2‑[(2R,6S)‑6‑[(2S)‑2‑羟基‑2‑苯乙基]‑1‑甲基哌啶]‑1‑苯乙酮的合成方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体是2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮的合成方法。

背景技术：

2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮是合成盐酸洛贝林的关键中间体；洛贝林又名山梗菜碱，是从山梗菜中提取的一种生物碱，现已能化学合成。可刺激颈动脉窦和主动脉体的化学感受器(均为N₁受体)，反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快，但对呼吸中枢无直接的兴奋作用，对自主神经节先兴奋后阻断。用于新生儿窒息、一氧化碳引起的窒息，安全范围大，不易惊厥。

从2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮的结构可以看出：合成该化合物最显著的特点就是去对称化，但最早的路线研究放在了四个手性中心，进行逐个合成，并未能利用去对称化的结构优势，并且存在路线长、收率低的缺点，很难应用于工业化生产(J.Org.Chem：67(2002)9192-9199)。

随着不对称化学的发展，各种手性催化剂、酶开始应用于该化合物的合成，英国的Vladimir等人采用(S)-BTM非酶的不对称酰化反应2天、然后氧化、脱酰基进行不对称合成洛贝林。该工艺路线存在反应时间长、催化剂不易制备、酰基化和去酰基化浪费资源的缺点(Organic Letter：9(2007)3237-3240)。

2006年，Franz-Dietrich等人运用双配位的膦配体进行不对称还原，合成出制备洛贝林的关键中间体：2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮，该步骤需要15-20bar的高压条件，且收率低，很难用于工业化生产(US20060014791)。

技术实现要素：
：

本发明改变目前洛贝林合成工业化生产面临的路线长、收率低的现状，采用简单易制备的催化剂，通过温和的反应条件进行不对称合成洛贝林关键中间体2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮，收率高，工艺简单，并且催化剂能够继续回收利用，适用于工业化生产；改变了目前不对称合成难以实现的现状，节约资源，降低了生产成本。

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种合成洛贝林使用的关键中间体方法，先采用(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺为原料经过酰化、取代等三步制备手性胺催化剂；主路线总共两步，采用戊二醛、苯甲酰乙酸、 甲胺盐酸盐合成出顺式山梗烷酮，在催化剂的作用下，通过温和的反应条件进行不对称选择性还原合成2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮。

本路线共五步，在工艺的前三步是制备手性催化剂，主路线共两步，都是简单的化学反应。整个工艺路线原料便宜易得，催化剂可以回收继续利用，成本低，工艺简单，反应条件温和，操作方便，总收率高。

(1)酰化反应：(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺和对甲苯磺酰氯发生酰化反应得到如式(I)所示的中间体；

(2)取代反应：如式(I)所示的中间体与3-苯基丙醇在有机碱的作用下反应得到如式(II)所示的中间体；

(3)取代反应：如式(II)所示的中间体与三氯化铑在酸性条件下反应得 到如式(IⅡ)所示的中间体；

(4)缩合反应：苯甲酰乙酸、甲胺盐酸盐、戊二醛在柠檬酸缓冲盐水溶液中反应如式(IV)所示的中间体；

(5)选择性还原反应：如式(IV)所示的中间体在如式(IⅡ)所示的中间体催化剂的作用下，经过甲酸铵还原得到如式(TM)所示的2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮。

优选步骤(1)中，(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺和对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1∶0.95-1∶1。

优选步骤(2)中的有机碱为：三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶中的一种。

优选步骤(3)中的酸性条件为HCl/EtOH、HCl/MeOH中的一种。

优选步骤(4)中的戊二醛在柠檬酸缓冲盐水溶液的PH＝4-5。

优选步骤(5)中如式(IV)所示的中间体与如式(IⅡ)所示的中间体催化剂质量比为0.5％-1.0％。

有益效果

1、采用简单易制备的方法合成出手性催化剂化合物III并能继续回收利用，通过温和的反应条件将顺式山梗烷酮选择性还原；

2、本发明采用的手性催化剂简单易制备，可以使反应收率高达90％，ee％值为98％以上，并且该催化剂可以回收重复利用，使得整个工艺成本低，利于工业化生产；

3、本发明的工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便，制备出2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1苯乙酮手性纯度高且收率高。

说明书附图

图1为化合物I的1H NMR谱图

图2为化合物II的¹H NMR谱图

图3为化合物III的¹H NMR谱图

图4为最终产物的¹H NMR谱图

具体实施方式

实施例1

将(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺(1.0g，4.7mmol)加入到10mLDCM中，搅拌溶解澄清后，加入5mL 2N NaOH水溶液，降温至0℃，滴加对甲苯磺酰氯(0.84g，4.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，维持0℃反应1小时后，升温至室温反应2小时，HPLC检测反应结束。将反应液倒入饱和氯化钠溶液(10mL)中，搅拌10分钟，分层后，水相用DCM(10mL)萃取一次，合并有机相，干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，得粗品。经石油醚/乙酸乙酯体系重结晶得到黄色固体化合物I(1.4g，80.9％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ2.335(s，1H)，4.160-4.172(d，1H)，4.400-4.413(d，1H)，6.978-6.998(d，2H)，7.119-7.191(m，10H)，7.318-7.339(d，2H).

