用于制备[(3‑羟基吡啶‑2‑羰基)氨基]链烷酸、酯和酰胺的方法与流程

文档序号：12091502阅读：198来源：国知局
导航： X技术> 最新专利>有机化合物处理,合成应用技术
用于制备[(3‑羟基吡啶‑2‑羰基)氨基]链烷酸、酯和酰胺的方法与流程

优先权

本申请要求2011年6月6日申请的美国临时申请顺序号61/493,536的优先权，该临时申请的全部内容通过引用包括在本文中。

发明领域

公开的是用于制备[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]-链烷酸、衍生物，尤其是5-芳基取代的和5-杂芳基取代的[(3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的方法。进一步公开的是用于制造[(3-羟基吡啶-2-羰基)-氨基]乙酸的前药，例如，[(3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸酯类和{[3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸酰胺类的方法。所公开的化合物可用作脯氨酰羟化酶抑制剂或用于治疗其中脯氨酰羟化酶抑制是需要的病症。

附图简述

图1描绘用于制备所公开的脯氨酰羟化酶抑制剂的一个实施方案的概要。

图2描绘用于制备所公开的脯氨酰羟化酶抑制剂酯前药的一个实施方案的概要。

图3描绘用于制备所公开的脯氨酰羟化酶抑制剂酰胺前药的一个实施方案的概要。

详细公开

参照下面的所公开的主题(subject matter)的具体方面的详细描述和其中所包括的实施例可以更加容易地理解本文描述的材料、化合物、组合物、物品(articles)和方法。

在公开和描述本材料、化合物、组合物、物品、装置和方法之前，应理解，以下描述的方面并不限于具体的合成方法或具体的试剂，当然，这些都是可以改变的。还应理解，本文使用的术语只是为了描述特别方面的目的而不得视为限制性的。

另外，在本说明书中，引用了各种出版物。这些出版物的全部公开内容都通过引用结合到本申请中以便更加全面地描述所公开主题所属领域的现有状态。所公开的参考文献同样单独地和具体地通过引用它们其中所含的(在所述参考文献所依赖的句子中进行讨论的)材料结合到本文中。

一般性定义

在本说明书和在所附的权利要求书中，将涉及多个术语，所述术语将被定义为具有以下含义：

本文中的所有百分比、比率和比例均以重量计，除非另有说明。所有的温度均以摄氏度(℃)计，除非另有说明。

所谓“药学上可接受的”意指不是生物学不适或其他不适的材料，即所述材料可以与相关的活性化合物一起给予个体而不会引起临床上不可接受的生物学效应或者以有害的方式与包含其在内的药物组合物的任何其它组分相互作用。

组分的重量百分率，除非另外有相反的具体说明，否则是以包括所述组分在内的制剂或组合物的总重量计。

“掺合剂(admixture)”或“掺合物(blend)”一般在本文中使用时，意指两种或更多种不同组分的物理组合。

在本发明说明书文件的说明书和权利要求书中，单词“包含(comprise)”及该单词的其它形式“包含(动名词)”和“包含(单数)”，意指包括但不限于，且不计划排除，例如，其它的添加剂、组分、整数(integers)或步骤。

如本说明书和所附的权利要求书中使用的，术语前未加数词修饰时的单数形式包括复数形式，除非文中另有明确说明。因此，例如，提及“[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]链烷酸”时包括两种或更多种此类[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]链烷酸的混合物，提及“化合物”时包括两种或更多种此类化合物的混合物，其可包括旋光异构体的混合物(外消旋混合物)，等等。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和其不发生的情形。

范围在本文中可表示为从“约”一个具体值，和/或到“约”另一个具体值。当表示这样一个范围时，另一个方面包括从所述一个具体值和/或到所述另一个具体值。类似地，当通过使用前缀“约”将数值表示为近似值时，应理解为所述具体值形成另一个方面。还应理解，每个范围的端点与另一个端点相关和独立于另一个端点时都是有意义的。还应理解，本文公开了很多数值，并且每个数值在本文中也公开为除了所述数值本身之外还有“约”该具体值。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“约10”。还应理解，当公开了一个数值时，那么也就公开了“小于或等于”该数值，“大于或等于该数值”，以及数值之间的可能范围，这是为本领域技术人员所适当理解的。例如，当公开了数值“10”时，那么也就公开了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同形式提供，并且该数据代表终点和起点以及所述数据点任意组合的范围。例如，如果公开了具体的数据点“10”和具体的数据点“15”，应理解认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于、和等于10和15以及介于10和15之间的数值。还应理解，还公开了两个具体单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13和14。

以下化学体系在整个说明书中用于描述及限定本公开的范围，并具体指出及明确主张包含本公开化合物的单元，然而，除非另外明确定义，否则本文使用的术语与普通技术人员所理解的相同。术语“烃基”表示任何基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选含有一个或多个有机官能团，包括含有无机原子的盐，尤其是羧酸盐、季铵盐。在术语“烃基”的广义含义中有“无环烃基”和“环烃基”种类，此类术语用于把烃基单元分成环类和非环类。

当涉及以下定义时，“环烃基”单元可包含环中仅有碳原子(即，碳环基环和芳基环)或者这些单元可包含环中有一个或多个杂原子(即，杂环基环和杂芳基环)。对于“碳环基”环，环中碳原子的最少数目是3个碳原子；环丙基。对于“芳基”环，环中碳原子的最少数目是6个碳原子；苯基。对于“杂环基”环，环中碳原子的最少数目是1个碳原子；二氮杂环丙烯基(diazirinyl)，C1杂环基环。环氧乙烷包含2个碳原子且是C2杂环基环。对于“杂芳基”环，环中碳原子的最少数目是1个碳原子；1,2,3,4-四唑基，C1杂芳基环。术语“杂环”和“杂环基环”也可以包括“杂芳基环”。下面是如本文使用的术语“无环烃基”和“环烃基”所包括的单元的非限制性描述。

A.取代和未取代的无环烃基：

对于本公开的目的，术语“取代和未取代的无环烃基”包括3类(categories)单元：

1)直链或支链烷基，其非限制性实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)等；取代的直链或支链烷基，其非限制性实例包括羟基甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)、1-氯乙基(C2)、2-羟基乙基(C2)、1,2-二氟乙基(C2)、3-羧基丙基(C3)等。

2)直链或支链烯基，其非限制性实例包括乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(亦称2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(亦称2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；取代的直链或支链烯基，其非限制性实例包括2-氯乙烯基(2-chloroethenyl)(亦称2-氯乙烯基(2-chlorovinyl))(C2)、4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基(C9)等。

3)直链或支链炔基，其非限制性实例包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(亦称炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；取代的直链或支链炔基，其非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。

B.取代和未取代的环烃基：对于本公开的目的，术语“取代和未取代的环烃基”包括5类单元：

1)术语“碳环基(carbocyclic)”在本文中被定义为“包括含3-20个碳原子，在一个实施方案中3-10个碳原子，在另一个实施方案中3-7个碳原子，在一个再进一步实施方案中5或6个碳原子的环，其中组成所述环的原子仅限于碳原子，且各环还可独立地被一个或多个能够置换一个或多个氢原子的部分取代”。下面是“取代和未取代的碳环基环”的非限制性实例，其包括单元的以下类别：

i)具有单取代或未取代的烃环的碳环基环，其非限制性实例包括环丙基(C3)、2-甲基-环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、2,3-二羟基环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环庚基(C7)、环辛基(C8)、2,5-二甲基环戊基(C5)、3,5-二氯环己基(C6)、4-羟基环己基(C6)和3,3,5-三甲基环己-1-基(C6)。

ii)具有两个或两个以上的取代或未取代的稠合烃环的碳环基环，其非限制性实例包括八氢并环戊二烯基(C8)、八氢-1H-茚基(C9)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基(C9)、十氢薁基(C10)。

iii)是取代或未取代的双环烃环的碳环基环，其非限制性实例包括双环-[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.3.3]十一烷基。

