3‑异丁基戊二酸单酰胺的制备方法与流程

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高效安全环保制备普瑞巴林中

间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法。

背景技术：

普瑞巴林（Pregabalin）是由美国辉瑞公司研发的γ-氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂，其化学名为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，主要用于抗癫痫疾病以及神经性疼痛等。与之前第一代药物加巴喷丁相比，普瑞巴林具有服用次数少，剂量小，副作用小以及抗惊厥作用强等优点，是目前市场上疗效最好，最具有市场前景的抗癫痫药物。在合成普瑞巴林反应中，3-异丁基戊二酸单酰胺是整个反应链中最重要的一个中间化合物。

美国专利US5616793以异戊醛与氰乙酸乙酯为原料进行缩合反应，后与丙二酸二乙酯进行加成反应，最后水解得到3-异丁基戊二酸；该反应的缺点在于反应步骤长，产率较低，并且在缩合反应中使用了正己烷与甲苯等有毒易挥发有机溶剂，生产成本较高，对环境危害程度较大；反应过程如下：

中国专利CN102115439采用消去反应生成双键后，再与丙二酸二甲酯加成后进行水解得到3-异丁基戊二酸；该反应的缺点在于原料价格昂贵，且不易制得；反应过程如下：

中国专利CN102464594采用Witting-Hornor反应制备3-异丁基戊二酸单酰胺；该反应不易控制且生成的杂质较多；此外该技术所采用的反应引入了P元素，三废不易处理，环保压力大。中国专利CN101363696报道指出，采用异戊醛与硝基甲烷进行缩合，再与丙二酸二乙酯进行加成得到3-异丁基戊二酸单酰胺，该反应的缺点在于反应步骤长，处理较为繁琐，此外，硝基甲烷为易爆品，暴露在空气中易分解，在大生产过程中留下了安全隐患。中国专利CN101987826亦是采用异戊醛与氰乙酰胺进行缩合反应，随后进行水解脱羧，接着进行酐化反应，最后进行酰胺化得到3-异丁基戊二酸单酰胺，该技术第一步采用异戊醛与氰乙酰胺在甲苯中高温回流脱水进行缩合，这在大生产过程中留下了安全隐患，并且，甲苯对环境的伤害程度更大。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种高效安全环保制备普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，以克服现有技术存在的有毒、易爆、成本高、产率低的问题。

为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种3-异丁基戊二酸单酰胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）采用异戊醛与氰乙酰胺为原料，在相转移催化剂作用下，溶剂中，通过缩合反应生成缩合物；

（2）步骤（1）所述缩合物在酸性条件下水解反应，生成3-异丁基戊二酸；

（3）步骤（2）所述3-异丁基戊二酸与乙酸酐进行酐化反应，生成3-异丁基戊二酸酐；

（4）步骤（3）所述3-异丁基戊二酸酐在氨水条件下进行酰胺化反应，得到3-异丁基戊二酸单酰胺。

本发明步骤（1）中，所述相转移催化剂为十二烷基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、四甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、三乙胺、三甲胺、三丁胺、四乙基氢氧化铵中的一种或几种；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、1，3-丙二醇或者正辛醇。优选的相转移催化剂为四甲基氢氧化铵或者四乙基氢氧化铵，溶剂为甲醇或者乙醇。

本发明步骤（1）中，异戊醛、氰乙酰胺、溶剂、相转移催化剂的质量比为1∶（2～4）∶（5～13）∶（0.025～0.035）。优选的，异戊醛、氰乙酰胺、溶剂、相转移催化剂的质量比为1∶（2.1～2.5）∶（5～10）∶（0.026～0.034）。

本发明步骤（1）中，缩合反应时间为5h～9h，温度为-10℃～40℃。优选缩合反应时间为6h～8h，温度为10℃～30℃。

本发明步骤（2）中，所述酸性条件为盐酸条件、硫酸条件或者磷酸条件；比如质量浓度为10%～35%，优选为30%～35%的盐酸。

本发明步骤（2）中，水解反应温度为100℃～140℃，时间为12h～48h。优选的水解反应温度为120℃～140℃，时间为30h～40h。

本发明步骤（3）中， 3-异丁基戊二酸与乙酸酐的质量比为1∶（0.7～1）；优选为1∶（0.8～1）。酐化反应温度为110℃～130℃，时间为1.5h～3h；优选温度为120℃，时间为2h。

