一种简便催化制备螺环衍生物的方法与流程

本发明属于离子液体催化技术领域，具体涉及一种简便催化制备螺环衍生物的方法。

背景技术：

螺环衍生物作为一类结构特殊的杂环，具有许多重要的药理活性和生物活性，如抗感染、杀菌、抗焦虑、抗肿瘤和抗艾滋病等活性，因此，对此类化合物的制备和应用研究引起人们广泛的关注。最近，有相关文献报道以靛红或茚三酮、丙二腈以及各种类型的酮为原料一锅三组分制备了大量的螺环衍生物，用于该类型反应的催化剂主要有脯氨酸、PEG-400、氯化铵、乙二胺二乙酸、苄基三乙基氯化铵、硝酸铈铵、硬脂酸钠等。但上述方法普遍存在反应时间长、催化剂有毒有害、使用量大且不能循环使用等缺点。因此，开发制备螺环衍生物的高效、绿色催化剂成为许多有机合成工作者普遍关注的问题。

功能化离子液体，特别是对水和空气比较稳定的布朗斯特酸性离子液体和碱性离子液体，由于其具有种类多、活性位密度高、强度分布均匀、活性位不易流失等特点而被应用到螺环衍生物的制备反应中。比如对于布朗斯特碱性离子液体，国内的郭红云等在碱性离子液体[H₃N⁺CH₂CH₂OH][CH₃COO^-]催化作用下，由靛红、β-二酮与丙二腈或氰基乙酸乙酯三组分“一锅法”制备出了一系列螺羟吲哚衍生物。该方法具有反应条件温和、操作简单、后处理方便、反应时间短、对环境友好且催化剂廉价易得等优点(碱性离子液体催化下一锅三组分合成螺环吲哚衍生物，有机化学，2011，31(5)：752-756)。另外，该课题组成功地在碱性离子液体[Bmim]OH作为催化剂，乙醇作为反应溶剂的条件下将茚三酮、丙二腈和β-二酮制备成一系列的螺环1，3-二氧代茚满吡喃类化合物，此方法条件温和，催化剂可以回收使用4次其催化活性并没有明显降低（碱性离子液体催化下一锅三组分合成螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物[J]，有机化学，2011，31（12）：2151～2155）。国外的H.R.Shaterian等使用催化量的乙醇胺甲酸盐碱性离子液体[H₃N⁺CH₂CH₂OH][HCOO^-]作为催化剂，无溶剂、室温条件下可以催化靛红、丙二腈与5，5-二甲基-1，3-环己二酮或4-羟基香豆素制备螺环吲哚衍生物。但由于[H₃N⁺CH₂CH₂OH][HCOO^-]碱性较弱，导致其产率较低，最高产率只有66%(Domino Knoevenagel condensation,Michael addition,and cyclization using ionic liquid,2-hydroxyethylammonium formate,as a recoverable catalyst,Journal of Molecular Liquids,2011,158:145-150)。对于布朗斯特酸性离子液体，Frahad Shirini等以含有双磺酸根的离子液体C₄(DABCO-SO₃H)₂·4Cl作为催化剂，水作为催化剂对靛红、丙二腈和C-H活泼性酸反应制备螺环吲哚衍生物进行了研究，结果发现：该方法具有反应条件温和、反应时间短、产率高等优点（An efficient and practical synthesis of specially 2-amino-4H-pyrans catalyzed by C₄(DABCO-SO₃H)₂·4Cl[J]，Dyes and Pigments，2016，133：292～303）。

上述在碱性离子液体或酸性离子液体作催化剂，水、乙醇作溶剂或无溶剂的反应条件下制备螺环衍生物的过程中都有催化剂可循环使用次数少、产物提纯过程复杂、原料应用范围窄和利用率低等缺点，在离子液体催化剂制备价格较贵的情况下，不利于在工业化生产中被大规模使用。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术中利用离子液体催化制备螺环吲哚衍生物过程中存在的由于离子液体循环使用中流失量较大而导致的可循环使用次数较少，由于反应溶剂选择不当而导致的产物提纯过程复杂、反应原料利用率低以及由于离子液体催化剂催化能力低而导致的反应原料选择范围窄等缺点，而提供一种以催化活性较高的含有三个磺酸根的酸性离子液体作催化剂，以乙醇水溶液为溶剂条件下催化制备螺环吲哚衍生物的方法。

本发明所使用的酸性离子液体催化剂的结构式为：

本发明所提供的一种简便催化制备螺羟吲哚衍生物的方法，其化学反应式为：

其中：上述反应中靛红(I)或茚三酮(II)、丙二腈(III)和β-二酮(IV)的摩尔比为1：1：1，酸性离子液体催化剂的摩尔量是所用靛红的2～4%，以毫升计的反应溶剂92%乙醇水溶液的体积量是以毫摩尔计的靛红摩尔量的4～6倍，反应压力为一个大气压，回流反应时间为5～30min。反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经92%vol乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到螺羟吲哚衍生物(V)或螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物(VI)。滤液中含有的酸性离子液体及少量未反应完的原料，可不经处理重复使用。