2)术语“芳基”在本文中被定义为“包括至少一个苯基或萘基环的单元，且其中没有杂芳基或杂环基环稠合至该苯基或萘基环，且各环还可独立地被一个或多个能够置换一个或多个氢原子的部分取代”。下面是“取代和未取代的芳基环”的非限制性实例，其包括单元的以下类别：

i)C6或C10取代或未取代的芳基环；苯基和萘基环，无论是取代的还是未取代的，其非限制性实例包括苯基(C6)、萘-1-基(C10)、萘-2-基(C10)、4-氟苯基(C6)、2-羟基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N,N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2,6-二-叔丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羟基萘-2-基(C10)、4,5-二甲氧基萘-1-基(C10)和6-氰基-萘-1-基(C10)。

ii)与1或2个饱和环稠合得到C8-C20环体系的C6或C10芳基环，其非限制性实例包括双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(C8)和茚满基(C9)。

3)术语“杂环基(heterocyclic)”和/或“杂环(heterocycle)”在本文中被定义为“包含一个或多个具有3-20个原子的单元，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子或N、O和S的混合物，和其中进一步含有所述杂原子的环也不是芳族环”。下面是“取代和未取代的杂环基环”的非限制性实例，其包括单元的以下类别：

i)具有含一个或多个杂原子的单环的杂环基单元，其非限制性实例包括二氮杂环丙烯基(C1)、氮杂环丙烷基(C2)、尿唑基(urazolyl)(C2)、氮杂环丁烷基(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、异噁唑啉基(C3)、噻唑烷基(C3)、异噻唑啉基(C3)、噁噻唑烷酮基(C3)、噁唑烷酮基(C3)、乙内酰脲基(C3)、四氢呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、吗啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氢吡喃基(C5)、四氢吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)(C5)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂桌基(C6)、2,3-二氢-1H-吲哚(C8)和1,2,3,4-四氢喹啉(C9)。

ii)具有2个或2个以上的环(其中一个环是杂环基环)的杂环基单元，其非限制性实例包括六氢-1H-吡咯嗪基(pyrrolizinyl)(C7)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基(C7)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基(C8)、1,2,3,4-四氢喹啉基(C9)和十氢-1H-环辛四烯并[b]吡咯基(C10)。

4)术语“杂芳基”在本文中被定义为“包括一个或多个含5-20个原子的环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子或N、O和S的混合物，和其中进一步所述含杂原子的环中的至少一个是芳族环”。杂芳基环可包含1-19个碳原子，在另一个实施方案中，杂芳基环可包含1-9个碳原子。下面是“取代和未取代的杂环基环”的非限制性实例，其包括单元的以下类别：

i)含有单环的杂芳基环，其非限制性实例包括1,2,3,4-四唑基(C1)、[1,2,3]三唑基(C2)、[1,2,4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、1H-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、异噁唑基(C3)、异噻唑基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、2-苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3-甲基吡啶基(C5)和4-二甲基氨基吡啶基(C5)。

ii)含有2个或2个以上的稠合环(其中一个是杂芳基环)的杂芳基环，其非限制性实例包括：7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2,3-d]嘧啶基(C7)、2-苯基苯并[d]噻唑基(C7)、1H-吲哚基(C8)、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5-甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8-羟基-喹啉基(C9)和异喹啉基(C9)。

5)通过C1-C6亚烷基单元连接到分子的另一个部分、单元或核上的C1-C6连接的(tethered)环烃基单元(不论是碳环基单元、C6或C10芳基单元、杂环基单元还是杂芳基单元)。所述连接的环烃基单元的非限制性实例包括具有下式的苄基C1-(C6)：

其中Ra任选地为一个或多个独立选择的对氢的取代基。进一步实例包括其它的芳基单元，尤其是(2-羟基苯基)己基C6-(C6)；萘-2-基甲基C1-(C10)、4-氟苄基C1-(C6)、2-(3-羟基苯基)乙基C2-(C6)，以及取代和未取代的C3-C10亚烷基碳环基单元，例如环丙基甲基C1-(C3)、环戊基乙基C2-(C5)、环己基甲基C1-(C6)。在这个类别中还包括有取代和未取代的C1-C10亚烷基-杂芳基单元，例如具有下式的2-皮考基C1-(C6)单元：

其中Ra是与以上定义的相同。另外，C1-C12连接的环烃基单元包括C1-C10亚烷基杂环基单元和亚烷基-杂芳基单元，其非限制性实例包括氮杂环丙烷基甲基C1-(C2)和噁唑-2-基甲基C1-(C3)。

对于本公开的目的，碳环基环是C3至C20；芳基环是C6或C10；杂环基环是C1至C9；和杂芳基环是C1至C9。

对于本公开的目的，并且在定义本公开中为了提供一致性，包含单个杂原子的稠合环单元以及螺环基环、二环基环等在本文中将以对应于含杂原子环的环家族表征并由其涵盖，尽管本领域技术人员可有替代的表征。例如，具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉：

对于本公开的目的，被定义为杂环基单元。具有下式的6,7-二氢-5H-环戊烯并嘧啶：

对于本公开的目的，被定义为杂芳基单元。当稠合环单元在非芳族环(杂环基环)和芳基环(杂芳基环)中均含有杂原子，对于描述本发明的目的，芳基环在本文中将占优势并且决定该环所属类别(category)的类型(type)。例如，具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘吡啶：

对于本公开的目的，被定义为杂芳基单元。

术语“取代的”被用在整个说明书文件中。术语“取代的”应用于这样的单元，即在本文中描述为“取代的单元或部分是烃基单元或部分，无论是无环的还是有环的，其一个或多个氢原子被如本文以下定义的一个取代基或几个取代基所置换”。当取代氢原子时，所述单元能够每次置换烃基部分的一个氢原子、两个氢原子或三个氢原子。另外，这些取代基可置换两个相邻碳上的两个氢原子形成所述取代基、新的部分或单元。例如，需要单个氢原子置换的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子置换包括羰基、肟基(oximino)等。来自相邻碳原子的两个氢原子置换包括环氧基等。三个氢置换包括氰基等。术语取代的被用在本发明的整个说明书文件中以表明烃基部分，尤其是芳族环、烷基链；其氢原子中的一个或多个可被取代基所置换。当一个部分被描述为“取代的”时，任何数目的氢原子可被置换。例如，4-羟基苯基是“取代的芳族碳环基环(芳基环)单元”，(N,N-二甲基-5-氨基)辛烷基是“取代的C8直链烷基单元，3-胍基丙基是“取代的C3直链烷基单元”，和2-羧基吡啶基是“取代的杂芳基单元”。

