本发明提供了一种廉价高效合成2-二羟硼基-N-二甲异噁唑基-N-甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法，属于有机合成领域。
(二)
背景技术：
高血压是21世纪常见的严重危害人类健康的心血管疾病，也是冠心病、脑血管疾病、肾血管疾病的主要致病因素。虽然目前高血压治疗药物种类繁多,但仍有1/3以上的患者用药后效果不理想,所以仍需研制开发新型的高血压治疗药物以满足患者需要。
非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂(AⅡAT1RA)是新型的抗高血压药物，它的作用机制新颖、疗效确切、耐受性好，与传统降压药相比，各种常见副作用的发生率明显要低，降压作用显著。内皮素受体拮抗剂具有治疗心衰、心肌缺血、心律失常和高血压的作用。
近期的研究表明血管紧张素II和内皮素之间存在正向双反馈机制，血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗剂(DARAs)对血管紧张素II受体和内皮素受体兼有拮抗作用，比单一的血管紧张素II受体拮抗剂或内皮素受体拮抗剂疗效更好，适应范围更广，是一类潜在的可用于治疗高血压及其并发症的药物。
2-二羟硼基-N-二甲异噁唑基-N-甲氧乙氧甲基苯磺酰胺是一些非肽类血管紧张素II AT1受体与内皮素ETA受体双重拮抗剂的关键中间体，如BMS-248360,BMS-346567,XJY-Ig等。同时，它也是一些联苯磺酰胺类内皮素ETA受体拮抗剂的关键中间体，如BMS-193884，BMS-207940等。
文献调研表明，迄今为止所有合成2-二羟硼基-N-二甲异噁唑基-N-甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的方法均沿用一种传统的溴-锂交换法，该法存在合成路线长，反应步骤多，原辅材料消耗大，初始原料价格较贵等明显不足。
探索一种合成路线简捷，操作方便，初始原料低廉且产率较高，适于实验室制备和工业化生产的直接高效合成2-二羟硼基-N-二甲异噁唑基-N-甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法的重要性显然易见。
(三)
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种由廉价的苯磺酰氯为初始原料，通过邻位锂化法合成2-二羟硼基-N-二甲异噁唑基-N-甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法。该方法合成路线简捷、原料成本低、产率较高、环境污染小。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式(I)的化合物：
其中R1表示：氢、烷氧基、C1-C4的烷基。
R2表示：氢、烷氧基、C1-C4的烷基。
通式(I)的化合物更为理想的是：其中R1代表甲基；R2代表甲基。
通式(I)化合物的具体合成路线如下：
参照上述通式(I)化合物的反应图解式，将苯磺酰氯溶于吡啶，加入3,4-二甲基-5-氨基异噁唑、4-二甲氨基吡啶，于70℃下搅拌反应过夜，经酸化、过滤、乙醇-水反滴法重结晶制得相应的式3化合物。将所得式3化合物溶于无水四氢呋喃中，室温下加入氢化钠，用于氮气保护及40℃下反应30min,然后降温至0℃，加入甲氧基乙氧基氯甲烷的四氢呋喃溶液，于40℃及N2保护下搅拌反应过夜。次日，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤合并萃取液，无水硫酸镁干燥，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3.5)分离后制得相应的式4化合物。
将所得式4化合物溶于无水四氢呋喃，于氮气保护和搅拌下冷却至-100℃，逐滴滴加正丁基锂。滴毕，于-76℃下搅拌20min，
然后逐滴滴加硼酸三正丁酯。滴毕，于-70℃下搅拌10min，然后于室温搅拌2h，加入1N盐酸淬灭，再经萃取、柱层析等纯制步骤制得相应的式(I)目标产物。
步骤1)中所用原料为价廉易得的苯磺酰氯和3,4-二甲基-5-氨基异噁唑。
步骤1)中所用的4-二甲氨基吡啶是用于此酰化反应的高效催化剂。
步骤1)中苯磺酰氯、3,4-二甲基-5-氨基异噁唑、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为10:10:1。
步骤2)中所用的甲氧基乙氧基氯甲烷为取代磺酰胺N上氢的有效保护基。
步骤2)中N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)苯磺酰胺、氢化钠、甲氧基乙氧基氯甲烷的摩尔比为1：2.5：1.5。