本发明所用的β-二酮选自

中的任一种。

本发明所使用的酸性离子液体催化剂的制备方法，参考相关材料(Novel multiple-acidic ionic liquids:green and efficient catalysts for the synthesis of bis-indolylmethanes under solvent-free conditions[J],Journal of Industrial&Engineering Chemistry，2015，24：127～131)。

本发明与其它离子液体作催化剂的制备方法相比，具有以下优点：

1、催化剂在循环使用中损失量较少，可循环使用次数较多；

2、反应原料利用率高，产物损失量少；

3、产物提纯过程简单，节能减排；

4、反应条件温和，可操作性强，适用范围广；

5、整个反应过程绿色经济，便于工业化大规模生产。

附图说明

图1为本发明酸性离子液体催化剂在制备2-氨基-5-氧代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈中循环使用时的产物收率图。

图2为本发明酸性离子液体催化剂在制备2-氨基-5-氧代-7，7-二甲基-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3’-(3’)-吲哚]-(1’H)-2’酮-3-腈中循环使用时的产物收率图。

图3为本发明酸性离子液体催化剂在制备2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-5′，6′，7′，8′-四氢螺环茚满吡喃并苯中循环使用时的产物收率图。

图4为本发明酸性离子液体催化剂在制备2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-7′，7′-二甲基-5′，6′，7′，8′-四氢螺环茚满吡喃并苯中循环使用时的产物收率图。

具体实施方式

本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，但它们并不对本发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。下面通过具体实施方式对本发明作进一步的说明，其中实施例中反应产物的测试表征使用的是德国Bruker公司，型号为AVANCE-II 500MHz和300MHz的核磁共振仪；反应产物的熔点采用毛细管法测定。

实施例1

将1mmol靛红、1mmol丙二腈、1mmol 1，3-环己二酮和0.02mmol酸性离子液体加入到盛有4ml 92%乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应12min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经92%乙醇水溶液（体积比）洗涤、真空干燥后得到2-氨基-5-氧代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈，收率为92%。滤液中直接加入靛红、丙二腈和1，3-环己二酮进行重复使用。

2-氨基-5-氧代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈：m.p.296～298℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆):δ=1.90～1.93(m，2H，CH₂)，2.26～2.32(m，2H，CH₂)，2.64～2.67(m，2H，CH₂)，6.78～7.10(m，4H，ArH)，7.22(br s，2H，NH₂)，10.43(s，1H，NH)

实施例2

将1mmol靛红、1mmol丙二腈、1mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和0.02mmol酸性离子液体加入到盛有5ml 92%乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应8min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经92%乙醇水溶液（体积比）洗涤、真空干燥后得到2-氨基-5-氧代-7，7-二甲基-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈，收率为98%。滤液中直接加入靛红、丙二腈和5，5-二甲基-1，3-环己二酮进行重复使用。

2-氨基-5-氧代-7，7-二甲基-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈：m.p.287～289℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆):δ=0.98(s，3H，CH₃)，1.02(s，3H，CH₃)，2.13(d，J=15.8Hz，2H，CH₂)，2.58(d，J=3.0Hz，2H，CH₂)，6.78～7.10(m，4H，ArH)，7.17(br s，2H，NH₂)，10.35(s，1H，NH)

实施例3

将1mmol靛红、1mmol丙二腈、1mmol 4-羟基香豆素和0.03mmol酸性离子液体加入到盛有5ml 92%乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应14min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经92%乙醇水溶液（体积比）洗涤、真空干燥后得到2-氨基-5-氧代-螺[(3′H)-吲哚-3′，4-4(H)-吡喃酮并(3，2-c)色满]-(1′)-(1′H)-2′酮-3-腈，收率为94%。滤液中直接加入靛红、丙二腈和5-羟基香豆素进行重复使用。

2-氨基-5-氧代-螺[(3′H)-吲哚-3′，4-4(H)-吡喃酮并(3，2-c)色满]-(1′)-(1′H)-2′酮-3-腈：m.p.288～290℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆):δ=6.82～8.03(m，8H，ArH)，7.53(br s，2H，NH₂)，10.61(s，1H，NH)

实施例4

将1mmol靛红、1mmol丙二腈、1mmol巴比妥酸和0.04mmol酸性离子液体加入到盛有5ml 92%乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应26min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经92%乙醇水溶液（体积比）洗涤、真空干燥后得到2-氨基-5，7-二氧代-螺[(3′H)-吲哚-3′，4，4(H)-5，6，7，8-四氢吡啶并(2，3-d)嘧啶]-(1′H)-2′酮-3-腈，收率为94%。滤液中直接加入靛红、丙二腈和巴比妥酸进行重复使用。

2-氨基-5，7-二氧代-螺[(3′H)-吲哚-3′，4，4(H)-5，6，7，8-四氢吡啶并(2，3-d)嘧啶]-(1′H)-2′酮-3-腈：m.p.266～268℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆):δ=6.71～7.10(m，4H，ArH)，7.44(br s，2H，NH₂)，10.55(br s，1H，NH)，12.02(brs，1H，NH)，12.41(br s，1H，NH)