下面是可以取代碳环基、芳基、杂环基或杂芳基单元上的氢原子的单元的非限制性实例：

i)取代或未取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基、烯基和炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(亦称2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(亦称2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(亦称炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；

ii)取代或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本文中也称为萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；

iii)取代或未取代的C7或C11亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；

iv)取代或未取代的C1-C9杂环基环；如本文以下描述的；

v)取代或未取代的C1-C9杂芳基环；如本文以下描述的；

vi)–(CR102aR102b)aOR101；例如，–OH、–CH2OH、–OCH3、–CH2OCH3、–OCH2CH3、–CH2OCH2CH3、–OCH2CH2CH3和–CH2OCH2CH2CH3；

vii)–(CR102aR102b)aC(O)R101；例如，–COCH3、–CH2COCH3、–COCH2CH3、–CH2COCH2CH3、–COCH2CH2CH3和–CH2COCH2CH2CH3；

viii)–(CR102aR102b)aC(O)OR101；例如，–CO2CH3、–CH2CO2CH3、–CO2CH2CH3、–CH2CO2CH2CH3、–CO2CH2CH2CH3和–CH2CO2CH2CH2CH3；

ix)–(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2；例如，–CONH2、–CH2CONH2、–CONHCH3、–CH2CONHCH3、–CON(CH3)2和–CH2CON(CH3)2；

x)–(CR102aR102b)aN(R101)C(O)R101；例如，–NHCOCH3、–CH2NHCOCH3、–NHCOCH2CH3和–CH2NHCOCH2CH3；

xi)–(CR102aR102b)aN(R101)C(O)2R101；例如，–NHCO2CH3、–CH2NHCO2CH3、–NHCO2CH2CH3和–CH2NHCO2CH2CH3；

xii)–(CR102aR102b)aN(R101)2；例如，–NH2、–CH2NH2、–NHCH3、–CH2NHCH3、–N(CH3)2和–CH2N(CH3)2；

xiii)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xiv)–(CR102aR102b)aCN；

xv)–(CR102aR102b)aNO2；

xvi)–(CHj’Xk’)aCHjXk；其中X为卤素，指数j为从0到2的整数，j+k＝3；指数j’为从0到2的整数，j’+k’＝2；例如，–CH2F、–CHF2、–CH2CH2F、–CH2CHF2、–CF3、–CCl3或–CBr3；

xvii)–(CR102aR102b)aSR101；–SH、–CH2SH、–SCH3、–CH2SCH3、–SC6H5和–CH2SC6H5；

xviii)–(CR102aR102b)aSO2R101；例如，–SO2H、–CH2SO2H、–SO2CH3、–CH2SO2CH3、–SO2C6H5和–CH2SO2C6H5；和

xix)–(CR102aR102b)aSO3R101；例如，–SO3H、–CH2SO3H、–SO3CH3、–CH2SO3CH3、–SO3C6H5和–CH2SO3C6H5；

其中各R101独立地为氢，取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基，苯基，苄基，杂环基或杂芳基；或者两个R101单元能够结合在一起形成包含3-7个原子的环；R102a和R102b各自独立地为氢或C1-C4直链烷基或C3-C4支链烷基；指数“a”为0至4。

本文以上定义的对氢的取代基，例如，取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基、烯基和炔基，取代的C6或C10芳基，取代的C7或C11亚烷基芳基，取代的C1-C9杂环基环，取代的C1-C9杂芳基环和R101，可以被以下对氢的取代基中的一个或多个任选取代：

i)C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基、烯基和炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(亦称2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(亦称2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(亦称炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；

ii)C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本文中也称为萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；

iii)C7或C11亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；

iv)C1-C9杂环基环；如本文以下描述的；

v)C1-C9杂芳基环；如本文以下描述的；

vi)–(CR202aR202b)bOR201；例如，–OH、–CH2OH、–OCH3、–CH2OCH3、–OCH2CH3、–CH2OCH2CH3、–OCH2CH2CH3和–CH2OCH2CH2CH3；

vii)–(CR202aR202b)bC(O)R201；例如，–COCH3、–CH2COCH3、–COCH2CH3、–CH2COCH2CH3、–COCH2CH2CH3和–CH2COCH2CH2CH3；

viii)–(CR202aR202b)bC(O)OR201；例如，–CO2CH3、–CH2CO2CH3、–CO2CH2CH3、–CH2CO2CH2CH3、–CO2CH2CH2CH3和–CH2CO2CH2CH2CH3；

ix)–(CR202aR202b)bC(O)N(R201)2；例如，–CONH2、–CH2CONH2、–CONHCH3、–CH2CONHCH3、–CON(CH3)2和–CH2CON(CH3)2；

x)–(CR202aR202b)bN(R201)C(O)R201；例如，–NHCOCH3、–CH2NHCOCH3、–NHCOCH2CH3和–CH2NHCOCH2CH3；

xi)–(CR202aR202b)bN(R201)C(O)2R201；例如，–NHCO2CH3、–CH2NHCO2CH3、–NHCO2CH2CH3和–CH2NHCO2CH2CH3；

xii)–(CR202aR202b)bN(R201)2；例如，–NH2、–CH2NH2、–NHCH3、–CH2NHCH3、–N(CH3)2和–CH2N(CH3)2；

xiii)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xiv)–(CR202aR202b)bCN；

xv)–(CR202aR202b)bNO2；

xvi)–(CHj’Xk’)aCHjXk；其中X为卤素，指数j为从0到2的整数，j+k＝3；指数j’为从0到2的整数，j’+k’＝2；例如，–CH2F、–CHF2、–CH2CH2F、–CH2CHF2、–CF3、–CCl3或–CBr3；

xvii)–(CR202aR202b)bSR201；–SH、–CH2SH、–SCH3、–CH2SCH3、–SC6H5和–CH2SC6H5；

xviii)–(CR202aR202b)bSO2R201；例如，–SO2H、–CH2SO2H、–SO2CH3、–CH2SO2CH3、–SO2C6H5和–CH2SO2C6H5；和

xix)–(CR202aR202b)bSO3R201；例如，–SO3H、–CH2SO3H、–SO3CH3、–CH2SO3CH3、–SO3C6H5和–CH2SO3C6H5；

其中各R201独立地为氢，C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基，苯基，苄基，杂环基或杂芳基；或者两个R201单元能够结合在一起形成包含3-7个原子的环；R202a和R202b各自独立地为氢或C1-C4直链烷基或C3-C4支链烷基；指数“b”为0至4。

对于本公开的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质的组成”在整个说明书中可同等地彼此代替，并且可互换使用。所公开的化合物包括所有的对映异构体形式、非对映异构体形式、盐等。

本文公开的化合物包括所有的盐形式，例如，碱性基团(尤其是胺)的盐以及酸性基团(尤其是羧酸)的盐。下面是可与质子化碱性基团形成盐的阴离子的非限制性实例：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、富马酸根、柠檬酸根等。下面是可与酸性基团形成盐的阳离子的非限制性实例：铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋、赖氨酸、氨丁三醇(tromethamine)、甲葡胺等。

所公开的方法可用于制备具有下式的化合物：

其中R和R1如本文进一步定义。

已经发现，具有下式的化合物：

其中L为本文定义的连接基团，表现出脯氨酰羟化酶抑制作用(拮抗作用)。还发现，具有该式的化合物使低氧诱导因子-2α(HIF-2a)稳定。还发现，具有下式的酯类和酰胺类：

可以在体内(in vivo)、在体外(in vitro)和离体(exvivo)水解生成相应的以上所示的羧酸类。因此，这些酯类和酰胺类在本文中被统称为“前药”。

R单元

R单元具有式：

其中X选自：

i)–OH；

ii)–OR3；

iii)–NR4R5；和

iv)–OM1。

R3为C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基；C2-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烯基；或C2-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状炔基；或苄基。

R4和R5各自独立地为氢，C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基；C2-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烯基；或C2-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状炔基；苄基；或者R4和R5可与氮原子结合在一起形成3至10元环，其中所述环可任选含有一个或多个选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的杂原子。M1代表阳离子，如本文以下进一步描述的。

