加溶解在200mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为7.4，0.98mL)中的DTT(11.8mg，76.5μmol)和100mM抗坏血酸水溶液(244μL)，迅速利用过滤器进行过滤。使用HPLC[管柱：SHISEIDOProteonavi(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:0.1％AcOH水，B:0.09％AcOH/10％水/90％乙腈，梯度A:B＝82:18→70:30，20分钟，线性梯度洗脱]对滤液进行纯化，以获得下述式(164)所表示的糖肽164(序列编号168)(20.6mg，1.64μmol，产率67％)。[化学式200]ESI-MS:C490H780N72O289S7的(m/z)的计算值：[M+5H]5+2506.6、[M+6H]6+2089.0、[M+7H]7+1790.7，实测值：2506.5、2088.8、1790.4。68-4双硫键的形成将利用上述68-3中记载的方法获得的糖肽164(20.6mg，1.64μmol)溶解在100mM的Tris-盐酸缓冲液(pH值为8.0)-DMSO(1/1，v/v，2.1mL)中，在室温下反应2天。然后，使用HPLC[管柱：SHISEIDOProteonavi(5μm)，φ20×250mm，流速：7.0mL/分钟，展开剂A:10mM乙酸铵水溶液，B:10mM乙酸铵-乙腈(1/9，v/v)，梯度A:B＝75:25→72:28，15分钟，线性梯度洗脱]对反应溶液进行纯化，以获得下述式(165)所表示的S1-4C(disialo)-SRIF28(序列编号169)(11.6mg，0.93μmol，产率57％)。[化学式201]ESI-MS:C490H778N72O289S7的(m/z)的计算值：[M+5H]5+2506.2、[M+6H]6+2088.7、[M+7H]7+1790.5，实测值：2506.1、2088.6、1790.4。表1-1至表1-7中示出利用实施例1～68中记载的方法获得的附加糖链的SRIF肽的MS图谱数据(ESI-MS)。分子量通过使用MassLynx4.1版(Waters公司制造)，进行多价蛋白质谱分析的去卷积(deconvolution)而获得。[表1]表1-1[表2]表1-2[表3]表1-3[表4]表1-4[表5]表1-5[表6]表1-6[表7]表1-7实施例69-1受体结合亲和性的计算利用下述的方法进行竞争性结合实验，以计算受体结合亲和性。竞争性结合实验中所使用的试剂与其正式化学名如下所述。HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonicacid，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、BSA(bovineserumalbumin，牛血清白蛋白)。竞争性结合实验委托RicercaBiosciences公司进行实验和数据分析。将所使用之受体亚型及受体膜标本示于表2。各结合实验中共同地使用[125I]Tyr11-生长抑素14(Tyr11-SRIF14)作为标记配体，使用生长抑素-14(SRIF14)作为非标记配体，使用包含5mMMgCl2、1mMCaCl2、0.1％BSA且pH值为7.4的25mMHEPES作为缓冲液。试验物质以0.01nM、0.1nM、1nM、10nM、100nM、或1000nM的浓度使用，与膜样品混合而制成反应液。此外，将反应液中所添加的标记配体和非标记配体的浓度示于表2。关于反应液的培养条件，对于SSTR2，在25℃下培养4小时，对于SSTR1、SSTR3、SSTR4、SSTR5，在25℃下培养2小时。各次实验分别使用SRIF14作为阳性对照。数据分析使用MathIQTM(IDBusinessSolutions公司，UK)，利用非线性最小二乘法，基于结合抑制率的数值数据为基础而求出50％抑制浓度(IC50值)。结合抑制常数(Ki值)通过Cheng,Y等人的方法(BiochemPharmacol，22,3099-3108，1973)而计算出。[表8]表2将实施结合实验的化合物和结合实验的结果示于表3A。此外，以相同的方式对作为对照化合物的奥曲肽、SRIF14和SRIF28进行评价。而且，关于奥曲肽，由于最高浓度是100nM，在SSTR1、和SSTR4下无法算出IC50值，因此显示为>100nM。而且，图1A和图1B表示与表3A中的化合物名称对应的附加糖链的肽(糖链附加体)的结构的实例。[表9]表3A作为对照的奥曲肽与SSTR2、SSTR3、SSTR5的各受体结合，SRIF14和SRIF28与全部SSTR结合。如表3A所示，本发明的化合物与全部SSTR牢固地结合。阳性对照的SRIF14对SSTR1的结合亲和性以Ki值计为0.362nM，具有1条糖链的化合物为0.704～26.7nM，相对于此，本发明的具有2条糖链的化合物(实施例20～23、和28的化合物)为0.712～147nM，表现出同样优异的结合亲和性。此外，本发明的具有3条糖链的化合物(实施例24、25、和29的化合物)也具有优异的结合亲和性，显示为3.49nM、16.9nM、和57.3nM。此外，由于其血中半衰期延长而生物利用度(生物利用率：BA)也大幅度增大，因此即便在结合亲和性的Ki值稍高的情况时，也可以在活体内对受体有效地发挥作用。同样地，SRIF14对SSTR2、SSTR3和SSTR4的结合亲和性以Ki值计分别为0.00755nM、0.0450nM、0.273nM，相对于此，本发明的具有2条以上糖链的化合物分别为0.0336～3.33nM、0.0604～3.77nM、0.702～40.5nM，均表现出优异的结合亲和性。此外，SRIF14对SSTR5的结合亲和性为0.326nM，相对于此，本发明的具有2条以上糖链的化合物表现出高达8.33nM的结合亲和性。由此可知，实施例20～23、和28为对SSTR1～SSTR5的全部受体具有亲和性的2条糖链修饰体，实施例24、25、和29为对SSTR1～SSTR5的全部受体具有亲和性的3条糖链修饰体。实施例69-2受体结合亲和性的计算-2对表3B所示的各化合物，利用实施例69-1中记载的方法进行竞争性结合实验，计算出受体结合亲和性。此外，以相同的方式对作为对照化合物的SRIF14和SRIF28进行评价。将结合实验的结果示于表3B。而且，图1C和图1D表示与表3B中的化合物名称对应的附加糖链的肽的结构的实例。[表10]表3B如表3B所示，作为对照的SRIF14和SRIF28与全部受体SSTR1～SSTR5结合。此处，由于试验实施次数等与实施例69-1不同，所以SRIF14对各受体之Ki值不同，为2.5倍至13.2倍的较高的数值。实施例1、7、8、9、26、27、32、33、34、35、36、37、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67和68的化合物对SSTR1的Ki值为1.46～100nM，同样对SSTR2的Ki值为0.0536～6.58nM，对SSTR3的Ki值为0.160～13.8nM，对SSTR4的Ki值为1.39～172nM，对SSTR5的Ki值为0.310～95.0nM，对全部受体均表现出较高的结合亲和性。