将3-(1，4-环己二烯)-1-丙醇(840mg，6.13mmol)加入到2，6-二甲基吡啶(0.94mL)中，氮气保护下，冷却至0℃，搅拌30分钟，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.83g，6.5mmol)，滴加完毕后，维持0℃，反应30分钟后升至室温，反应1小时；然后将反应液继续降温至0℃，加入化合物I(1.4g，3.82mmol)和TEA(930mg，9.2mmol)的二氯甲烷溶液，维持此温度1小时，撤去冰浴，室温搅拌过夜至HPLC检测反应结束。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分层，有机相水洗一次，干燥，浓缩得粗品，加入乙醇重结晶的白色固体化合物II(1.6g，86.9％)。

¹H NMR(DMSO 400MHz)：δ1.335(m，2H)，1.556(d，1H)，1.758-1.852(m，2H)，2.221-2.249(d，2H)，2.504(s，3H)，2.556-2.576(d，2H)，2.844(m，2H)，3.662-3.684(d，1H)，4.254(d，1H)，5.280(s，1H)，5.649(s，2H)，6.820-6.859(m，2H)，6.915-6.931(m，3H)，6.973-6.986(m，2H)，6.992-7.036(m，5H)，7.360-7.381(d，2H).

ESI-MS：[M+H]⁺(485.2)。

化合物Ⅱ(0.5g，1.0mmol)溶于DCM(10mL)中，搅拌均匀，室温下加入1N HCl/EtOH(3mL)，搅拌30分钟后，浓缩至无溶剂蒸出，加入EtOH(20mL)搅拌均匀后，加入三氯化铑(0.179g，0.7mmol)，加入回流过夜后，反应结束。降温至室温，抽滤得黑色固体化合物Ⅲ(330mg，70％)。

¹H NMR(DMSO 400MHz)：δ1.890-2.055(m，2H)，2.20(s，3H)，3.203-3.504(m，4H)，4.441-4.542(m，1H)，4.745(dd，1H)，5.671-5.806(m，3H)，5.97-6.02(m，2H)，6.705-7.300(m，14H)，8.632(d，1H)，9.062(br s，1H)，9.54(br s，1H).

于反应瓶中依次加入苯甲酰乙酸(5.72g，34.7mmol)、甲胺盐酸盐(1.14g，17.0mmol)、25％戊二醛水溶液(5.25mL，13.0mmol)、0.05mmol/mL柠檬酸盐缓冲剂(500mL，PH＝4)，室温下搅拌48小时，HPLC检测反应结束，用正庚烷(100mL*2)萃取两次，合并有机相，用4N HCl调PH＝1，有白色固体析出，过滤，鼓风干燥的化合物IV(2.195g，45％)。

化合物IV(30g，89.4mmol)溶于1，2-二氯乙烷(300mL)中，抽真空置换氮气后，依次加入甲酸铵(11.2g，178.8mmol)、催化剂化合物Ⅲ(150mg，0.5％)，加热升温至75℃，搅拌1小时，HPLC检测反应结束。将反应冷却至室温，加入10％Na₂CO₃(100mL)，搅拌30分钟，分层，有机相用水(100mL)洗涤一次，干燥浓缩的粗品，经EA/PE体系重结晶的得到白色固体即目标产物TM(26.9g，89.3％)。

¹H NMR(DMSO 400MHz)：δ1.780-2.051(m，7H)，2.101-2.157(m，1H)，2.504(s，3H)，3.478-3.545(m，1H)，3.671-3.762(m，2H)，3.929(s，1H)，4.720-4.745(d，2H)，5.794(s，1H)，7.240-7.275(m，1H)，7.328-7.391(m，4H)，7.551-7.589(m，2H)，7.677-7.695(m，1H)，8.058-8.076(d，2H)，10.475(s，1H).

实施例2

步骤与实施例1相同，所不同的是将(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺(3.0g，14.1mmol)加入到50mLDCM中，搅拌溶解澄清后，加入15mL 2N NaOH水溶液，降温至0℃，滴加对甲苯磺酰氯(2.65g，14.1mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，维持0℃反应1小时后，升温至室温反应2小时，HPLC检测反应结束。将反应液倒入饱和氯化钠溶液(30mL)中，搅拌10分钟，分层后，水相用DCM(30mL)萃取一次，合并有机相，干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，得粗品。经石油醚/乙酸乙酯体系重结晶得到黄色固体化合物I(4.48g，82.3％)

实施例3

将3-苯基丙醇(2.1g，15.3mmol)加入到吡啶(2.4g，30.6mmol)中，氮气保护下，冷却至0℃，搅拌30分钟，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(4.57g，16.2mmol)，滴加完毕后，维持0℃，反应30分钟后升至室温，反应1小时；然后将反应液继续降温至0℃，加入化合物I(3.5g，9.55mmol)和TEA(2.3g，23.0mmol)的二氯甲烷溶液，维持此温度1小时，撤去冰浴，室温搅拌过夜至HPLC检测反应结束。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分层，有机相水洗一次，干燥，浓缩得粗品，加入乙醇重结晶的白色固体化合物II(3.68g，80.1％)。

实施例4

步骤与实施例1相同，所不同的是将化合物Ⅱ(0.5g，1.0mmol)溶于DCM(10mL)中，搅拌均匀，室温下加入1N HCl/MeOH(3mL)，搅拌30分钟后，浓缩至无溶剂蒸出，加入MeOH(20mL)搅拌均匀后，加入三氯化铑(0.179g，0.7mmol)，加入回流过夜后，反应结束。降温至室温，抽滤得黑色固体化合物Ⅲ(294mg，62.5％)。

实施例5

步骤与实施例1相同，所不同的是将化合物IV(10g，29.8mmol)溶于1，2-二氯乙烷(100mL)中，抽真空置换氮气后，依次加入甲酸铵(3.73g，59.6mmol)、催化剂化合物Ⅲ(100mg，1.0％)，加热升温至75℃，搅拌1小时，HPLC检测反应结束。将反应冷却至室温，加入10％Na₂CO₃(50mL)，搅拌30分钟，分层，有机相用水(50mL)洗涤一次，干燥浓缩的粗品，经EA/PE体系重结晶的得到白色固体即目标产物TM(9.1g，91.0％)。