一种酒石酸左洛啡烷的制备方法与流程

技术特征：

1.一种酒石酸左洛啡烷（I）的制备方法，结构式为：

其特征在于以对甲氧基苯乙酸和2-（环己烯基）乙胺为起始原料经酰化缩合、Bischler-Napieralski成环反应、亚胺还原、醚键水解、拆分、N-烷基化、Grewe环化反应及成盐共九步反应制得酒石酸左洛啡烷，技术路线如下：

具体反应步骤为：

a、Ⅱ的制备：

对甲氧基苯乙酸和2-（环己烯基）乙胺在非质子极性溶剂中，适宜温度下用N,N'-羰基二咪唑处理，酰化缩合反应完毕加水淬灭，再经溶剂萃取、干燥、浓缩制得中间体Ⅱ（白色粉末状固体）；

b、Ⅲ的制备：

中间体Ⅱ和溶剂用脱水剂在一定反应温度下进行Bischler-Napieralski环合反应，反应结束，倒入冰水中，经碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩等操作即得中间体Ⅲ（无色油状液体）；

c、Ⅳ的制备：

中间体Ⅲ在醇类溶剂中用浓氢氧化钠溶液碱化后用硼氢化钠还原胺化，反应完毕，经减压浓缩、加水稀释、萃取、干燥、浓缩得到中间体Ⅳ（白色粉末状固体）；

d、Ⅴ的制备：

中间体Ⅳ在48%的氢溴酸溶液中进行水解脱甲基，反应完毕，经碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩即得中间体Ⅴ（无色油状液体）；

e、Ⅵ的制备：

中间体Ⅴ在溶剂中，用拆分剂进行拆分，经结晶、过滤、溶剂、碱化、萃取、干燥、浓缩等操作制得中间体Ⅵ（无色油状液体）；

f、Ⅶ的制备：

中间体Ⅵ在酮类溶剂下，用无机碱作碱化剂，和3-溴丙烯进行N-烷基化，经过系列后处理制得中间体Ⅶ（白色粉末状固体）；

g、Ⅷ的制备：

中间体Ⅶ在环化酸下进行Grewe环化反应，反应完毕，加水稀释，经过碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶等操作制得中间体Ⅷ（白色结晶）；

h、Ⅰ的制备：

中间体Ⅷ和酒石酸中成盐即得酒石酸左洛啡烷Ⅰ。

2.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备中间体Ⅱ时，非质子极性溶剂选自乙腈或DMF中的一种，反应温度选自60～70℃，萃取溶剂选自甲苯或二氯甲烷中的一种。

3.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备中间体Ⅲ时，溶剂选自乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚中的一种，优选乙二醇二甲醚，脱水剂选自POCl₃/P₂O₅体系或(COCl)₂/FeCl₃体系中的一种，优选POCl₃/P₂O₅体系，反应温度选自70～90℃，优选80～85℃，萃取溶剂选自甲苯或二氯甲烷中的一种。

4.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备中间体Ⅳ时，醇类溶剂选自甲醇或乙醇，浓氢氧化钠溶液为30%～50%，加硼氢化钠时反应温度为-5～10℃，优选0～5℃，硼氢化钠加毕后反应温度为15～20℃，萃取溶剂选自乙醚或异丙醚。

5.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备中间体Ⅴ时，反应温度选自85～95℃，碱化试剂选择10%～15%的氢氧化钠溶液，萃取溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种。

6.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备Ⅵ时，拆分剂选自L(+)-酒石酸，拆分溶剂选自甲醇或乙醇，优选乙醇，碱化溶剂选自浓氨水，萃取溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种。

7.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备Ⅶ时，酮类溶剂选自丙酮或甲基异丁酮，优选丙酮，无机碱选自碳酸钠细粉或碳酸钾细粉，优选碳酸钾细粉。

8.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备Ⅷ时，环化酸选自甲磺酸/醋酐体系或三氟甲磺酸/醋酐体系，优选三氟甲磺酸/醋酐体系，反应温度选自35～40℃。

9.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备酒石酸左洛啡烷时，溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种，优选丙酮，成盐温度优选45～50℃。