当环由R4和R5形成且该环含有除键合R4和R5的氮原子以外的环氮时，那么这个氮原子可具有式–NR9–或＝N–，其中R9可以为氢或甲基。该实施方案的非限制性实例包括具有下式的化合物：

在一个方面中，X为羟基，–OH。

在一个进一步方面中，X为–OR3。该方面的一个实施方案涉及X单元，其中R3为C1-C6直链烷基，例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(C5)和正己基(C6)。非限制性的实例包括甲基酯、乙基酯、正丙基酯等。

该方面的另一个实施方案涉及X单元，其中R3为C3-C6支链烷基，其非限制性实例包括异丙基(C3)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、1-甲基丁基(C5)、2-甲基丁基(C5)、3-甲基丁基(C5)和4-甲基戊基(C6)。

该方面的一个进一步实施方案涉及X单元，其中R3为C3-C6环状烷基，例如，环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)和环己基(C6)。

在另一个方面中，X为–NR4R5。该方面的一个实施方案涉及X单元，其中R4和R5同时为氢；–NH2。

该方面的一个进一步实施方案涉及X单元，其中R4和R5独立地选自氢、C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基或C3-C4环状烷基，例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。该实施方案的非限制性实例包括–NH2、–NHCH3、–N(CH3)2、–NHC2H5、–N(C2H5)2和–N(CH3)(C2H5)。

L为具有式–(CR7aR7b)n–的连接单元，其中R7a和R7b可以独立选自氢，C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基。指数n为从1到4的整数。

在L单元的一个方面中，R7a和R7b同时为氢和指数n为从1到4的整数，即，–CH2–(亚甲基)、–CH2CH2–(1,2-亚乙基)、–CH2CH2CH2–(1,3-亚丙基)和–CH2CH2CH2CH2–(1,4-亚丁基)。根据该方面所述的L单元的一个迭代涉及具有下式的化合物：

L单元的一个进一步方面涉及L单元，其中R7a和R7b独立地选自氢、甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)和异丙基(C3)和指数n为从1到4的整数。该方面的一个实施方案涉及L单元，其中R7a为氢，和R7b选自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)和异丙基(C3)，和指数n为1或3的整数。该实施方案的非限制性实例包括–CH(CH3)–、–CH2CH(CH3)–、–CH(CH3)CH2–、–CH(CH3)CH2CH2–、–CH2CH(CH3)CH2–和–CH2CH2CH(CH3)–。

L单元的一个又进一步方面涉及L单元，其中R7a和R7b独立地选自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)和异丙基(C3)，和指数n为从1到4的整数。该方面的一个非限制性的实例具有式–C(CH3)2–。

在L单元的一个再进一步方面中，L单元可衍生自氨基酸与在方法步骤D的公开中如本文以下描述的5-芳基或5-杂芳基-3-羟基-2-羧基吡啶的反应。L的该方面的一个实施方案涉及L单元，其中R7b为氢和R7a选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、羟基甲基、1-羟基乙基、硫代甲基、2-(甲硫基)乙基、苄基、(4-羟基苯基)甲基、吲哚-3-基甲基、咪唑-4-基甲基、3-胍基丙基、4-氨基丁基、羧基甲基、2-羧基乙基、乙酰胺，或者R8和R7a能够结合在一起形成吡咯烷基环，例如，当脯氨酸与所述的5-芳基或5-杂芳基-3-羟基-2-羧基吡啶反应时。

指数n可以是从1到4的任何整数，例如n可以等于1，n可以等于2，n可以等于3，和n可以等于4。

R8为氢、甲基(C1)或乙基(C2)。在一个方面中，R8为氢。在一个进一步方面中，R8为甲基(C1)。在另一个方面中，R8为乙基(C2)。

R1单元

R1单元选自：

i)取代或未取代的C6或C10芳基；和

ii)取代或未取代的C1-C9杂芳基。

当R1由A环表示时，对R1单元或者R10单元上的氢原子的取代的非限制性实例包括：

i)C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基、烯基和炔基；例如，甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(亦称2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(亦称2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(亦称炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；

ii)C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本文中也称为萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；

iii)C7或C11亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；

iv)C1-C9杂环基环；如本文以下描述的；

v)C1-C9杂芳基环；如本文以下描述的；

vi)–(CR102aR102b)aOR101；例如，–OH、–CH2OH、–OCH3、–CH2OCH3、–OCH2CH3、–CH2OCH2CH3、–OCH2CH2CH3和–CH2OCH2CH2CH3；

vii)–(CR102aR102b)aC(O)R101；例如，–COCH3、–CH2COCH3、–COCH2CH3、–CH2COCH2CH3、–COCH2CH2CH3和–CH2COCH2CH2CH3；

viii)–(CR102aR102b)aC(O)OR101；例如，–CO2CH3、–CH2CO2CH3、–CO2CH2CH3、–CH2CO2CH2CH3、–CO2CH2CH2CH3和–CH2CO2CH2CH2CH3；

ix)–(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2；例如，–CONH2、–CH2CONH2、–CONHCH3、–CH2CONHCH3、–CON(CH3)2和–CH2CON(CH3)2；

x)–(CR102aR102b)aN(R101)C(O)R101；例如，–NHCOCH3、–CH2NHCOCH3、–NHCOCH2CH3和–CH2NHCOCH2CH3；

xi)–(CR102aR102b)aN(R101)C(O)2R101；例如，–NHCO2CH3、–CH2NHCO2CH3、–NHCO2CH2CH3和–CH2NHCO2CH2CH3；

xii)–(CR102aR102b)aN(R101)2；例如，–NH2、–CH2NH2、–NHCH3、–CH2NHCH3、–N(CH3)2和–CH2N(CH3)2；

xiii)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xiv)–(CR102aR102b)aCN；

xv)–(CR102aR102b)aNO2；

xvi)–(CHj’Xk’)aCHjXk；其中X为卤素，指数j为从0到2的整数，j+k＝3；指数j’为从0到2的整数，j’+k’＝2；例如，–CH2F、–CHF2、–CF3、–CCl3或–CBr3；

xvii)–(CR102aR102b)aSR101；–SH、–CH2SH、–SCH3、–CH2SCH3、–SC6H5和–CH2SC6H5；

xviii)–(CR102aR102b)aSO2R101；例如，–SO2H、–CH2SO2H、–SO2CH3、–CH2SO2CH3、–SO2C6H5和–CH2SO2C6H5；和

xix)–(CR102aR102b)aSO3R101；例如，–SO3H、–CH2SO3H、–SO3CH3、–CH2SO3CH3、–SO3C6H5和–CH2SO3C6H5；或

xx)两个对氢的取代基能够结合在一起形成取代或未取代的C2-C8杂环基环，其中所述环取代基可以是本文以上在(i)～(xix)中定义的取代基中的一个或多个，和所述环可包含一个或多个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子；

其中各R101独立地为氢，取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基，苯基，苄基，杂环基或杂芳基；或者两个R101单元能够结合在一起形成包含3-7个原子的环；R102a和R102b各自独立地为氢或C1-C4直链烷基或C3-C4支链烷基；指数“a”为0至4。