实施例12的化合物对SSTR2和SSTR5的Ki值为SRIF14的280～1600倍，但对SSTR1、SSTR3和SSTR4为17.9、7.44、24.1nM的Ki值，可以认为保持了结合亲和性。实施例40的化合物对SSTR1、SSTR2、SSTR3的Ki值为SRIF14的310～5300倍，亲和性显著降低，但对SSTR4和SSTR5为110、33.0nM的Ki值，可以认为保持了结合亲和性。实施例51的化合物对SSTR2和SSTR4的Ki值为SRIF14的170倍和46倍以上，但对SSTR1、SSTR3、SSTR5分别为270nM、14.0nM、23.0nM的Ki值，可以认为保持了结合亲和性。实施例69-3使用受体表达细胞的激动剂活性评价-1生长抑素受体为G蛋白偶联受体(GPCR)。SSTR1～SSTR5均经由作为G蛋白的亚族的Gi/Go而抑制腺苷酸环化酶活性，从而使细胞内cAMP浓度降低。在本实验体系中，使用各生长抑素受体表达细胞，来计算出试验物质的cAMP产生抑制作用的IC50值，以对激动剂活性进行评价。此外，以相同的方式对作为对照化合物的SRIF14、SRIF28进行评价。本实验中所使用的试剂与其正式化学名如下所述。DMEM(Dulbecco'sModifiedEagle'sMedium，达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基)、IBMX(3-isobutyl-1-methylxanthine，3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)、HBSS(Hank'sBufferedSaltSolution，汉克氏平衡盐缓冲溶)。对SSTR2～SSTR5的评价是在以下的条件下进行实验。作为缓冲液，使用包含0.3％BSA、0.5mMIBMX的DMEM，以104cells/well(细胞/孔)接种表3C所示的受体表达细胞。试验物质通过以0.00001nM、0.0001nM、0.001nM、0.01nM、0.1nM、1nM、10nM、100nM、或1000nM的浓度与10μM佛司可林(forskolin)混合而处理，在室温下反应30分钟。反应后，利用0.2N的HCl使细胞溶解，使用Cayman公司的cyclicAMPEIA试剂盒(Cayman，582002)测定积累在细胞内的cAMP量。对SSTR1的评价系委托Cerep公司进行实验。作为缓冲液，使用包含20mMHEPES(pH值为7.4)、500μMIBMX的HBSS，以104细胞/孔接种SSTR1受体表达细胞。试验物质以0.001nM、0.01nM、0.1nM、1nM、10nM、或100nM的浓度与1μMNKH477混合而处理，在37℃下反应20分钟。反应后，使用Cisbio公司的cAMPdynamic2试剂盒(cisbio，62AM4PE)测定积累在细胞内的cAMP量。[表11]表3C将使用实施例1、18、27、28、59和60的化合物作为糖链附加体时的激动剂活性评价试验的实验结果(IC50(nM))示于表3D和图1E。关于对照化合物SRIF14和SRIF28的IC50，对SSTR1为0.83～0.89nM，且对SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5分别为0.0076～0.073nM、0.029～0.21nM、0.015～0.074nM、0.066～0.12nM。糖链附加体化合物对SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5的激动剂活性的IC50为1.0～2.4nM、0.041～0.10nM、0.12～0.30nM、0.039～0.085nM、0.043～0.081nM，对SSTR1～SSTR5的全部受体均表现出优异的激动剂活性。根据实施例69-1和实施例69-2所示的结果，可以明确这些化合物具有受体结合能力，且可以明确这些化合物通过与受体结合而发挥激动剂活性。[表12]表3D实施例69-4使用受体表达细胞的激动剂活性评价-2使用表3E中记载的各化合物作为糖链附加体，以与实施例69-3相同的方式实施激动剂活性评价试验。将实验结果示于表3E。而且，在表3E中，显示“-(连字符)”的栏是表示未实施试验。[表13]表3E(-：未实施)实施例SSTR1SSTR2SSTR3SSTR4SSTR5-SRIF140.830.00760.0290.0150.12-SRIF28O.890.0730.210.0740.0664E12C(disialo)-SRIF282.3----10N19C(disialo)-SRIF2822----15S1C(disialo)-D-Trp22-SRIF283.5----17C(disialo)-SRlF14-0.0290.180.100.2319C(disialo)-C12linker-SRIF14---0.11-20S1—2C(disialo)-SRIF28--0.550.140.2221S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF28-0.0720.370.0410.09023N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28-0.0960.290.0910.1324S1-3C(disialo)-SRIF287.50.190.790.360.9725S1C(disialo)-N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28-1.42.4O.161.126S1C(monosialo)-SRIF281.50.0590.150.0460.06229S1-3C(asialo)-SRIF28-0.19-0.10-31S1N(disialo)-SRIF282.3----32S1C(disialo)·N19C(GlcNAc)-SRIF28-0.0800.0390.0330.08834S1-5C(disialo)-SRIF28180.812.00.27-42C(disialo)-K-SRIF14-0.0190.100.059-44S1C(disialo)-SRIF28-amide1.7----47C(disialo)-PEG2linker-SRIF14-0.0340.150.0660.18502C(disialo)-R-K-SRIF14-0.150.551.1-513C(disialo)-R-K-SRlF14-1.43.81.6-52S1C(diGlcNAc)-SRIF281.20.0450.140.0500.03353S1C(diMan)-SRIF281.20.0350.110.0430.03754N19C(diMan)-SRIF28---0.11-55S1C(GlcNAc)-SRIF281.40.0400.140.0490.03156N19C(GlcNAc)-SRIF28---0.092-57S1C(trisialo)-SRlF284.90.11O.380.0920.09658S1C(tetrasialo)-SRIF282.80.130.250.0810.1161S1C(disialo(Bn))-SRIF281.4----62SlC(disialo(hexadecylamide))-SRIF281.3----65S1C(Asn(disialo))-SRIF282.6--0.13-67C(disialo(aminoethylamide))·S1C(disialo)-SRIF28-0.0390.170.0470.034于表3E中，糖链附加体的化合物对SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5的激动剂活性的IC50分别为1.2～22nM、0.019～1.4nM、0.039～3.8nM、0.033～1.6nM、0.031～1.1nM，对SSTR1～SSTR5的受体均表现出激动剂活性。