本发明适用于药物合成化学领域，具体涉及一种迈华替尼的化学合成方法。
背景技术：
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，每年在中国有120万新增病患者。其中，肺癌已经成为我国恶性肿瘤死亡的首位原因，每年有60万人死于肺癌。现有上市的抗肿瘤小分子靶向药物往往因为某种缺陷而限制了其临床应用。
迈华替尼是第二代不可逆EGFR/HER2高效双重抑制剂，具有高活性，高水溶性特点，对第一代EGFR激酶为靶点的药物产生的耐药性有很好的治疗效果(CN201210069348)。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种原料廉价易得，收率高、反应条件温和、原子经济性高的迈华替尼的化学合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种迈华替尼的化学合成方法，具体步骤如下：
1)将式(1)化合物与甲酰胺在150℃～170℃的温度条件下搅拌反应3～5h，而后将反应液冷却至室温，加水过滤，所得沉淀经洗涤、干燥后得到式(2)化合物；
2)在-5～5℃的温度条件下，在15min～25min内，将式(2)化合物缓慢加入到浓硫酸与发烟硝酸的混合液中，反应升温至20～30℃并搅拌反应1～3h，之后将反应液逐滴加入到冰水中，过滤，所得沉淀物加水洗涤并干燥，得到式(3)化合物；
3)将式(3)化合物溶于第一有机溶剂中，20℃～30℃温度条件下缓慢加入甲醇钠，搅拌1～2h，而后加入大量水猝灭，调节反应液pH至5～6，过滤沉淀，水洗干燥得到式(4)化合物；
4)将式(4)化合物和氯化锂溶于第二有机溶剂中，加入18-冠醚-6，加热至回流并搅拌反应3～5h，冷却至20～30℃后将反应液倒入水中，调节pH至4～5，过滤沉淀、水洗干燥得到式(5)化合物；
5)将式(5)化合物溶于第三有机溶剂中，加入Na2CO3并在20～30℃下搅拌均匀，而后升温至85～95℃，加入一氯二氟乙酸，搅拌1～2h，冷却至20～30℃，倒入水中，调节pH2～3，乙酸乙酯萃取，去除有机相，减压旋蒸得式(6)化合物；
6)将式(6)化合物和氯化亚砜混合，在第四有机溶剂存在下，加热至回流并继续反应4～5h，而后减压浓缩得到式(7)化合物的粗品；
7)将式(7)化合物的粗品溶解于第五有机溶剂中，20～30℃搅拌加入3-氯-4-氟苯胺反应1～2h，而后加入饱和碳酸氢钠溶液稀释，调节pH至9～10，乙酸乙酯萃取、减压蒸馏得到粗产品，而后将粗产品溶解在乙酸乙酯中，调节pH至2～3，过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤，而后溶解在饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥过夜，旋蒸得到式(8)化合物；
8)将式(8)化合物溶解在乙酸乙酯中，在催化剂雷尼镍存在下，20～30℃、氢气加压搅拌反应10～15h，反应液经过滤、减压蒸馏得到式(9)化合物的粗品；
9)在-5～5℃温度条件下，将式(10)化合物溶于无水四氢呋喃中，而后逐滴加入到式(9)化合物的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后升温至20～30℃搅拌过夜，而后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥、减压蒸馏得到粗产品，而后经柱层析纯化、重结晶得到所需产品式(11)化合物，其中，各化合物的结构式如下：
优选地，ⅰ)将式(10a)化合物、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈按1:1～1.5:1～1.5的投料摩尔比溶于四氯化碳中，加热至75～85℃搅拌回流4～6h，冷却至20～30℃，而后经过滤、减压蒸馏、重结晶得到式(10b)化合物；
ⅱ)将二甲胺溶于无水四氢呋喃中，在-5℃～5℃下，逐滴加入式(10b)化合物的无水四氢呋喃溶液，30min～1h后升温至20～30℃，减压浓缩、过滤、减压蒸馏，残余物溶于异丙醇中，调节pH至2～3，而后再次减压蒸馏、重结晶得到式(10c)化合物；
ⅲ)将式(10c)化合物溶于四氢呋喃中，0～5℃条件下，搅拌逐滴加入草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，升温至20℃～30℃搅拌反应2～4h，加压蒸馏得式(10)化合物；其中：
优选地，所述的第一有机溶剂为二甲基亚砜。
优选地，步骤1)中，所述的式(1)化合物与甲酰胺的投料摩尔比为：1:5～8。