换另外一种方式来讲，所公开的方法涉及具有下式的化合物的形成：

其中所述A环代表R1单元，其中R1可以为：

i)取代或未取代的C6或C10芳基；和

ii)取代或未取代的C1-C9杂芳基；

其中对A环上氢原子的取代基是本文中独立选择的和进一步描述的一个或多个R10单元。

R1的一个方面涉及取代或未取代的C6芳基，即取代或未取代的苯基。该方面的第一个实施方案涉及R1等于苯基，例如，具有下式的化合物：

R1的一个进一步方面涉及是具有下式的取代苯基的R1单元：

其中R10代表1至5个独立选择的对氢的取代基；或者两个R10单元能够结合在一起形成取代或未取代的C4-C8环烷基环、取代或未取代的C6芳基环(苯基)、取代或未取代的C2-C8杂环基环或取代或未取代的C3至C5杂芳基环，其中所述杂环基环和杂芳基环包含一个或多个独立选自氧(O)、氮(N)或硫(S)的杂原子。

R1单元的该方面的一个实施方案涉及化合物，包含一个或多个单元的R1上的取代，所述单元独立选自：

i)C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基；

ii)C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷氧基；和

iii)卤素：–F、–Cl、–Br和–I。

该实施方案的一个迭代(iteration)涉及化合物，包含一个或多个R10单元是卤素，从而形成R1单元的以下非限制性实例：2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、2,3,6-三氯苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4,5-三氯苯基和2,4,6-三氯苯基。

一个进一步迭代涉及化合物，包含一个或多个R10单元是C1-C4直链、C3-C4支链或C3-C4环状烷基，从而形成R1单元的以下非限制性实例：2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,3,4-三甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、2,4,5-三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2,3-二乙基苯基、2,4-二乙基苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二乙基苯基、2,3,4-三乙基苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基苯基、2,4,6-三乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基和4-异丙基苯基。

另一个迭代涉及化合物，包含一个或多个R10单元是C1-C4直链、C3-C4支链或C3-C4环状烷氧基，从而形成R1单元的以下非限制性实例：2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、2,3,5-三甲氧基苯基、2,3,6-三甲氧基苯基、2,4,5-三甲氧基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2,3-二乙氧基苯基、2,4-二乙氧基苯基、2,5-二乙氧基苯基、2,6-二乙氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、2,3,4-三乙氧基苯基、2,3,5-三乙氧基苯基、2,3,6-三乙氧基苯基、2,4,5-三乙氧基苯基、2,4,6-三乙氧基苯基、2-异丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基和4-异丙氧基苯基。

一个再进一步迭代涉及化合物，包含一个或多个R10单元，包含各取代中的至少一个选自C1-C4直链或卤素，从而形成R1单元的以下非限制性实例：2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-5-甲基苯基、3-氯-6-甲基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-6-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基和3-氟-6-甲基苯基。

R1单元的该方面的一个实施方案涉及化合物，包含一个或多个R10单元独立选自：

i)–(CR102aR102b)aCN；

ii)–(CR102aR102b)aNO2；和

iii)–(CHj’Xk’)aCHjXk；其中X为卤素，指数j为从0到2的整数，j+k＝3；指数j’为从0到2的整数，j’+k’＝2。

该实施方案的一个(On)迭代涉及化合物，包含一个或多个R10单元是–(CH2)aCN，其中指数a为0或1，从而形成R1单元的以下非限制性实例：2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-(氰基甲基)苯基、3-(氰基甲基)苯基、4-(氰基甲基)苯基、2,3-二氰基苯基、3,4-二氰基苯基和3,5-二氰基苯基。

该实施方案的另一个迭代涉及化合物，包含一个或多个R10单元是–(CH2)aNO2，其中指数a为0或1，从而形成R1单元的以下非限制性实例：2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-(硝基甲基)苯基、3-(硝基甲基)苯基、4-(硝基甲基)苯基、2,3-二硝基苯基、3,4-二硝基苯基和3,5-二硝基苯基。

该实施方案的一个进一步迭代涉及化合物，包含一个或多个R10单元是–CHjXk；其中X为卤素，指数j为从0到2的整数，j+k＝3，其中指数a为0或1，从而形成R1单元的以下非限制性实例：–CH2F、–CH2CH2F、–CHF2、–CH2CHF2、–CF3、–CH2CF3、–CHFCH2F、–CF2CHF2、–CF2CF3、–CH2Cl、–CH2CH2Cl、–CHCl2、–CH2CHCl2、–CCl3、–CH2CCl3、–CHClCH2Cl、–CCl2CHCl2和–CCl2CCl3。

R1单元的该方面的一个实施方案涉及化合物，包含一个或多个R10单元独立选自：

i)–(CR102aR102b)aN(R101)2；

ii)–(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2；和

iii)–(CR102aR102b)aN(R101)C(O)2R101。

该实施方案的一个迭代涉及化合物，包含一个或多个R10单元是–(CR102aR102b)aN(R101)2，其中指数a为0或1，从而形成R1单元的以下非限制性实例：2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2,3-二氨基苯基、3,4-二氨基苯基、3,5-二氨基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2,3-(二甲基氨基)苯基、3,4-(二甲基氨基)苯基、3,5-(二甲基氨基)苯基、2,3,4-三氨基苯基、2,3,5-三氨基苯基、2,3,6-三氨基苯基、2,4,5-三氨基苯基、2,4,6-三氨基苯基、2,4-(二甲基氨基)苯基、2,5-(二甲基氨基)苯基、2,6-(二甲基氨基)苯基、3,4-(二甲基氨基)苯基、2,3,4-(二甲基氨基)苯基、2,3,5-(二甲基氨基)苯基、2,3,6-(二甲基氨基)苯基、2,4,5-(二甲基氨基)苯基、3,4,5-(二甲基氨基)苯基和2,4,6-(二甲基氨基)苯基。

该实施方案的另一个迭代涉及化合物，包含一个或多个R10单元是–(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2，其中R101选自氢、C1-C6直链、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基和指数a为0或1，从而形成R1单元的以下非限制性实例：–C(O)NH2、–C(O)NHCH3、–CH2C(O)NHCH3、–C(O)N(CH3)2、–CH2C(O)N(CH3)2、–C(O)NHCH2CH3、–CH2C(O)NHCH2CH3、–C(O)N(CH2CH3)2、–CH2C(O)N(CH2CH3)2、–C(O)NHCH(CH3)2、–CH2C(O)NHCH(CH3)2、–C(O)N[CH(CH3)2]2和–CH2C(O)N[CH(CH3)2]2。

该实施方案的另一个迭代涉及化合物，包含一个或多个R10单元是–(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2，其中两个R101单元结合在一起形成具有3-7个原子的环和指数a为0或1，从而形成具有例如下式的R1单元：

该实施方案的一个进一步迭代涉及化合物，包含一个或多个R10单元是–(CR102aR102b)aN(R101)C(O)2R101；其中R101选自氢、C1-C6直链、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基和指数a为0或1，从而形成R1单元的以下非限制性实例：–NHC(O)CH3、–CH2NHC(O)CH3、–NHC(O)CH2CH3、–CH2NHC(O)CH2CH3、–NHC(O)CH2CH2CH3、–CH2NHC(O)CH2CH2CH3、–NHC(O)(环丙基)和–CH2NHC(O)(环丙基)。

R1的另一个方面涉及R1单元是取代或未取代的C1-C9杂芳基。该方面的一个实施方案涉及R1等于C1-C9杂芳基，例如，具有下式的化合物：

其中环A代表C1-C9杂芳基单元，其非限制性实例包括：1,2,3,4-四唑基(C1)、[1,2,3]三唑基(C2)、[1,2,4]三唑基(C2)、[1,2,4]噁二唑基(C2)、[1,3,4]噁二唑基(C2)、[1,2,4]噻二唑基(C2)、[1,3,4]噻二唑基(C2)、异噻唑基(C3)、噻唑基(C3)、咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、异噁唑基(C3)、吡唑基(C3)、吡咯基(C4)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、三嗪基(C3)、嘧啶基(C4)、吡嗪基(C4)、哒嗪基(C4)、吡啶基(C5)、嘌呤基(C5)、黄嘌呤基(C5)、次黄嘌呤基(C5)、苯并咪唑基(C7)、吲哚基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)和异喹啉基(C9)。