根据实施例69-1和实施例69-2所示的结果，可明确这些化合物具有受体结合亲和性，这些化合物通过与受体结合而发挥激动剂活性。实施例70使用大鼠的药物动力学试验1为了确认本发明的附加糖链的多肽(糖链附加体)与未附加糖链的SRIF28相比，具有诸如药物血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)、血中半衰期(t1/2)、平均滞留时间(MRT)、和生物利用度等改善的药物动力学特性，而使用大鼠进行静脉内施用和皮下施用的药物动力学分析。70-1施用液和试剂的制备将糖链附加体(S1C(disialo)-SRIF28)溶解于日本药典生理盐水(大冢制药工厂公司制造)中制备40μM溶液，作为施用液。PBS溶液通过将1片磷酸盐缓冲生理盐水(Phosphatebufferedsaline)(Sigma公司制造的P4417)溶解在200mL超纯水中而制备。EDTA-PBS通过利用PBS将EDTA-2Na(和光纯药工业公司制造)以成为2mg/mL的方式溶解而制备。含有抑肽酶的EDTA-PBS液通过利用EDTA-PBS将抑肽酶(和光纯药工业公司制造的010-11834)以成为0.142mg/mL的方式溶解而制备，并用作对所采集的血液的抗凝血剂。70-2血浆样品的制备将上述70-1中所制备的施用液，在未禁食状态下以1mL/kg的用量使用注射筒和26G注射针(均为TERUMO公司制造)施用至雄性的SD系大鼠(Crl:CD(SD)，CharlesRiverJapan股份有限公司，6周龄，n＝3，体重161.3～239.3g)的尾静脉或背部皮下(以S1C(disialo)-SRIF28计算为40nmol/kg)。在施用前、施用后2分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时后，自大鼠颈部静脉采血。将所采集的血液0.2mL与上述70-1中所制备的含有抑肽酶的EDTA-PBS液0.2mL迅速混合，在冰上放置30分钟以上。离心分离(1,870×g，4℃，10分钟)后，采集上清液250μL，作为血浆样品。作为空白血浆，使用以相同的方式对自未经处理的大鼠颈部静脉所采集的血液进行处理而获得的血浆。血浆样品在用于测定之前冷冻保存。而且，所用的吸头(tip)和试管是BMEquipment公司的低吸附性产品。70-3血浆浓度测定使用PhoenixPharmaceuticals公司的生长抑素EIA试剂盒(PhoenixPharmaceuticalsInc，EK-060-03)对上述70-2中获得的血浆样品中的S1C(disialo)-SRIF28的血浆浓度进行测定。使用EIA试剂盒附带的分析缓冲液，将血浆样品稀释5倍、20倍、100倍、400倍、1600倍，而制成测定样品。用于制作标准曲线的标准液以如下方式制备：首先，使用EIA试剂盒附带的分析缓冲液，将上述70-2中获得的以空白血浆与血浆样品同样地方式稀释，而制成标准液制备用的分析缓冲液(例如，当将血浆样品稀释100倍的情况时，向EIA试剂盒附带的分析缓冲液中添加1/100量的空白血浆而制成标准液制备用分析缓冲液)。利用PBS溶液对S1C(disialo)-SRIF28进行稀释而制备100μM溶液，由100μM溶液制备2μM溶液。使用标准液制备用分析缓冲液，将所获得的2μMS1C(disialo)-SRIF28溶液分阶段地稀释，而制备20nM、10nM、2nM、0.4nM、0.08nM、0.04nM的标准液。通过使所获得的结果乘以稀释率，进一步乘以用作抗凝血剂处理的含有抑肽酶的EDTA-PBS液的稀释率2，而算出血浆浓度。作为对照，使用未附加糖链的SRIF28代替糖链附加体进行相同的操作。将所获得的血浆中的S1C(disialo)-SRIF28浓度变化示于图2。70-4药物动力学参数的计算根据所获得的S1C(disialo)-SRIF28浓度变化，使用矩分析方法和梯形法则计算出AUC。此外，利用外推法求出静脉内施用时的预测的初期浓度(C0)，进一步根据t1/2、MRT、和皮下施用时的实测值求出最高血浆浓度(Cmax)。将所获得的药物动力学参数示于表4。[表14]表4(t1/2min,AUC：min.nM,MRT：min,C0：nM,Cmax：nM)如根据图2和表4所示的结果所表明的，S1C(disialo)-SRIF28与未附加糖链的SRIF28相比，t1/2和MRT显著延长，此外，确认到AUC和Cmax的增加。可以认为这些情况是由于通过形成糖链附加体而对血液中的分解活性的抗性增加。可以明确的是糖链附加体与非糖链附加体相比，活体中的稳定性提高。此外，可以认为AUC和Cmax增加的主要原因是本发明的生物利用度提高，以及在这些活体中的稳定性提高。实施例71使用大鼠的药物动力学试验2使用S1C(disialo)-SRIF28、N5C(disialo)-SRIF28和S1C(disialo)·N5C-(disialo)-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。作为对照，使用未附加糖链的SRIF28代替糖链附加体。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图3。实施例72使用大鼠的药物动力学试验3使用S1C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)·R13C(disialo)-SRIF28和S1C(disialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。作为对照，使用未附加糖链的SRIF28代替糖链附加体。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图4。实施例73使用大鼠的药物动力学试验4使用S1C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)--SRIF28、S1-3C(disialo)-SRIF28、S1-5C(disialo)-SRIF28、和S1-10C(di-sialo)-SRIF28作为糖链修饰体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图5。