专利名称：α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及α -酰氧基β -甲酰氨基酰胺的制备方法和其作为制备用于生产疾病相关靶点的脯氨酰二肽抑制剂的异腈构成单元的中间体的用途。
背景技术：
α -羟基-β -氨基羧酸和酰胺取代衍生物在多种天然物质和药物活性物质中被发现。引入α-羟基-β-氨基羧酸基序的亚组已被称作“正斯塔提尼(norstatine) ”衍生物并且作为合成一大类丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶的Pl-α -酮基羧酸过渡态抑制剂的关键中间体。这些抑制剂正在治疗多样的疾病状态包括血栓，癌症和骨质疏松症 药物中的寻求更多的应用。为了达到这个目的，作为制备这些α -羟基-β -氨基羧酸-引入候选药物中最普通的前体，α -羟基-β -氨基羧酸，酯和酰胺衍生物起重要作用。亲电的α - 二羰基化合物被认为是能够经历大量转化过程的亲和的且有高活性的功能组。可通过策略性的将这些反应性的α -酮基羧酸部分组合到一种肽类或类肽基体中，以新颖的并有疗效的方式利用这些化学特性。多组份反应(MCRs)，如Passerini反应和Ugi反应提供了快速有效地生成在结构和功能上多样的有机物的集合的能力。Passerini反应是一种涉及利用异腈、醛或酮与羧酸形成α-酰氧基酰胺的化学反应。可通过Passerini反应获得的化合物可形成对汇集合成具有药物作用的化合物，如脯氨酰二肽抑制剂特拉匹韦(Telaprevir)和博赛泼维(Boceprevir)很有用的构成单元，W02007/0022450举例公开了在有三氟乙酸存在时，通过Cb-正缬氨醛与环丙异腈相偶合来制备环丙酰胺。得到的化合物被去保护，进而氨基醇被用于特拉匹韦的合成。然而，公开的合成方法是烦琐的，且相关构成单元的产量和种类有限。因此，非常希望通过更有选择性和更高产量的途径来获得这些化合物。
发明内容
本发明目前提供了一种α-羟基-β-氨基羧酸衍生物，例如α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺的合成，其可有利地用于多组份反应，如Passerini反应和Ugi反应,能使汇集合成具有高产量、高原子和步骤效率。因此，本发明涉及到通式I所示化合物的制备方法
权利要求
1.一种通式I所示化合物的制备方法
2.如权利要求I所述的方法，还包括从反应混合物中分离出化合物I的步骤b)。
3.如权利要求I或2所述的方法，还包括步骤c):使步骤b)获得的式I所示化合物经历脱水条件以获得通式IV所示化合物
4.如权利要求3所述的方法,还包括使式IV所示化合物与通式IX所示化合物或它的各自的非对映异构体
5.如权利要求3至5任何一项所述的方法，其中两个R4取代基共同构成取代或未取代的3_，4_，5_，6_，7-或8元环结构。
6.如权利要求5所述的方法，其中选择R4，使得式I所示化合物具有式XII
7.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中R7表示通式XV所示化合物的结构
8.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中R1是亚烃基-环烷基，优选-CH2-环丙基或-CH2-环丁基。
9.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中R2是低级甲酸基团，优选乙酸。
10.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中R3是环烷基或氢。
11.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中选择R1，R2，R3，使得式VI所示化合物具有通式VII所示化合物的结构
12.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中式II所示醛是通过A)N-甲酰化和B)随后的N-甲酰化中间体的戴斯-马丁氧化反应，从任选基本光学纯的通式V所示被取代的2-氨基-I-乙醇得到的。
13.如权利要求3所述的方法，其中戴斯-马丁氧化反应是在异腈化物，优选R3-NC存在的情况下发生的，因此戴斯-马丁氧化反应中释放的副产物乙酸作为R2-COOH反应。
14.如以上任何一项权利要求所述的方法，包括将所得产物配制为药物组合物。
15.通过上述任何一项权利要求获得的产物。
16.通式VI所示化合物
17.如权利要求17所述的化合物具有通式VII所示化合物的结构
18.如权利要求17所述的化合物具有通式VIII所述化合物的结构
19.通式XVII所示的化合物
20.通式XXI所示的化合物
21.通式XXIIa所示化合物
22.式XXIIb所示化合物
全文摘要
本发明涉及一种通式(I)所示化合物的制备方法，包括a)通式(II)所示化合物与式(III)所示化合物R2COOH及通式(IV)所示化合物R3NC在形成化合物(I)的条件下反应，其中R1表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构，R2表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构，R3表示取代或未取代烷基，烯基，炔基结构。在另一方面，本发明涉及所得产物作为多种类肽物的中间体，优选作为脯氨酰二肽结构的汇集合成中的构成单元的用途。
文档编号C07C233/31GK102844314SQ201080064873
公开日2012年12月26日 申请日期2010年9月16日 优先权日2010年2月25日
发明者E·瑞杰特, R·欧若, A·扎内比特, M·波拉克, N·特纳 申请人:基督教高等教育科学研究和病人护理协会