实施例5

将1mmol靛红、1mmol丙二腈、1mmol 2-硫代巴比妥酸和0.04mmol酸性离子液体加入到盛有6ml 92%乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应28min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经92%乙醇水溶液（体积比）洗涤、真空干燥后得到2-氨基-5-氧代-7-硫代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈，收率为91%。滤液中直接加入靛红、丙二腈和2-硫代巴比妥酸进行重复使用。

2-氨基-5-氧代-7-硫代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈：m.p.240～242℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆):δ=6.74(t，J=7.0Hz，1H，ArH)，6.83(t，J=7.0Hz，1H，ArH)，7.12(t，J=8.0Hz，2H，ArH)，7.36(s，2H，NH₂)，10.49(s，1H，NH)，12.45(s，1H，NH)

实施例6

将1mmol茚三酮、1mmol丙二腈、1mmol 1，3-环己二酮和0.02mmol酸性离子液体加入到盛有4ml 92%乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应12min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经92%乙醇水溶液（体积比）洗涤、真空干燥后得到2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-5′，6′，7′，8′-四氢螺环茚满吡喃并苯，收率为92%。滤液中直接加入茚三酮、丙二腈和1，3-环己二酮进行重复使用。

2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-5′，6′，7′，8′-四氢螺环茚满吡喃并苯：m.p.>300℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆):δ=1.91～1.96(m，2H，CH₂)，2.24～2.28(m，2H，CH₂)，2.71～2.75(m，2H，CH₂)，7.60(s，2H，NH₂)，7.97～8.06(m，4H，ArH)

实施例7

将1mmol茚三酮、1mmol丙二腈、1mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和0.02mmol酸性离子液体加入到盛有5ml 92%乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应10min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经92%乙醇水溶液（体积比）洗涤、真空干燥后得到2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-7′，7′-二甲基-5′，6′，7′，8′-四氢螺环茚满吡喃并苯，收率为94%。滤液中直接加入茚三酮、丙二腈和5，5-二甲基-1，3-环己二酮进行重复使用。

2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-7′，7′-二甲基-5′，6′，7′，8′-四氢螺环茚满吡喃并苯：m.p.>300℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆):δ=1.01(s，6H，CH₃)，2.16(s，2H，CH₂)，2.58(s，2H，CH₂)，7.61(s，2H，NH₂)，7.98～8.03(m，4H，ArH)

实施例8

将1mmol茚三酮、1mmol丙二腈、1mmol 4-羟基香豆素和0.03mmol酸性离子液体加入到盛有6ml 92%乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应18min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经92%乙醇水溶液（体积比）洗涤、真空干燥后得到2′-胺基-3′-氰基-1，3，6′-三氧代螺环茚满吡喃并[3，2-c]色烯，收率为84%。滤液中直接加入茚三酮、丙二腈和4-羟基香豆素进行重复使用。

2′-胺基-3′-氰基-1，3，6′-三氧代螺环茚满吡喃并[3，2-c]色烯：m.p.>300℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆):δ=2.98(s，3H，CH₃)，3.35(s，3H，CH₃)，7.96(s，2H，NH₂)，7.99～8.04(m，4H，ArH)

实施例9

将1mmol茚三酮、1mmol丙二腈、1mmol巴比妥酸和0.04mmol酸性离子液体加入到盛有6ml 92%乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。剧烈搅拌下回流反应14min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经92%乙醇水溶液（体积比）洗涤、真空干燥后得到2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′，7′-四氧代螺环茚满吡喃并[2，3-d]嘧啶，收率为89%。滤液中直接加入茚三酮、丙二腈和巴比妥酸进行重复使用。

2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′，7′-四氧代螺环茚满吡喃并[2，3-d]嘧啶：m.p.>300℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆):δ=7.52～8.09(m，10H，ArH，NH₂)

实施例10

以实施例1为探针反应，作反应催化剂酸性离子液体的活性重复性试验，离子液体使用8次。产物2-氨基-5-氧代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈的收率变化见图1。

实施例11

以实施例2为探针反应，作反应催化剂酸性离子液体的活性重复性试验，离子液体使用8次。产物2-氨基-5-氧代-7，7-二甲基-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈的收率见图2。

实施例12

以实施例6为探针反应，作反应催化剂酸性离子液体的活性重复性试验，离子液体使用8次。产物2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-5′，6′，7′，8′-四氢螺环茚满吡喃并苯的收率见图3。

实施例13

以实施例7为探针反应，作反应催化剂酸性离子液体的活性重复性试验，离子液体使用8次。产物2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-7′，7′-二甲基-5′，6′，7′，8′-四氢螺环茚满吡喃并苯的收率见图4。

由图1、2、3和4可以看出：酸性离子液体在循环使用制备2-氨基-5-氧代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈、2-氨基-5-氧代-7，7-二甲基-螺[(4H)-5，6，7，8-四氢苯并吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈、2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-5′，6′，7′，8′-四氢螺环茚满吡喃并苯和2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-7′，7′-二甲基-5′，6′，7′，8′-四氢螺环茚满吡喃并苯的过程中的收率稍有降低，但降低幅度均比较小。由以上可以表明，该酸性离子液体可以在催化制备螺环衍生物中被循环使用。