实施例74使用大鼠的药物动力学试验5使用S1C(disialo)-SRIF28、N5C(disialo)-SRIF28、A9C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF28、N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28、和S1C(disialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图6。实施例75使用大鼠的药物动力学试验6使用S1C(disialo)-SRIF28、S1-2C(disialo)-SRIF28、和S1-3C(disialo)--SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图7。根据实施例71～75的药物动力学试验中获得的血浆中的化合物浓度变化，以与实施例70相同的方式算出各化合物的药物动力学参数。此外，使用所获得的参数，根据以下的数学公式算出生物利用度。将结果示于表5A。BA(％)＝(AUC(sc)/Dose(sc))/(AUC(iv)/Dose(iv))AUC(sc)：皮下施用时的AUC(min·nM)Dose(sc)：皮下施用时的施用量(nmol/kg)AUC(iv)：静脉内施用时的AUC(min·nM)Dose(iv)：静脉内施用时的施用量(nmol/kg)[表15]表5A如根据表5A所示的结果所表明的，本发明的糖链附加体的生物利用度随着修饰糖链的条数的增加而增加。即，非糖链附加体为5％，但附加1条糖链的附加糖链的多肽为37～60％，平均增加至50％。相对于此，有间隔地附加有2条糖链的附加糖链的多肽为77～85％，平均增加至81％，有间隔地附加有3条糖链的附加糖链的多肽增加至91％。此外，比较附加糖链的间隔较密的附加糖链的多肽发现，附加1条的增加了37％，相对于此，附加2条的增加了55％，附加3条的增加了69％，附加5条的增加了92％(实施例1、20、24、和34的化合物)。而且，对于附加有10条糖链的附加糖链的多肽，如图5所示，因为测定时间内维持血浆浓度的上升，所以无法测定AUC，因此无法算出生物利用度。根据这些结果，证明通过本发明的糖链修饰，生物利用度相对于未附加糖链的生长抑素显著提高，此外，与附加1条糖链的相比，通过附加2条以上的糖链可以获得进一步提高的生物利用度。皮下施用时生物利用度增加的主要原因存在各种药物动力学变动因子。作为其中一个原因，可以考虑化合物的血中稳定性、或向血中的(自施用部位的)转移性。如表5A所示，可以确认皮下施用时的AUC随着修饰糖链条数的增加而增大(1条：2209min·nM，2条(有间隔)：3400min·nM，3条(有间隔)：4015min·nM)，该皮下施用时的AUC是用于推测皮下施用时的血中转移性的指标，因而推测血中转移性的提高有助于生物利用度的增加。此外，随着修饰糖链的条数增加，确认到静脉内和皮下施用时的t1/2和MRT的延长作用(例如静脉内施用时的t1/2:1条:19.0min、2条(有间隔)：27.2min，3条(有间隔)：39.8min)，推测血液中的稳定性提高。另一方面，静脉内施用时的AUC并未与修饰糖链条数成比例的增大(1条：4453min·nM、2条(有间隔)：4198min·nM、3条(有间隔)：4402min·nM)，可以认为因化合物的修饰糖链条数的增加而引起的血中稳定性增加并不是有助于生物利用度的增加的唯一因素。关于皮下施用时的Cmax，与非糖链附加体相比，直至修饰糖链条数为2条为止均增加(0条：4.47nM、1条：30.5nM，2条(有间隔)：35.6nM)，但当为3条(有间隔)(24.8nM)时反而减少。当考虑自施用部位(本实施例中为皮下施用)的血中转移时，作为AUC增加的主要原因，可以推测为迅速向血液中转移、或者缓慢但持续向血液中转移的两种形式。前者具有避免在施用部位分解的优点，但如果没有稳定性上的问题，则推测后者的形式的血中转移性更高。生物利用度较高的修饰有3条糖链的糖链附加题的Cmax减少的情况，可以认为是显示并非急遽而缓慢且持续的血中转移性的结果。根据这情况，可以认为本发明的修饰糖链条数的增加并不会引起血浆浓度急剧上升，而显示出持续的血中转移性(通常也可以称为吸收延迟效果)。如根据表5A所示的结果所表明的，作为修饰位置，在隔开间隔是与较密时，t1/2和MRT并无显著差异(例如静脉内施用时的t1/2是：2条(密)：28.8min，2条(有间隔)：27.2min，3条(密)：38.5min，3条(有间隔)：39.8min)。此外，关于AUC，在静脉内施用时，当糖链修饰较密时AUC增大。即，在2条糖链的情况时，与隔开间隔的化合物21、化合物22、化合物23的4029～4465min·nM相比，较密的化合物20为7306min·nM，在3条糖链的情况时，与隔开间隔的化合物25的4402min·nM相比，较密的化合物24为5660min·nM。另一方面，糖链修饰位置隔开间隔的与较密的相比，生物利用度提高。即，在2条糖链的情况时，与较密的化合物20的55％相比，隔开间隔的化合物21、化合物22、化合物23为77～85％(平均值81％)，在3条糖链的情况时，与较密的化合物24的69％相比，隔开间隔的化合物25为91％。根据这些情况，可以认为作为本发明的进行糖链修饰的位置，与较密地修饰多条相比，隔开间隔地修饰多条的方式更有助于提高生物利用度。实施例76使用大鼠的药物动力学试验7使用S1C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo(amide))-SRIF28、S1C(disialo-(aminoethylamide))-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图8。实施例77使用大鼠的药物动力学试验8使用S1C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo(Bn))-SRIF28、S1C(disialo)--D-Trp22-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图9。实施例78使用大鼠的药物动力学试验9使用S1C(disialo)-SRIF28、R13C(disialo)-SRIF28、K14C(disialo)-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图10。实施例79使用大鼠的药物动力学试验10使用S1C(disialo)-SRIF28、E12C(disialo)-SRIF28、N19C(disialo)--SRIF28、29C(disialo)-SRIF28、S1C(monosialo)-SRIF28、S1C(asialo)-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图11。实施例80使用大鼠的药物动力学试验11使用S1C(disialo)-SRIF28、K14C(disialo)-SRIF28、C(disialo)-SRIF14作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图12。实施例81使用大鼠的药物动力学试验12使用C(disialo)-SRIF14、C(disialo)-C12linker-SRIF14、C(disialo)--PEGlinker-SRIF14作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图13。