本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种制备恩曲他滨中间体的新工艺。
背景技术：
恩曲他滨(emtricitabine)，化学名为4-氨基-5-氟-1-[(2R,5S)-2-羟甲基-1,3-氧硫杂戊环-5-基]-2(1H)-嘧啶酮，其结构式如式(a)所示，
是由美国Gilead Sciences公司开发的HIV逆转录酶抑制剂，2003年7月首次在美国上市，临床用于治疗艾滋病和乙型肝炎。
恩曲他滨一般通过式(1)还原制备
目前有文献报道采用路线1合成式(1)所示化合物：(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸l-孟基酯(2)经卤化制得(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸l-孟基酯(3)；5-氟胞嘧啶(4)经硅烷化保护得到硅烷化的5-氟胞嘧啶式(5)，式(3)所示化合物与硅烷化的5-氟胞嘧啶式(5)发生亲核取代反应后水解获得式(1)所示化合物
路线1：
但目前文献报道的工艺条件苛刻，试剂腐蚀性大，5-氟胞嘧啶(4)经硅烷化收率低导致总收率极低；且制得的式(1)所示化合物纯度低，反复重结晶才能获得合格的产品。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种高收率、高纯度、反应条件温和的制备恩曲他滨中间体的新工艺。
本发明第一方面提供一种恩曲他滨中间体，即式(3)所述化合物的制备方法
本发明第二方面提供一种恩曲他滨中间体，即式(5)所述化合物的制备方法
本发明第三方面提供一种恩曲他滨中间体，即式(1)所述化合物的制备方法
本发明第四方面提供一种恩曲他滨中间体，即式(1)所述化合物的的纯化工艺
为了达到本发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明第一方面提供一种恩曲他滨中间体，即式(3)所述化合物的制备方法
其包括：往反应容器中加入酰胺，卤代烃溶剂,降温至-5～5℃，滴加三光气卤代烃溶液，加完后，加入式(2)所示化合物，加完后，15～25℃下保温搅拌至反应完毕；
进一步地，所述酰胺可选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙基胺等中的一种或几种；所述卤代烃溶剂可选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷中的一种或几种；
进一步地，所述酰胺与式(2)所示化合物的摩尔比为1.0以上，三光气与式(2)所示化合物的摩尔比为1.0以下，优选0.25～0.5，更优选0.35。
本发明第二方面提供一种恩曲他滨中间体，即式(5)所述化合物的制备方法
其包括如下步骤：在容器中加入5-氟胞嘧啶(4)、碘化钠、催化量的硫酸铵、六甲基二硅氧烷、卤代烃溶剂，加热至回流，反应完毕后降温至室温，
进一步地，所述碘化钠与5-氟胞嘧啶的摩尔比可为0.1～1.0，优选0.3～0.7，更优选0.5；六甲基二硅氧烷与5-氟胞嘧啶的摩尔比可为1.0以上，在某些实施例中，六甲基二硅氧烷与5-氟胞嘧啶的摩尔比可为1.1；所述催化量的硫酸胺是指硫酸胺的用量为5-氟胞嘧啶的2.0wt％以下。
本发明第三方面提供一种恩曲他滨中间体，即式(1)所述化合物的制备方法
其包括以下步骤：
(1)往反应容器中加入酰胺，卤代烃溶剂,降温至-5～5℃，滴加三光气卤代烃溶液，加完后，分批加入式(2)所示化合物，加完后，15～25℃下保温搅拌；
(2)在另一容器中加入5-氟胞嘧啶(4)、碘化钠、催化量的硫酸铵、六甲基二硅氧烷、卤代烃溶剂，加热至回流，反应完毕后降温至室温，室温下加入步骤(1)制得的料液；
(3)控温35℃下，将步骤(2)所得料液加入装有有机胺和水的容器中进行水解反应。
进一步地，步骤(1)所述酰胺可选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙基胺等中的一种或几种；所述卤代烃溶剂可选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷中的一种或几种；
所述酰胺与式(2)所示化合物的摩尔比为1.0以上，三光气与式(2)所示化合物的摩尔比为1.0以下，优选0.25～0.5，更优选0.35。
进一步地，步骤(2)所述碘化钠与5-氟胞嘧啶的摩尔比可为0.1～1.0，优选0.3～0.7，更优选0.5；六甲基二硅氧烷与5-氟胞嘧啶的摩尔比可为1.0以上，在某些实施例中，六甲基二硅氧烷与5-氟胞嘧啶的摩尔比可为1.1；所述催化量的硫酸胺是指硫酸胺的用量为5-氟胞嘧啶的2.0wt％以下。
进一步地，步骤(3)所述有机胺可选自二乙胺、三乙胺、乙二胺、二异丙胺、环己胺、吗啉或哌嗪等中的一种或几种；所述有机胺与水的质量比0.2～1.0，优选0.4。