步骤3)中二羟硼基的引入使用的是邻位锂化反应，而不是此前所有文献报道的溴-锂交换反应。
步骤3)中N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺、正丁基锂、硼酸三正丁酯摩尔比为1：1.3：1.2。
本发明的优点为：
在合成通式(I)所表示目标化合物时，由于采用了邻位锂化法代替传统的溴-锂交换法，探索出一条以廉价的苯磺酰氯为初始原料，经三步反应得到目标产物合成方法。该方法合成路线简单，相对于传统的溴-锂交换合成法成本大大降低，产率高，环境污染小，适合于实验室制备和工业化生产。
(四)具体实施方式
实施例1
N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)苯磺酰胺(3)的制备
将1766mg(10mmol)苯磺酰氯溶于16mL吡啶中，加入1121mg(10mmol)3,4-二甲基-5-氨基异噁唑、122mg(1mmol)DMAP，于70℃下搅拌反应过夜。将反应液倾入200mL碎冰水中，搅拌片刻后过滤，得到橙黄色滤液，用6N的盐酸将滤液酸化至PH＝2，析出大量土黄色沉淀，过滤，用少量冰水淋洗沉淀，至淋洗液的PH＝4，自然风干。乙醇/水重结晶两遍，得1663mg白色棒状晶体，产率为65.9％。mp：149℃-150℃。IR(KBr),νmax/cm-1：3009，2824，2765，1648，1433，1351，1170，1123，737，708；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.90(s,3H)，2.17(s,3H)，6.80(br,1H)，7.47～7.80(m,5H)；MS(ESI),m/z:253.1[M+H]+。
实施例2
N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺(4)的制备
将N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)苯磺酰胺(3556mg，14.1mmol)溶于40mL四氢呋喃，用冰浴降温至0℃，分批加入氢化钠(1410mg，60％,35.25mmol)，于氮气保护及40℃下反应30分钟，然后降温至0℃，用注射器逐滴加入甲氧基乙氧基氯甲烷的(2635mg,21.15mmol)四氢呋喃(4mL)溶液。加毕，于40℃及N2保护下搅拌反应过夜。次日，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤合并萃取液，无水硫酸镁干燥，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3.5)分离后减压浓缩,得到4.08g淡黄色粘稠液体,产率为85.0％。bp15Pa＝168℃-170℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.94(s,3H)，2.22(s,3H)，,3.34(s,3H)，3.46(t,J＝4.59Hz,2H)，3.72(t,J＝4.53Hz,2H)，5.04(s,2H)，7.52～7.83(m,5H)；MS(ESI),m/z:363.2[M+Na]+。
实施例3
2-二羟硼基-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺(I)的制备
将N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺(1944mg，5.71mmol)溶于20mL无水四氢呋喃，于氮气保护和搅拌下冷却至约-100℃。向反应体系中逐滴滴加正丁基锂(4.7mL，1.6M,7.52mmol))。滴毕，于-76℃下搅拌20min，然后逐滴滴加硼酸三正丁酯(1.75mL,6.85mmol)。滴毕，于-70℃下搅拌10min，然后于室温搅拌2h。在冰水浴冷却下加入60mL 1N盐酸淬灭，于室温下搅拌1h。分出有机层，水层经乙酸乙酯萃取，合并有机层和萃取液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)分离,减压浓缩后得到1099mg柠檬色粘稠液体,产率为50.1％。IR(KBr),νmax/cm-1:3364(VO-H),2928(V-CH2,-CH3),1654(VC＝N),1455(VC＝C,Ar),1336,1011(VO＝S＝O)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.95(s,3H)，2.22(s,3H)，3.24(m,5H)，3.52(t,J＝4.59Hz,2H)，5.08(s,2H)，5.8 1(s,1H)，6.50(s,1H)，7.48～7.69(m,4H)；MS(ESI),m/z:385.2[M+H]+。