实施例82使用大鼠的药物动力学试验13使用SRIF28、S1C(disialo)-SRIF28、S1C(asialo)-SRIF28、S1C(diGlcNAc)-SRIF28、S1C(diMan)-SRIF28、S1C(GlcNAc)-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图14。实施例83使用大鼠的药物动力学试验14使用S1C(disialo)-SRIF28、S1C(tetrasialo)-SRIF28、S1C(tri-sialo)-SRIF28、S1C(Asn(disialo))-SRIF28、S1-2C(disialo)-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图15。实施例84使用大鼠的药物动力学试验15使用SRIF28、S1C(disialo)-SRIF28、S1-2C(disialo)-SRIF28、S1-3C(disialo)-SRIF28、S1-4C(disialo)-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图16。实施例85使用大鼠的药物动力学试验16使用SRIF14、C(disialo)-SRIF14、C(disialo)-K-SRIF14、C(disialo)-R-K--SRIF14、2C(disialo)-R-K-SRIF14、3C(disialo)-R-K-SRIF14作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图17。实施例86使用大鼠的药物动力学试验17使用S1C(asialo)-SRIF28、S1-2C(asialo)-SRIF28、S1-3C(asialo)-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图18。实施例87使用大鼠的药物动力学试验18使用S1C(disialo)-SRIF28、S1-2C(disialo)-SRIF28、S1-2C(asialo)--SRIF28、C(disialo(aminoethylamide)·S1C(disialo)-SRIF28、S1-2C(di-sialo(Bn))-SRIF28、S1-2C(disialo(amide))-SRIF28作为糖链附加体，除此以外，以与实施例70相同的方式实施药物动力学试验。将所获得的血浆中的化合物浓度变化示于图19。根据实施例76～87的药物动力学试验7～18中获得的血浆中的化合物浓度变化，以与实施例70相同的方式，计算出各化合物的药物动力学参数。将所获得的药物动力学参数示于表5B～表5F。[表16]表5B如根据表5B所示的结果所表明的，S1C(disialo)-SRIF28、E12C(disialo)-SRIF28、R13C(disialo)-SRIF28、K14C(disialo)-SRIF28、N19C(disialo)-SRIF28、29C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)-D-Trp22-SRIF28在静脉内施用时，与非糖链附加体SRIF28相比t1/2延长了13～18倍，AUC增加了8～23倍。此外，与非糖链附加体SRIF14相比，C(disialo)-SRIF14、C(disialo)-K-SRIF14、C(disialo)-R-K-SRIF14在静脉内施用时t1/2延长了33～38倍，AUC增加了44～55倍。此外，C(disialo)-C12linker-SRIF14、C(disialo)-PEGlinker-SRIF14与非糖链附加体SRIF14相比，t1/2延长了22～33倍，AUC增加了14～30倍。即，与实施例70的情况类似，认为这是因糖链修饰的血液中的稳定性提高的结果。[表17]表5C如根据表5C所示的结果所表明的，当将进行修饰的糖链的大小变更为GlcNAc(单糖)、diMan(5糖)、diGlcNAc(7糖)、asialo(9糖)、monosialo(10糖)、disialo(11糖)、trisialo(14糖)、tetrasialo(17糖)时，根据进行修饰的糖链的大小，在皮下施用时的t1/2、AUC、生物利用度分别增加了2～17倍、3～120倍、2～11倍。根据上述情况，可以明确的是通过变更进行修饰的糖链的大小，不仅使血中稳定性提高，且使其增加率具有变化。此外，已知在这些糖链中，二甘露糖糖链或去唾液酸糖链等可与特定的蛋白质进行相互作用，因此认为它们对靶向特定蛋白质、或者具有特定蛋白质的器官或细胞是可利用的。此外，作为非还原末端的唾液酸的修饰，附加有例如通过对羧基导入氨基乙基酰胺(aminoethylamide)、酰胺(amide)、Bn等从而使电荷变更的糖链的S1C(disialo(aminoethylamide))-SRIF28、S1C(di-sialo(amide))-SRIF28、S1C(disialo(Bn))-SRIF28在静脉内施用时，与非糖链附加体相比，t1/2延长了11～14倍，AUC增加了7～12倍，血中稳定性提高。这些情况表明唾液酸的羧基会对血中滞留性造成很大影响，表明可以通过使羧基的负电荷消失(disialo(Bn)、disialo(amide))、或转换成正电荷(disialo(aminoethylamide))而控制血中清除率或体内分布的可能性(利用法)。[表18]表5D如根据表5D所示的结果所表明的，在SRIF14上修饰有1条二唾液酸糖链的C(disialo)-R-K-SRIF14、修饰有2条二唾液酸糖链的2C(disialo)-R-K-SRIF14、修饰有3条二唾液酸糖链的3C(disialo)-R-K-SRIF14在静脉内施用时，与非糖链附加体相比t1/2分别延长了38倍、63倍、71倍，此外，AUC分别增加了55倍、42倍、36倍。同样地，在SRIF28上修饰有1条二唾液酸糖链的S1C(disialo)-SRIF28、修饰有2条二唾液酸糖链的S1-2C(disialo)-SRIF28、修饰有3条二唾液酸糖链的S1-3C(disialo)-SRIF28、修饰有4条二唾液酸糖链的S1-4C(disialo)-SRIF28在静脉内施用时，与非糖链附加体相比t1/2分别延长了13倍、21倍、30倍、48倍，此外，AUC分别增加了11倍、12倍、12倍、15倍。可以明确，在SRIF14和SRIF28的任一种中，血中稳定性均随着进行修饰的二唾液酸糖链的条数增加而提高。[表19]表5E如根据表5E所示的结果所表明的，在SRIF28上修饰有1条去唾液酸糖链的S1C(asialo)-SRIF28、修饰有2条去唾液酸糖链的S1-2C(asialo)-SRIF28、修饰有3条去唾液酸糖链的S1-3C(asialo)-SRIF28在静脉内施用时，与非糖链附加体相比t1/2分别延长了10倍、6倍、5倍，此外，AUC分别增加了10倍、6倍、6倍。可以明确在进行修饰的糖链为去唾液酸糖链的情况时，血中稳定性也提高。