本发明步骤（4）中，3-异丁基戊二酸酐与氨水的质量比为1∶（1～3）；优选为1∶（2～3）。

本发明步骤（4）中，酰胺化反应温度为0℃～30℃，时间为1h～4h。优选酰胺化反应温度为5℃～25℃，时间为2h～3h。

本发明还公开了根据上述3-异丁基戊二酸单酰胺的制备方法制备的3-异丁基戊二酸单酰胺。

本发明与现有技术相比具有较明显的优势：从氰乙酰胺和异戊醛为原料至合成3-异丁基戊二酸单酰胺的总收率高达80%以上，远大于现有技术中最高的收率。本发明的反应可表示如下：

本发明的优势在于:

1、本发明公开的3-异丁基戊二酸单酰胺的制备方法反应条件温和，采用在常温条件下进行缩合反应，大幅提高了反应的安全系数；避免了现有技术中，缩合反应均采用在溶剂中高温回流脱水，导致的不安全的缺陷。

2、本发明公开的3-异丁基戊二酸单酰胺的制备方法副反应少，本发明采用有效的催化体系以及反应参数，大幅降低了副产物的生产，最大化提高了反应的产率以及缩合物的纯度；克服了现有技术由于异戊醛的不稳定性，在反应中易发生自身聚合反应，以及在碱性高温条件下，异戊醛易发生克莱森缩合反应，导致的副产物多、不易提纯的缺陷。

3、本发明公开的3-异丁基戊二酸单酰胺的制备方法安全环保，在醇类溶剂中即可高效制备产物，易于三废处理；克服了现有技术使用甲苯、正己烷、环己烷等毒性溶剂导致的各种问题；本发明满足当前严峻地安全环保形势要求，符合国家提出的环保绿色生产理念。

4、本发明公开的3-异丁基戊二酸单酰胺的制备方法成本较低，原料简单易得、来源广泛，并且本发明使用的醇溶剂可以进行回收套用；而且本发明反应温和、时间短，极大的节约能耗；克服了现有技术反应成本高、能耗大的问题。

5、本发明公开的3-异丁基戊二酸单酰胺的制备方法反应效率高，在常温条件下，则只需不到10h就可完成反应从氰乙酰胺和异戊醛为原料至合成3-异丁基戊二酸单酰胺的总收率高达80%以上，远大于现有技术中最高的收率。因此，本发明为普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺提供一条高收率，操作简便，安全环保的路线。

附图说明

图1为实施例14中3-异丁基戊二酸的液相检测图；

图2为实施例15中3-异丁基戊二酸的液相检测图；

图3为实施例16中3-异丁基戊二酸的液相检测图；

图4为实施例17中3-异丁基戊二酸单酰胺的液相检测图；

图5为实施例18中3-异丁基戊二酸单酰胺的液相检测图；

图6为实施例19中3-异丁基戊二酸单酰胺的液相检测图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，这些实施例仅证明该合成路线可行，并不对本发明受保护的内容构成任何限制。

第一步：合成缩合物

实施例1

将50g异戊醛，110g氰乙酰胺，300g乙醇，0.8g 三乙胺与0.5g十二烷基三甲基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在25℃，搅拌6个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为92%，含量为99.3%。

实施例2

将50g异戊醛，110g氰乙酰胺，300g乙醇，0.9g 三丁胺与0.5g十二烷基三甲基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在25℃，搅拌6个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为93%，含量为99.3%。

实施例3

将50g异戊醛，110g氰乙酰胺，300g乙醇，1.2g四乙基氢氧化铵与0.5g十二烷基三甲基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在25℃，搅拌6个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为92%，含量为99.3%。

实施例4

将50g异戊醛，110g氰乙酰胺，300g乙醇，1g四甲基氢氧化铵与0.5g十二烷基三甲基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在25℃，搅拌6个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为96%，含量为99.5%。

实施例5

将50g异戊醛，110g氰乙酰胺，300g乙醇，1g四甲基氢氧化铵与0.5g苄基三乙基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在25℃，搅拌6个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为95%，含量为99.1%。

实施例6

将50g异戊醛，110g氰乙酰胺，300g乙醇，1g四甲基氢氧化铵与0.7g十六烷基三甲基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在25℃，搅拌6个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为95%，含量为99.3%。

实施例7

将50g异戊醛，110g氰乙酰胺，500g乙醇，1g四甲基氢氧化铵与0.5g十二烷基三甲基氯化铵投入1000mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在25℃，搅拌6个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为89%，含量为99.3%。

实施例8

将50g异戊醛，100g氰乙酰胺，300g乙醇，1g四甲基氢氧化铵与0.5g十二烷基三甲基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在25℃，搅拌6个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为92%，含量为99.3%。