本发明第三方面提供一种恩曲他滨中间体，即式(1)所述化合物的的纯化工艺
包括如下步骤：将式(1)所述化合物加入乙腈中，约70℃下打浆后减压蒸干，降温至0℃，离心，冰乙腈洗涤、烘干，得式(1)所述化合物精品。
进一步地，所述乙腈与式(1)所述化合物的质量比约为1.5。
进一步地，所述式(1)所述化合物精品的纯度为99％以上，优选99.5％，更优选99.7％以上，单个杂质含量小于0.2％。
本发明的优点：
A.(2R,5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧基l-孟基酯(2)氯化用三光气代替二氯亚砜，操作方便，腐蚀性小，能延长设备使用年限；
B.5-氟胞嘧啶硅烷化反应中加入碘化钠，收率大幅提高；
C.式(1)所述化合物粗品采用乙腈析晶，纯度高，产品一次合格重量收率109.6％，摩尔收率79.1％，纯度99.77％，单杂0.16％。
(2R,5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧基l-孟基酯(2)经三光气氯化和硅烷保护的5-氟胞嘧啶反应后，经水解、析晶得到恩曲他滨中间体，式(1)所述化合物精品，总收率达85％以上，纯度99.7％以上，单杂为0.2％以下，确实保证了恩曲他滨药物的安全与有效。
术语“室温”是指温度大约为18℃至大约30℃，或大约20℃至大约24℃或大约22℃。
本发明中的数字均为近似值，无论有否使用“大约”或“约”等字眼。数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了以下该范围内明确地公开的数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量，即：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％······95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还明确地在此公开了上述以两个R数字定义的数值范围。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
往反应釜中加入DMF(33.5kg，444.5mol)，二氯甲烷725kg,N2保护下降温至0℃，约2.5小时内滴加三光气(46kg，155mol)的二氯甲烷(325kg)溶液，加完后，1小时内分批加入(2R,5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧基l-孟基酯(2)(125kg，433.5mol)，加完后，18℃～20℃下保温搅拌1小时，料液为淡黄色溶液。
实施例2
往反应釜中加入5-氟胞嘧啶56.25kg(403.5mol)，碘化钠30.3kg(201.7mol)，硫酸铵(0.75kg，5.65mol)，六甲基二硅氧烷(75kg，464.7mol)，二氯甲烷300kg，悬浮液加热回流，6小时后，淡黄色澄清液。
实施例3式(1)所述化合物的制备工艺
1、往反应釜中加入DMF(33.5kg，444.5mol)，二氯甲烷725kg,N2保护下降温至0℃，约2.5小时内滴加三光气(46kg，155mol)的二氯甲烷(325kg)溶液，加完后，1小时内分批加入(2R,5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧基l-孟基酯(2)(125kg，433.5mol)，加完后，18℃～20℃下保温搅拌1小时，料液为淡黄色溶液。
2、往另一反应釜中加入5-氟胞嘧啶56.25kg(403.5mol)，碘化钠30.3kg(201.7mol)，硫酸铵(0.75kg，5.65mol)，六甲基二硅氧烷(75kg，464.7mol)，二氯甲烷300kg，悬浮液加热回流，6小时后，淡黄色澄清液；
3、降温至25℃，小于30℃下加入第2步料液，冒出大量白烟，逐渐变成乳白色，约30分钟后，料液逐渐变成浅黄色浑浊液，35℃反应过夜。
4、往水解釜中加入三乙胺(112.5kg)和275kg水，控温30℃下加入上步料液，加完后，搅拌1小时后，分下有机层，用水洗涤，有机层减压蒸干，得褐色固体161kg，纯度98.17％。
实施例4式(1)所述化合物的纯化
往式(1)所述化合物粗品161kg中加入250kg乙腈70℃打浆30分钟，继续减压蒸干，再往残留物中加入250kg乙腈，70℃打浆1小时，降温至0℃，离心，冰乙腈泼洗烘干，得干品137kg，重量收率109.6％，摩尔收率85.1％，纯度99.77％，单杂0.16％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。