[表20]表5F如根据表5F所示的结果所表明的，S1-2C(disialo)-SRIF28、S1-2C(asialo)-SRIF28、C(disialo(aminoethylamide))·S1C(disialo)-SRIF28、S1-2C(disialo(Bn))-SRIF28、S1-2C(disialo(amide))-SRIF28在静脉内施用时，与非糖链附加体相比t1/2分别延长了6～21倍，AUC分别增加了6～12倍。即，通过对SRIF28修饰糖链，而使血中稳定性提高。此外，随着唾液酸糖链条数的增加，t1/2、AUC、Cmax、BA在静脉内施用和皮下施用时均增加。另一方面，当使唾液酸的羧基的负电荷消失的情况(2C(disialo(Bn))、2C(disialo(amide)))时或邻接地追加正电荷的情况(C(disialo(aminoethylamide))·S1C(disialo))时，尽管皮下施用时的t1/2延长，但AUC或Cmax均不增加。由于唾液酸的羧基会对血中滞留性或血中转移造成大的影响，因此表明了可以通过对糖链末端的电荷进行转换，而控制血中清除率或体内分布的可能性(利用法)。实施例88使用大鼠血浆的血浆中稳定性试验88-1处理液、试剂和大鼠血浆的制备将糖链附加体和未附加糖链的SRIF28溶解在PBS溶液中以制备2μM溶液，作为处理液。10％TFA是利用水将三氟乙酸(和光纯药工业公司制造的208-02746)以成为10v/v％的方式溶解而制备。大鼠血浆是由Wistar系大鼠(Crlj:Wistar，雄性，CharlesRiverJapan股份有限公司，7周龄)，作为加肝素的血浆(肝素：日本药典肝素钠注射液(持田制药))而制备。88-2血浆添加样品的制备向大鼠血浆0.27mL(n＝3)中迅速混合上述88-1中制备的糖链附加体处理液0.03mL而制成血浆添加样品，在37℃恒温槽中进行保温。混合后，在0分钟、和1～24小时期间随着时间采集血浆添加样品0.04mL，与0.01mL的10％TFA迅速混合。离心分离(20,000×g，4℃，10分钟)后，采集上清液0.04mL，作为血浆中稳定性测定样品。取样时间设定为0小时、1小时、2小时、4小时，或0小时、4小时、8小时、24小时。作为空白血浆，使用除使用PBS溶液作为处理液以外以相同的方式进行处理而获得的血浆。血浆样品在用于测定之前冷冻保存。每次实验分别使用未附加糖链的SRIF28作为阳性对照。88-3样品中浓度测定和血浆中稳定性指数的计算利用与实施例70-3的血浆浓度测定相同的方法，测定上述88-2中获得的血浆中稳定性测定样品中所残留的糖链附加体的浓度。将混合后0分钟的糖链附加体浓度设为100％，以百分率(％)表示经过一段时间后的残留率，根据以下的指数式(1)的消失速度常数，使用计算式(2)算出半衰期。然后，将每次实验的未附加糖链的SRIF28的半衰期设为1，计算出糖链附加体的血浆中稳定性指数(PSindex)。将结果示于表6和图20。此外，将血浆中稳定性指数为20以上的糖链附加体记为＞20。而且，在图20中，血浆中稳定性指数超过20的糖链附加体，也以20作为上限而进行记载。残留率(％)＝100·e(k·t)(1)e：自然对数的底数k：消失速度常数t：时间(小时)半衰期(小时)＝0.693/k(2)[表21]表6实施例PS指数1S1C(disialo)-SRIF284.52N5C(disiaIo)-SRIF284.73A9C(disialo)-SRIF286.74E12C(disialo)-SRlF286.25R13C(disialo)-SRIF2815.96K14C(disialo)-SRIF2819.110N19C(disialo)-SRIF28＞201329C(disialo)-SRIF28＞201430C(disialo)-SRIF2816.815S1C(disialo)-D-Trp-SRIF2812.316A9C(disialo)-D-Trp-SRlF2817.221S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF2817.822S1C(disialo)·R13C(disialo)-SRIF28＞2024S1-3C(disialo)-SRIF28＞2025S1C(disialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28＞2026S1C(monosialo)-SRIF283.527S1C(asialo)-SRIF282.6-Octreotide＞20-SRlF281如根据图20所示的结果所表明的，本发明的附加糖链的多肽与SRIF28相比，血浆中稳定性增加。即，在第1位、第5位、第9位、第12位附加有1条糖链的(实施例1、2、3、4的化合物)为SRIF28的4.5倍～6.7倍，在第13位附加有糖链的为SRIF28的15.9倍(实施例5的化合物)、在第14位附加有糖链的为SRIF28的19.1倍(实施例6的化合物)，在第30位附加有糖链的为SRIF28的16.8倍(实施例14的化合物)。此外，在第19位、C末端侧进一步附加有1个附加糖链的氨基酸的为20倍以上(实施例10、13的化合物)。表示随着附加糖链的位置自第1位向C末端侧移动，血浆中稳定性增加。实施例89使用大鼠的GH产生抑制试验如实施例69所示，本发明的附加糖链的多肽对SSTR的各受体具有亲和性。另一方面，也看到一些附加糖链的多肽对各SSTR的亲和性衰减，但为证明即便在这种情况时，也由于实施例70～88中所示的血中半衰期的延长或生物利用度的增大等而在活体内对受体显示药学地有效的作用，而以使用大鼠的体内试验的形式，实施本发明的附加糖链的多肽的施用对生长激素(GH)产生的效果的评价试验。可认为血液中的GH产生量的增加是经由GH的旁分泌作用，在各种器官中引起细胞增殖或分化、生物合成系统活化或抑制，从而对活体反应造成影响。自下丘脑释放出的生长抑素可以抑制自脑下垂体前叶向血液中分泌GH。本实验体系作为以血中GH产生量为指标，可以评价糖链附加体对SSTR的药理作用、和糖链附加体在施用后的血中残留的试验体系而实施。89-1施用液和试剂的制备使用S1C(disialo)-SRIF28、N19C(disialo)-SRIF28、29C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF28和S1C(disialo)·N5C(disialo)·A9C(di-sialo)-SRIF28作为糖链附加体，溶解在日本药典生理盐水(大冢制药工厂公司制造)中制备1～100μM溶液，作为施用液。此外，作为GH游离促进剂，使用GRF(GH释出激素，Growthhormonereleasingfactor)。GRF利用注射用水(Lot.09H18C，扶桑药品工业公司制造)1mL将GRF注射液(注射用GRF住友50，Lot.2006C，大日本住友制药公司制造)溶解后，以成为2μg/mL的方式利用生理盐水稀释25倍而制备。采血时，作为用作抗凝血剂的肝素，直接以原液的状态使用日本药典肝素钠注射液(Lot.B084，持田制药公司制造)。89-2血浆样品的制备将上述89-1中所制备的施用液，在未禁食状态下以1mL/kg的用量使用注射筒和26G注射针(均为TERUMO公司制造)施用至雄性的SD系大鼠(Crl:CD(SD)，CharlesRiver日本股份有限公司，6周龄，n＝3，体重145.2～163.9g)的背部皮下。