优选地，步骤4)中，所述的式(4)化合物、氯化锂及18-冠醚-6的投料摩尔比为：1:4～6:0.05～0.1，所述的第二有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤5)中，所述的式(5)化合物、Na2CO3及一氯二氟乙酸的投料摩尔比为：1:4～6:2～4；所述的第三有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤6)中，所述的式(6)化合物与氯化亚砜的投料摩尔比为1:2～5；所述的第四有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述的第五有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，步骤8)中，所述的雷尼镍的投料质量为式(8)化合物投料质量的5～10％。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明提供了一种迈华替尼的化学合成方法，该合成过程中采用的原料廉价易得，大大降低了生产成本，且产品收率高，整个合成过程中，反应条件温和、原子经济性高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验中的条件。
本例提供了一种迈华替尼的化学合成方法，具体步骤如下：
1)化合物2的合成
圆底烧瓶中加入化合物1(450g,2.62mol)与甲酰胺(810mL)，加热至160℃下搅拌4小时，反应液冷却至室温。加入水后过滤沉淀，沉淀用水洗涤、干燥，得到化合物2(450g,yield 95.0％),1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.39(s,1H),8.14-8.09(t,1H),7.71(s,1H),7.55-7.53(dd,1H),MS(ESI)m/z(M+H)+180.1。
2)化合物3的合成
圆底烧瓶中加入浓硫酸(210mL)和发烟硝酸(210mL)，0℃下缓慢搅拌，在20分钟内缓慢加入化合物2(200g,1.11mol)，而后升温至室温后搅拌2小时，之后将反应液逐滴加入到冰水中，过滤得到沉淀，加水洗涤并干燥后得到化合物3(200g,yield 70.9％),1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),8.27(s,1H),7.94(s,1H),MS(ESI)m/z(M+H)+226.0。
3)化合物4的合成
在圆底烧瓶中将化合物3(150g,664.9mmol)溶于DMSO(3L)，室温下缓慢加入甲醇钠(60g,1.11mol)，搅拌1-2小时，加入大量水淬灭，而后加入浓盐酸调节pH至5-6，过滤沉淀，水洗干燥得到化合物4(132g,yield 90％),1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),8.50(s,1H),8.22(s,1H),7.40(s,1H),4.04(s,3H),MS(ESI)m/z(M+H)+222.1。
4)化合物5的合成
将化合物4(150g,678.2mmol)和氯化锂(143.7g,3.39mol)溶解于DMF(500mL)中，加入18-冠醚-6(1.5g,5.67mmol),加热至回流温度(190℃)搅拌4小时，而后冷却至室温后将反应液倒入大量水中，调节pH至4-5，过滤沉淀，水洗干燥后得到化合物5(120g,crude yield 85.4％,purity 70％),1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),11.89(s,1H),8.52(s,1H),8.13(s,1H),7.20(s,1H),MS(ESI)m/z(M+H)+208.1。
5)化合物6的合成
将化合物5(40g,193.1mmol)溶解于DMF(3L)中，加入Na2CO3(102.3g,965.5mmol)并在室温下搅拌均匀，反应器升温至90℃，加入一氯二氟乙酸(84.7g,55mL,649.1mmol)，搅拌1小时，冷却至室温，倾倒至大量水中，调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取。有机相水洗5次去除DMF,减压旋蒸后得到化合物6(35g,purity 70％,crude yield 70.5％),1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),9.43(s,1H),8.76(s,1H),8.17-8.15(dd,1H),7.80(s,1H),7.79-7.40(t,j＝72Hz,1H),7.76(s,1H),7.51-7.47(t,1H),MS(ESI)m/z(M+H)+258.1。