在该方面的一个进一步实施方案中，所述C1-C9杂芳基单元可以与核吡啶环在任何合适的位置上键合，其非限制性实例包括：

i)

ii)

iii)

iv)

v)

vi)

vii)

viii)

ix)

x)

xi)

xii)

xiii)

xiv)

xv)

xvi)

xvii)

xviii)

xiv)

xv)

xvi)

该方面的另一个实施方案涉及R1单元等于取代的C1-C9杂芳基，例如，具有下式的化合物：

其中环A代表C1-C9杂芳基单元，其非限制性实例包括：1,2,3,4-四唑基(C1)、[1,2,3]三唑基(C2)、[1,2,4]三唑基(C2)、[1,2,4]噁二唑基(C2)、[1,3,4]噁二唑基(C2)、[1,2,4]噻二唑基(C2)、[1,3,4]噻二唑基(C2)、异噻唑基(C3)、噻唑基(C3)、咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、异噁唑基(C3)、吡唑基(C3)、吡咯基(C4)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、三嗪基(C3)、嘧啶基(C4)、吡嗪基(C4)、哒嗪基(C4)、吡啶基(C5)、嘌呤基(C5)、黄嘌呤基(C5)、次黄嘌呤基(C5)、苯并咪唑基(C7)、吲哚基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)和异喹啉基(C9)。

对R1C1-C9杂芳基单元上氢原子的取代的非限制性实例包括：

i)C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基、烯基和炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(亦称2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(亦称2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(亦称炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；

ii)C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本文中也称为萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；

iii)C7或C11亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；

iv)C1-C9杂环基环；如本文以下描述的；

v)C1-C9杂芳基环；如本文以下描述的；

vi)–(CR102aR102b)aOR101；例如，–OH、–CH2OH、–OCH3、–CH2OCH3、–OCH2CH3、–CH2OCH2CH3、–OCH2CH2CH3和–CH2OCH2CH2CH3；

vii)–(CR102aR102b)aC(O)R101；例如，–COCH3、–CH2COCH3、–COCH2CH3、–CH2COCH2CH3、–COCH2CH2CH3和–CH2COCH2CH2CH3；

viii)–(CR102aR102b)aC(O)OR101；例如，–CO2CH3、–CH2CO2CH3、–CO2CH2CH3、–CH2CO2CH2CH3、–CO2CH2CH2CH3和–CH2CO2CH2CH2CH3；

ix)–(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2；例如，–CONH2、–CH2CONH2、–CONHCH3、–CH2CONHCH3、–CON(CH3)2和–CH2CON(CH3)2；

x)–(CR102aR102b)aN(R101)C(O)R101；例如，–NHCOCH3、–CH2NHCOCH3、–NHCOCH2CH3和–CH2NHCOCH2CH3；

xi)–(CR102aR102b)aN(R101)C(O)2R101；例如，–NHCO2CH3、–CH2NHCO2CH3、–NHCO2CH2CH3和–CH2NHCO2CH2CH3；

xii)–(CR102aR102b)aN(R101)2；例如，–NH2、–CH2NH2、–NHCH3、–CH2NHCH3、–N(CH3)2和–CH2N(CH3)2；

xiii)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xiv)–(CR102aR102b)aCN；

xv)–(CR102aR102b)aNO2；

xvi)–(CHj’Xk’)aCHjXk；其中X为卤素，指数j为从0到2的整数，j+k＝3；指数j’为从0到2的整数，j’+k’＝2；例如，–CH2F、–CHF2、–CF3、–CCl3或–CBr3；

xvii)–(CR102aR102b)aSR101；–SH、–CH2SH、–SCH3、–CH2SCH3、–SC6H5,和–CH2SC6H5；

xviii)–(CR102aR102b)aSO2R101；例如，–SO2H、–CH2SO2H、–SO2CH3、–CH2SO2CH3、–SO2C6H5和–CH2SO2C6H5；和

xix)–(CR102aR102b)aSO3R101；例如，–SO3H、–CH2SO3H、–SO3CH3、–CH2SO3CH3、–SO3C6H5和–CH2SO3C6H5；

其中各R101独立地为氢，取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基，苯基，苄基，杂环基或杂芳基；或者两个R101单元能够结合在一起形成包含3-7个原子的环；R102a和R102b各自独立地为氢或C1-C4直链烷基或C3-C4支链烷基；指数“a”为0至4。

取代的C5-C9R1杂芳基单元的非限制性实例包括2-甲基噻唑-4-基、2-乙基噻唑-4-基、2-(正丙基)噻唑-4-基、2-(异丙基)噻唑-4-基、4,5-二甲基噻唑-2-基、4-乙基-5-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙基噻唑-2-基、4,5-二乙基噻唑-2-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、4,5-二甲基咪唑-2-基、4-乙基-5-甲基咪唑-2-基、4-甲基-5-乙基咪唑-2-基、4,5-二乙基咪唑-2-基、2,5-二甲基噻唑-4-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、4,5-二甲基噁唑-2-基、4-乙基-5-甲基噁唑-2-基、4-甲基-5-乙基噁唑-2-基、4,5-二乙基噁唑-2-基、2-甲基噁唑-4-基、2-乙基噁唑-4-基、2-(正丙基)噁唑-4-基、2-(异丙基)噁唑-4-基、2-甲基噁唑-4-基、2-乙基噁唑-4-基、2-(正丙基)噁唑-4-基、2-(异丙基)噁唑-4-基、5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基、5-乙基[1,2,4]-噁二唑-3-基、5-丙基[1,2,4]噁二唑-3-基、5-环丙基[1,2,4]噁二唑-3-基、3-甲基[1,2,4]噁二唑-5-基、3-乙基[1,2,4]噁二唑-5-基、3-(正丙基)[1,2,4]噁二唑-5-基、3-(异丙基)[1,2,4]噁二唑-5-基、2,5-二甲基噻唑-4-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,5-二乙基嘧啶-2-基、4-甲基-5-乙基-嘧啶-2-基、4-乙基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基、5-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基、4-(噻吩-3-基)嘧啶-2-基和5-(噻吩-2-基)嘧啶-3-基。

取代的C2-C4 5-元杂芳基环的非限制性实例包括：

i)

ii)

iii)

iv)

v)

vi)

vii)

viii)

R1单元的一个又进一步方面涉及环，包含对氢的两个R10取代，其结合在一起形成取代或未取代的C2-C8杂环基环。该方面的一个实施方案涉及R1单元，其中两个R10单元结合在一起形成取代或未取代的C7-C9杂环基R1环体系，其中由这两个R10取代形成的杂环基环含有一个或多个氮原子。该实施方案的非限制性迭代包括具有下式的R1单元：

该方面的另一个实施方案涉及R1单元，其中两个R10单元结合在一起形成取代或未取代的C7-C9杂环基R1环体系，其中由这两个R10取代形成的杂环基环含有一个或多个氧原子。该实施方案的非限制性迭代包括具有下式的R1单元：

R2单元

R2单元选自C1-C12直链烷基或C3-C12支链烷基。在一个实施方案中，R2可代表氢。在另一个实施方案中，R2为C1-C4直链烷基。非限制性的实例包括甲基、乙基和正丙基。在一个实例中，R2为甲基。