作为对照组，以相同的方式施用不含附加糖链的多肽的生理盐水(媒介物组(vehiclegroup))。然后，即糖链附加体施用后5～6分钟的期间，使用注射筒和注射针将作为全身麻醉剂的戊巴比妥钠(Somunopentyl，Lot.0608101，共立制药公司制造)以成为50mg/kg的方式施用至腹腔内。在糖链附加体施用后1小时，即在麻醉下经过50分钟以上的状态下，使用注射筒和注射针将作为GH游离促进剂的GRF以1mL/kg的用量施用至尾静脉。在GRF施用后5分钟，使用添入有肝素的注射筒和注射针自大鼠颈部静脉进行采血。将0.4mL所采集的血液在冰上放置20分钟以上之后，进行离心分离(1，870×g，4℃，10分钟)，采集上清液100μL，作为血浆样品。作为空白血浆，使用对自未经处置的大鼠颈部静脉采集的之血液以相同的方式进行处理而获得的血浆。血浆样品在用于测定之前冷冻保存。89-3血浆中GH浓度的测定使用SPI-Bio公司的大鼠生长激素EIA试剂盒(RatGrowthHormoneEIAKit)(SPI-Bio，A05104)，对上述89-2中获得的血浆样品中的GH浓度进行测定。使用EIA试剂盒附带的分析缓冲液将血浆样品稀释20倍、100倍、500倍，作为测定样品。用以制作标准曲线的标准液依据随附的说明书通过利用蒸馏水制备40ng/mL溶液之后，再使用分析缓冲液分阶段地稀释，而制备20ng/mL、10ng/mL、5ng/mL、2.5ng/mL、1.25ng/mL、0.63ng/mL、0.31ng/mL。通过使所获得的结果乘以稀释率，而算出GH浓度。将所获得的血浆样品中GH浓度示于表7。[表22]表7实施例施用量GH(ng/mL)1S1C(disialo)-SRIF281nmol/kg4901S1C(disialo)-SRlF2810nmol/kg17.110N19C(disialo)-SRIF2810nmol/kg56310N19C(disialo)-SRIF28100nmol/kg1.51329C(disialo)-SRlF2810nmol/kg4971329C(disialo)-SRIF28100nmol/kg88.521S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF281nmol/kg77621S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF2810nmol/kg18125S1C(disialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF2810nmol/kg83325S1C(disialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28100nmol/kg151-媒介物-861如根据表7所示的结果所表明的，本发明的糖链附加体抑制了大鼠的GH产生。实施例21和实施例25的糖链附加体在通过实施例69-1的方法进行测定时，对各受体的Ki值与不具有糖链的SRIF14的Ki值的比分别显示为在15.7:1～1.2:1(实施例21的化合物)和158:1～7.1:1(实施例25的化合物)的范围内。此外，实施例21和实施例25的糖链附加体在通过实施例70的方法进行测定时，血中半衰期分别显示为增大25倍以上(实施例21的化合物)或30倍以上(实施例25的化合物)。另一方面，具有2条糖链的本实施例表明，糖链附加体在活体内也可以有效地发挥药学作用。此外，本发明的糖链附加体即便在GRF施用的1小时前施用的时，也具有GH产生的抑制作用。而且，在实施例1和实施例21与实施例25的糖链附加体间，对大鼠GH产生能力有效的施用量相差约10倍。这与通过实施例69-1的方法进行测定时，它们的受体亲和性以Ki值计具有约10倍差的情况类似。表明即使在糖链附加体的亲和性稍微衰减时，也具有药学活性。实施例90使用大鼠的GH产生抑制试验2以与实施例89-1～89-3相同的方式，实施以下所示的糖链附加体化合物的大鼠GH产生抑制试验。作为糖链附加体，使用S1C(disialo)-SRIF28、N5C(disialo)-SRIF28、A9C(disialo)-SRIF28、E12C(disialo)-SRIF28、R13C(disialo)-SRIF28、K14C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)-D-Trp22--SRIF28、S1C(disialo(Bn))-SRIF28、S1C(disialo(amide))-SRIF28、S1C(di-sialo(aminoethylamide))-SRIF28、S1C(monosialo)-SRIF28、S1C(asialo)--SRIF28、C(disialo)-R-K-SRIF14、S1-2C(asialo)-SRIF28、S1C(disialo)·N5C(di-sialo)-SRIF28、S1C(disialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28和S1-5C(di-sialo)-SRIF28。将所获得的血浆样品中GH浓度示于表8。[表23]表8如根据表8所示的结果所表明的，本发明的附加糖链的多肽抑制了大鼠的GH产生。在本试验体系中，S1C(disialo)-SRIF28自1nmol/kg起即开始抑制GH产生，在3～10nmol/kg时表现出82～99％的GH产生抑制效果。可认为这是由于如实施例69-1及69-2和实施例70～87所示的对SSTR1～SSTR5具有亲和性，且血中滞留性提高的缘故。在实施例69-1和69-2中与S1C(disialo)-SRIF28显示同等的亲和性的N5C(disialo)-SRIF28、A9C(disialo)-SRIF28、E12C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)-D-Trp-SRIF28、S1C(disialo(Bn))-SRIF28和C(disialo)-R-K--SRIF14以10nmol/kg显示95～99％的GH产生抑制效果，显示出与S1C(disialo)-SRIF28同等的效果。根据实施例70～87的方法所示的结果，S1C(monosialo)-SRIF28、S1C(asialo)-SRIF28、S1-2C(asialo)-SRIF28和S1C(disialo(amide))-SRIF28的皮下施用时的AUC为S1C(disialo)-SRIF28的1/3～1/2，此外，S1C(disialo(aminoethylamide))-SRIF28为1/7。另一方面，通过实施例69-1和69-2所示的方法，这些均显示出高于S1C(disialo)-SRIF28的亲和性。因此，在本实验体系中，可以认为S1C(monosialo)-SRIF28、S1C(asialo)-SRIF28、S1-2C(asialo)-SRIF28、S1C(disialo(aminoethyla-mide))-SRIF28和S1C(disialo(amide))-SRIF28以10nmol/kg抑制70～99％之GH产生，显示出与S1C(disialo)-SRIF28同等的效果。