实施例9

将50g异戊醛，100g氰乙酰胺，300g乙醇，1g四甲基氢氧化铵与0.5g十二烷基三甲基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在25℃，搅拌8个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为96%，含量为99.4%。

实施例10

将50g异戊醛，110g氰乙酰胺，300g乙醇，1g四甲基氢氧化铵与0.5g十二烷基三甲基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在25℃，搅拌8个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为96%，含量为99.4%。

实施例11

将50g异戊醛，110g氰乙酰胺，300g乙醇，1g四甲基氢氧化铵与0.5g十二烷基三甲基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在15℃，搅拌6个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为95%，含量为99.2%。

实施例12

将50g异戊醛，110g氰乙酰胺，280g实施例10的回收溶剂，20g乙醇，1g四甲基氢氧化铵与0.5g十二烷基三甲基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在15℃，搅拌6个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为94.5%，含量为99.1%。

实施例13

将50g异戊醛，110g氰乙酰胺，280g实施例11的回收溶剂，20g乙醇，1g四甲基氢氧化铵与0.5g十二烷基三甲基氯化铵投入500mL四口烧瓶中进行搅拌，控制温度在15℃，搅拌9个小时，随后过滤得到白色固体，即为第一步产物缩合物。产率为95%，含量为99.3%。

第二步：水解

实施例14

将第一步产物缩合物在盐酸中进行水解，在反应中控制反应液pH为1～2，需要时适当补加盐酸。在140℃温度下回流30h，最后停止加热，并加入一定量水稀释反应液，随后缓慢冷却至室温，有固体析出，即为3-异丁基戊二酸粗品。接着，将粗品过滤，并放入清水中进行脱色重结晶，得到白色晶体为3-异丁基戊二酸。液相含量为99.6%，产率为85%,附图1为3-异丁基戊二酸的液相检测图。

实施例15

将第一步产物缩合物在盐酸中进行水解，在反应中控制反应液pH为1～2，需要时适当补加盐酸。在120℃温度下回流40h，最后停止加热，并加入一定量水稀释反应液，随后缓慢冷却至室温，有固体析出，即为3-异丁基戊二酸粗品。接着，将粗品过滤，并放入清水中进行脱色重结晶，得到白色晶体为3-异丁基戊二酸。液相含量为99. 4%，产率为80%，附图2为3-异丁基戊二酸的液相检测图。

实施例16

将第一步产物缩合物在50%硫酸中进行水解，在反应中控制反应液pH为1～2，需要时适当补加硫酸。在120℃温度下回流30h，最后停止加热，并加入一定量水稀释反应液，随后缓慢冷却至室温，有固体析出，即为3-异丁基戊二酸粗品。接着，将粗品过滤，并放入清水中进行脱色重结晶，得到白色晶体。液相含量为99.2%，产率为79%，附图3为3-异丁基戊二酸的液相检测图。

第三步：酐化并酰胺化

实施例17

将70g 3-异丁基戊二酸干品与70g乙酸酐在120℃温度下反应2h，得到3-异丁基戊二酸酐。随后将3-异丁基戊二酸酐（75g）溶液缓慢滴入180g氨水中，控制温度为10℃。3-异丁基戊二酸酐加毕后，继续反应2h。最后用盐酸将溶液调制pH为2～3，过滤得到白色粉末固体，即为最终产物3-异丁基戊二酸单酰胺，液相含量为99.8%，收率为95%，总收率为77.5%，附图4为3-异丁基戊二酸单酰胺液相检测图。

实施例18

将70g 3-异丁基戊二酸干品与70g乙酸酐在120℃温度下反应2h，得到3-异丁基戊二酸酐。随后将3-异丁基戊二酸酐（90g）溶液缓慢滴入180g氨水中，控制温度为5℃。3-异丁基戊二酸酐加毕后，继续反应2h。最后用盐酸将溶液调制pH为2～3，过滤得到白色粉末固体，即为最终产物3-异丁基戊二酸单酰胺，液相含量为99.5%，收率为94%，总收率为76.7%，附图5为3-异丁基戊二酸单酰胺液相检测图。

实施例19

将70g 3-异丁基戊二酸干品与56g乙酸酐在120℃温度下反应2h，得到3-异丁基戊二酸酐。随后将3-异丁基戊二酸酐（60g）溶液缓慢滴入180g氨水中，控制温度为15℃。3-异丁基戊二酸酐加毕后，继续反应3h。最后用盐酸将溶液调制pH为2～3，过滤得到白色粉末固体，即为最终产物3-异丁基戊二酸单酰胺，液相含量为99.3%，收率为93%，总收率为75.9%，附图6为3-异丁基戊二酸单酰胺液相检测图。