R2单元涉及具有下式的醇盐阴离子单元(alkoxide unit)：

该单元用于本文公开的方法。当涉及醇盐阴离子时，所述醇盐阴离子可衍生自任何合适的来源，即甲醇钠、乙醇锂等，到底是哪一种可由剂型工程师(formulator)进行选择。

本公开的一个进一步方面涉及用于制备具有下式的中间体的方法：

其中R1是与本文以上定义的相同。该方面也包括酸的盐，例如，具有下式的化合物：

其中M是形成盐的阳离子和N代表M上的阳离子电荷和所公开的中间体的相应阴离子单元的数目。M单元可包含，在一个实施方案中，无机阳离子，尤其是铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋等。在另一个实施方案中，M单元可包含形成有机阳离子的单元，尤其是赖氨酸、鸟氨酸、甘氨酸、丙氨酸或其它氨基酸，碱性有机化合物，尤其是甲胺、二甲胺、三甲胺等。

本公开的另一个方面涉及用于制备具有下式的中间体的方法：

其中W为形成盐的阴离子和Y代表W上的阴离子电荷和所公开的以该盐形式的中间体的相应数目的数目。所述W单元可包含，在一个实施方案中，无机阴离子，尤其是氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根等。在另一个实施方案中，W单元可包含形成有机阴离子的单元，尤其是甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、富马酸根、柠檬酸根等。

在一个方面中，所公开的脯氨酰羟化酶抑制剂可被分离成为具有下式的药学上可接受的盐：

其中M是形成盐的阳离子和N代表M上的阳离子电荷和所述盐中存在的相应阴离子单元的数目。

所公开的盐的一个方面涉及具有下式的呈一价盐形式的脯氨酰羟化酶抑制剂：

其中M代表无机或有机阳离子。一价阳离子的非限制性实例包括钠、锂、钾、铵、银、具有式HN+RaRbRc的有机阳离子，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为：

i)氢；

ii)取代或未取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基；

iii)取代或未取代的苄基；

其中Ra、Rb和Rc中的一个或多个可以独立地被一个或多个选自以下的单元取代：

i)C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷氧基；

ii)C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状卤代烷氧基；

iii)卤素；

iv)羟基；

v)硫代；或

vi)Ra、Rb和Rc中的一个或多个可含有一个或多个能够形成阳离子、阴离子或两性离子的单元。

该实施方案的一个迭代涉及阳离子，其中Ra、Rb和Rc中的每一个都为氢或C1-C12直链烷基。非限制性的实例包括甲基铵[HN+H2(CH3)]、二甲基铵[HN+H(CH3)2]、三甲基铵[HN+(CH3)3]、乙基铵[HN+H2(CH2CH3)]、二乙基铵[HN+H(CH2CH3)2]、三乙基铵[HN+(CH2CH3)3]、二甲基乙基铵[HN+(CH3)2(CH2CH3)]和甲基二乙基铵[HN+(CH3)(CH2CH3)2]。

该实施方案的另一个迭代涉及阳离子，其中Ra、Rb和Rc中的一个或多个选自氢，未取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基或取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基。一个实施方案涉及有机阳离子，具有一个或多个C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基链，该烷基链被羟基取代。非限制性的实例包括2-羟基乙基铵(单乙醇胺的阳离子，胆酸盐(cholinate))[HN+H2(CH2CH2OH)]、甲基-2-羟基乙基铵[H2N+(CH3)(CH2CH2OH)]、二(2-羟基乙基)铵[H2N+(CH2CH2OH)2]、三(2-羟基乙基)铵[HN+(CH2CH2OH)3]和三(羟基甲基)甲基铵(三(羟基甲基)氨基甲烷的阳离子)[H3N+C[(CH2OH)]3]。还包括的是由氨基糖形成的阳离子，例如，具有式H2N+(CH3)[(CHOH)nCH2OH]的氨基糖，其中n为1至7。适合形成有机阳离子的氨基糖的一个非限制性实例是甲葡胺(1-脱氧-1-甲氨基-山梨醇)。

该实施方案的一个进一步迭代涉及由氨基酸形成的阳离子。非限制性的实例包括赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、谷氨酰胺等。

适合形成所公开的稳定剂的盐的有机胺的另一个方面包括胺，其中Ra、Rb和Rc中的一个或多个结合在一起形成可包含3至20个原子和任选一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环。非限制性的实例包括哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉等。

另外，可以使用二价阳离子，其中这些实例的盐实例具有式：

二价阳离子的非限制性实例包括钙、镁、钡等。

盐的另一个实例包括具有下式的二价-阴离子：

其中M是与本文以上定义的相同。

在本文中公开的中间体的重要性在于剂型工程师(formulator)可以在一个步骤中制备出包含多种最终化合物的掺合剂，即如本文描述的在最终方法步骤中对反应剂作出选择。例如，为本领域技术人员所知的是，虽然两种或更多种类似物可具有大致相等的药理活性，但是诸如生物利用度等其它特性可以不同。采用所公开的中间体形成最终类似物的掺合剂可以提供给剂型工程师最终的组合物，该最终的组合物利用分子的截然不同的药理活性提供所需特性的恒定水平。例如，掺合剂中的一种类似物可具有立即生物利用度，而第二种或第三种化合物则具有较慢的生物利用度，这可在使用者体内提供具有稳定或接近稳定的药物活性水平的药理活性组合物。

方法

本文公开的是用于制备本文以上公开的[(5-苯基-3-羟基吡啶-2-羰基)-氨基]链烷酸和[(5-杂芳基-3-羟基吡啶-2-羰基)-氨基]链烷酸的方法。正如本文所公开的，所述5-苯基和5-杂芳基环可以被一个或多个独立选择的对氢的取代基取代。

下面是包含所公开方法的步骤的概述。

步骤A

步骤A涉及芳基或杂芳基硼酸酯前体A1和3,5-二卤代-2-氰基吡啶A2的缩合，其中各Z独立地为氯或溴，形成5-芳基或5-杂芳基-3-卤代-2-氰基吡啶A3。

所述硼酸酯前体A1包含环A，其中环A可以为：

A)取代或未取代的C6或C10芳基；和

ii)取代或未取代的C1-C9杂芳基；

其中对A环上氢原子的取代基是一个或多个R10单元，R10单元是独立选择的并且本文作了进一步描述。Y为OR20，其中R20为氢或C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基，或者两个OR20单元能够结合在一起形成5-元至7-元C3-C10环状酯，例如，具有下式的环状酯：

硼酸酯前体的一个方面涉及具有下式的苯基硼酸：

硼酸酯前体的另一个方面涉及具有下式的取代硼酸：

其中R10代表1-5个如本文以上定义的取代基。该方面的非限制性实例包括具有下式的硼酸酯前体：

所述3,5-二卤代-2-氰基吡啶A2选自3,5-二氯-2-氰基吡啶、3-氯-5-溴-2-氰基吡啶、3,5-二溴-2-氰基吡啶和3-溴-5-氯-2-氰基吡啶。

步骤A是在催化剂(例如Suzuki偶联催化剂)存在下进行。剂型工程师可以选择与试剂即硼酸酯前体和3,5-二卤代-2-氰基吡啶相容的催化剂和条件。(参见Suzuki,A.Pure Appl.Chem.1991,63,419-422；Suzuki,A.,J.Organometallic Chem.1999,576,147–168；Barder,T.E.等,“Catalysts for Suzuki-Miyaura Coupling Processes:Scope and Studies of the Effect of Ligand Structure(用于Suzuki-Miyaura偶联过程的催化剂：配体结构效应的范围与研究),”J.Am.Chem.Soc.2005,127,4685-4696,其通过引用被整体包括在本文中)。