通过实施例69-1和69-2所示的方法，R13C(disialo)-SRIF28、K14C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF28、S1C(di-sialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28和S1-5C(disialo)-SRIF28显示出低于S1C(disialo)-SRIF28的亲和性。另一方面，根据实施例70～87的方法所示的结果，这些化合物在皮下施用时的AUC提高至S1C(disialo)-SRIF28的1.8倍至3.1倍。在本实验体系中，R13C(disialo)-SRIF28、K14C(disialo)-SRIF28、S1C(disialo)·N5C(disialo)-SRIF28、S1C(di-sialo)·N5C(disialo)·A9C(disialo)-SRIF28和S1-5C(disialo)-SRIF28通过施用10或100nmol/kg而显示出GH产生抑制活性。这些结果表明，即便在受体亲和性降低的情况时，也可以通过血中稳定性的增大来补偿或增大生长抑素的活性。实施例91消化道阻塞模型中的药效试验如实施例89和实施例90所示，已证实本发明的附加糖链的多肽即便在大鼠活体内，也可作为激动剂而有效地发挥作用。接着，为证明它们即便在疾病模型中也显示有效性，而实施大鼠消化道阻塞模型中的评价。在诸如肠梗阻等消化道阻塞中，因消化道之组织障碍、以及水或电解质等的吸收能力降低而表现出腹胀感、呕吐、腹痛等消化系统症状。已知该病理由消化道内容物的通过障碍、或消化液或生理活性物质释放到消化道内所引起。生长抑素通过经由在消化系统中表达的SSTR而抑制各种消化液的分泌、或促进水/电解质的吸收，来显示使消化道内容物减少等作用，且认为对症状改善是有效的。本实验体系作为以肠道阻塞后的空肠中的肠液重量的变化为指标，而对肠液的吸收促进或分泌抑制作用进行评价的试验体系而实施。此外，测定作为逸脱酶的淀粉酶(胰腺)、乳酸盐脱氢酶(LDH，肝脏)和肌酸磷酸激酶(CPK，骨骼肌、心肌等)的血液参数作为组织障碍时的指标。实施例91-1消化道阻塞模型的制作本试验系委托MitsubishiChemicalMedience公司实施。将雄性的SD系大鼠(Crl:CD(SD)CharlesRiver日本股份有限公司，8周龄，n＝5以上，体重251.1～278.1g)禁食12小时以上。通过使大鼠吸入2％异氟烷和笑气：氧气＝7:3而进行麻醉诱导，手术过程中维持该状态。将腹部正中切开，用缝合线将距离十二指肠提肌约10cm处的空肠结扎。然后，将切开部迅速缝合，禁食直至施用化合物为止。假处理(shamtreatment)组不对空肠进行结扎，但将腹部正中切开后进行缝合切开部的处理。实施例91-2化合物的制备和施用使用S1C(disialo)-SRIF28、C(disialo)-R-K-SRIF14、S1-2C(asialo)--SRIF28作为糖链附加体，溶解在日本药典生理盐水(大冢制药工厂公司制造)中制备40μM溶液，作为施用液。自消化道阻塞手术起18小时后，以1mL/kg的用量使用注射筒和25G注射针(均为TERUMO公司制造)对颈背部进行皮下施用。作为媒介物组，以相同的方式施用不含附加糖链的多肽的生理盐水。此外，施用奥曲肽作为对照组。实施例91-3肠液重量的测定在化合物施用1小时后，在吸入麻醉下将腹部正中切开，自腹部大静脉采集血液1.5mL。然后，摘出十二指肠提肌侧的结扎空肠。用纸巾将空肠表面的液体和血液除去，将附着在空肠上的神经、血管、脂肪切除之后，切取长度6cm，测定湿重。然后，在36度下干燥24小时，测定干重。肠液重量(mg)通过湿重-干重而计算出。将所获得的空肠的肠液重量示于表9。[表24]表9肠液重量(mg)假处理285±27媒介物481±31奥曲肽693±48S1C(disialo)-SRIF28630±83C(disialo)-R-K-SRIF14584±95S1-2C(asialo)-SRIF28566±34如由表9所明确的，媒介物与假处理相比，肠液重量显著增加，确认随着进行结扎而使消化道阻塞，产生肠液的分泌亢进。生长抑素或奥曲肽在此种消化道阻塞模型中具有抑制肠液向肠道内分泌和促进肠液吸收至肠组织侧的作用已有揭示(ScandJGastroenterol.1995May；30(5)：464-9.)，在本实验体系中也确认到奥曲肽具有该作用。S1C(disialo)-SRIF28、C(disialo)-R-K-SRIF14、S1-2C(asialo)-SRIF28中任一种与媒介物相比，均确认到肠液重量的增加，明确了本发明的糖链附加体也显示抑制肠液分泌、促进水/电解质的吸收等有效性。此外，可知与S1C(disialo)-SRIF28相比，S1-2C(asialo)-SRIF28在实施例86和87中皮下施用时的AUC为1/2，但在实施例69-1中，对SSTR1～SSTR5的亲和性较S1C(disialo)-SRIF28高约1.7～2.9倍。可以认为这是即便血浆浓度较低时，由于受体亲和性提高因而本模型中的药效也类似的原因。此外，同样地，可以认为这是C(disialo)-R-K-SRIF14虽与S1C(disialo)-SRIF28的皮下施用时的AUC相比略少，但由于受体亲和性高约0.7～2.4倍所以药效类似的原因。实施例91-4血液参数的测定使用实施例91-3中所采集的血液，使用自动分析装置7170(日立制作所)测定淀粉酶浓度(IU/L)、LDH浓度(IU/L)和CPK浓度(IU/L)。测定方法分别使用BG5B法、UV-rate法和JSCC法。将所获得的结果示于表10。[表25]表10淀粉酶(IU/L)LDH(IU/L)CPK(IU/L)假处理669±164168±82353±68媒介物1672±743341±68377±57奥曲肽1732±774269±141472±215S1C(disialo)-SRIF281164±224338±97455±202C(disialo)-R-K-SRIF14985±238228±155415±137S1-2C(asialo)-SRIF281594±573318±44728±665根据表10可以明确，媒介物与假处理相比，淀粉酶活性、LDH活性增加，推测随着消化道阻塞而产生消化系统的组织障碍。S1C(disialo)-SRIF28和C(disialo)-R-K-SRIF14与媒介物相比，淀粉酶活性具有较低的值。另一方面，奥曲肽的淀粉酶活性与媒介物同等。根据实施例69-1和69-2可以明确，S1C(disialo)-SRIF28、C(disialo)-R-K-SRIF14、和S1-2C(sialo)-SRIF28对SSTR1～SSTR5的全部受体具有结合亲和性，相对于此，奥曲肽为对SSTR2、SSTR3、SSTR5具有特异性亲和性的化合物。由于据报道大鼠胰腺中表达SSTR1～SSTR5的全部受体(JHistochemCyto-chem.2004Mar；52(3):391-400.)，所以可以想到糖链附加体通过作用于与奥曲肽不同的受体，而减轻组织障碍的可能性。此外，奥曲肽、C(disialo)-R-K-SRIF14与媒介物相比，LDH活性具有较低的值。此外，对于各参数均没有因施用糖链附加体而恶化。当前第1页1 2 3