6)化合物7的合成
将化合物6(75g,291.7mmol)和氯化亚砜(150mL)混合，加入0.5mL DMF,80℃加热回流5小时，混合物减压浓缩得到含有化合物7的粗产品。
7)化合物8的合成
将上步所得的化合物7粗产品溶解于THF(500mL)中，室温搅拌下加入3-氯-4-氟苯胺(35g,240.5mmol)反应1小时，之后加入饱和碳酸氢钠溶液稀释，氢氧化钠调节pH至9-10，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得到粗产品。粗产品溶解于乙酸乙酯中，加入浓盐酸调节pH至2-3，过滤得到沉淀，乙酸乙酯洗涤，溶解于饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥过夜后，旋蒸得到化合物8(45g,2stepyield 40.1％),1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),9.43(s,1H),8.81(s,1H),8.17-8.15(dd,1H),7.79-7.45(t,j＝68.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(s,1H),7.56-7.49(s,1H),MS(ESI)m/z(M+H)+385.7。
8)化合物9的合成
将化合物8(20g,51.99mmol)溶于乙酸乙酯(400mL)中，加入雷尼镍(2g)，在室温下氢气加压搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏得到化合物9的粗品(18g,粗产率97.6％),MS(ESI)m/z(M+H)+355.2。
9)化合物10b的合成
将化合物10a(1.4kg,16.3mol),NBS(3kg,16.8mol)and AIBN(267g,1.63mol)溶解于四氯化碳(17.5L)中。反应液加热至80℃搅拌回流5小时，冷却至室温，过滤得到滤液，减压蒸馏，甲苯重结晶得到化合物10b(1.5kg,yield 56％),1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.89-6.81(quintet,1H),6.08-6.04(d,1H),4.27-4.24(dd,2H)。
10)化合物10c的合成
将二甲胺(83g,1.8mol)溶于无水THF(500mL)中，0℃下搅拌，逐滴加入化合物10b(60g,363.6mmol)的无水THF溶液(60mL)。30分钟后升温至室温，减压浓缩至1/3体积，过滤，滤液继续减压蒸馏，残余物溶于异丙醇中，加入浓盐酸调节反应液pH至2-3，得到的混合物减压蒸馏得到粗产品，异丙醇/丙酮(1：2)重结晶得到化合物10c(30g,yield 36％),1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.91-6.83(quintet,1H),6.29-6.25(d,1H),3.97-3.95(d,2H),2.90(s,6H)。
11)化合物10的合成
将化合物10c(8g,48.3mmol)溶解于THF(60mL)中，0℃下搅拌，逐滴加入草酰氯(3.5g,27.6mmol)和2-3滴DMF，然后升温至室温搅拌3小时，减压蒸馏得到化合物10后，立即进行下一合成步骤。
12)化合物11的合成
0℃搅拌下，将上一步骤得到的化合物10溶于无水THF(100mL)中，逐滴加入到化合物9(8g,22.55mmol)的THF溶液(25mL)中，滴加完毕后升温至室温搅拌过夜，混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产品，硅胶柱层析(丙酮洗脱)纯化，乙腈重结晶得到化合物11(4.19g,yield 39.9％),1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.91(s,1H),8.51(s,1H),8.03-8.01(dd,1H),7.68-7.61(dd,1H),7.50(s,1H),7.33-6.97(t,j＝72Hz,1H),7.26-7.22(t,1H),7.06-6.99(m,1H),6.52-6.49(d,1H),3.30-3.21(d,2H),3.32(s,6H),MS(ESI)m/z(M+H)+466.2。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。