在一个实施方案中，所述催化剂是[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[PdCl2(dppf)]。

催化剂的另一个类别包括具有通式[Pd(X)(κ2N,C-C6H4CH2NMe2)(PR3)]的烷基膦配体的邻位金属化催化剂，其中R为Cy，X为三氟乙酸基、三氟甲烷磺酰基、氯代或碘代；PR3为PCy2(o-联苯基)，X为三氟乙酸基)。该类别的非限制性实例包括[{Pd(μ-TFA)(κ2N,C-C6H4CH2NMe2)}2]和[{Pd(TFA)(κ2N,C-C6H4CH＝NiPr)}2]。

所述催化剂可以预先形成，例如，购自化学品供应商，或者所述催化剂可以原位生成。其中所述催化剂是原位生成的步骤A的一个非限制性实例包括以下程序。将Pd(OAc)2(1.5mmol％)、氯化3,3’-二甲基-1,1’(2,4-双亚甲基均三甲苯)(4,4,5,6-四氢嘧啶鎓)(1.5mmol％)、硼酸酯前体(1.5mmol)、3,5-二卤代-2-氰基吡啶(1.0mmol)、K2CO3(2mmol)、水(3mL)-DMF(3mL)加入到一个小的Schlenk管中并将所得混合物在80℃加热5小时。在反应结束时，收集混合物，用合适的溶剂萃取来除去，所需产物采用技术人员已知的方法分离。

步骤A是在碱存在下进行。可用于步骤A的合适碱的非限制性实例包括LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3和CaCO3。在一个实施方案中，所述碱是K2CO3。在另一个实施方案中，所述碱是Na2CO3。

步骤A可以任选在溶剂存在下进行。溶剂的非限制性实例包括水、甲酸、乙酸；醇，例如，甲醇、乙醇、2,2,2-三氯乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等；酮，例如，丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等；醚，例如，二乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、1,4-二噁烷等；链烷烃，例如，戊烷、异戊烷、石油醚、己烷、己烷的混合物、环己烷、35eptanes、异庚烷、辛烷、异辛烷等；卤化溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯苯等；芳烃，例如，苯、甲苯、1,2-二甲基苯(邻-二甲苯)、1,3-二甲基苯(间-二甲苯)、1,4-二甲基苯(1,4-dimetylbenzene)(对-二甲苯)、硝基苯等；偶极非质子溶剂，例如，乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二硫化碳和六甲基磷酰胺；和一种或多种溶剂的混合物。

所述反应可以在足以提供所需产物或所需产物的任何温度下进行。

步骤B

步骤B涉及5-芳基或5-杂芳基-3-卤代-2-氰基吡啶A3转变成5-芳基或5-杂芳基-3-烷氧基-2-氰基吡啶B。

化合物A3与具有下式的醇盐阴离子反应：

其中R2为C1-C12直链烷基或C3-C12支链烷基。在步骤B的一个实施方案中，中间体A3可以与甲醇盐阴离子反应。甲醇盐阴离子可以原位生成，例如，将碱金属加入到甲醇中。在一个实例中，1当量到10当量的钠金属(基于步骤B中待转化A3的量)加入到过量的甲醇中。在另一个实例中，将碱金属加入到过量的甲醇中，除去溶剂，所产生的甲醇钠留下备用，当例如步骤B是在甲醇除外的溶剂中进行时。

在另一个实施方案中，中间体A3可以与由乙醇产生的乙醇盐阴离子反应。在又一个实施方案中，中间体A3可以与由异丙醇产生的异丙氧基阴离子反应。

因此，步骤B可以在足以提供所需产物或所需产物的任何温度下进行。另外，步骤B可以在由剂型工程师选择的条件下不与甲醇盐阴离子起反应的任何溶剂或溶剂混合物中进行。

步骤C

步骤C涉及步骤B中形成的5-芳基或5-杂芳基-3-烷氧基-2-氰基吡啶的转化形成5-芳基或5-杂芳基-3-羟基-2-羧基吡啶C(5-芳基或5-杂芳基-3-羟基甲基吡啶酸)。这种转化可以在能够使氰基部分水解生成羧酸部分和使甲氧基部分水解生成羟基部分的任何酸存在下进行。在一个实施方案中，可以使用48％HBr水溶液。在另一个实施方案中，可以使用37％HCl水溶液。

具有式C的化合物可以被分离为游离酸或为盐，例如，为具有下式的化合物：

如本文进一步描述的。根据步骤C的产物的计划用途，剂型工程师可以进行步骤D或者留下步骤C的产物用于制备脯氨酰羟化酶抑制剂的掺合剂或者用于制备脯氨酰羟化酶抑制剂的前药。

步骤D

步骤D涉及步骤C中形成的5-芳基或5-杂芳基-3-羟基-2-羧基吡啶与具有式D1的化合物反应，其中X选自–OH、–OR3、–NR4R5或–OM1(如本文以上定义的)，形成下列产物之一：

i)脯氨酰羟化酶抑制剂；

ii)脯氨酰羟化酶抑制剂前药；

iii)脯氨酰羟化酶抑制剂的掺合剂；

iv)脯氨酰羟化酶抑制剂前药的掺合剂；或

v)其合适的药用盐。

步骤D的一个方面涉及根据以下流程所述制备脯氨酰羟化酶抑制剂。

其中R7a、R7b、R8和指数n是本文以上定义的。

步骤D的另一个方面涉及根据以下流程所述制备脯氨酰羟化酶酯前药：

其中R3、R7a、R7b、R8和指数n是本文以上定义的。

步骤D的一个进一步方面涉及根据以下流程所述制备脯氨酰羟化酶酰胺前药：

其中R4、R5、R7a、R7b、R8和指数n是本文以上定义的。

步骤D涉及步骤C中制备的5-芳基或5-杂芳基-3-羟基-2-羧基-吡啶C与氨基酸、氨基酸酯或氨基酸酰胺的偶联。与5-芳基或5-杂芳基-3-羟基-2-羧基-吡啶、氨基酸、氨基酸酯或氨基酸酰胺相容的任何偶联试剂都可以用于制备所需要的脯氨酰羟化酶抑制剂或其前药。偶联试剂的非限制性实例包括羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺(EDC)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(BOP)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(PyBOP)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓(HBTU)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓(TBTU)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓(HATU)、六氟磷酸O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓(HCTU)、六氟磷酸O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓(TDBTU)和3-(二乙基磷酰基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)。在一个迭代中，其中R8不是氢，步骤D可以用六氟磷酸溴-三-吡咯烷子基-鏻(PyBrOP)等合适的试剂进行。

步骤D中概述的反应的一个进一步迭代使用了5-芳基或5-杂芳基-3-羟基-2-羧基吡啶的原位生成的混合酐，例如，化合物C与混合酐反应形成试剂。非限制性的实例包括氯-甲酸异丁酯(IBCF)、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等。其它的偶联试剂包括2-氯-3,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、新戊酰氯和三光气。在另一个迭代中，酰基氯可以用来活化的化合物C的羰基部分用于步骤D中例举的偶联。

在又一个进一步实施方案中，用THF中的新戊酰氯催化所述的偶联反应。

可以使用有机碱或无机碱来进行步骤D。合适有机碱的非限制性实例包括二异丙基乙胺等。

步骤D可以在一种或多种溶剂中进行。溶剂的非限制性实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基甲酰胺(DEF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二乙基乙酰胺(DEA)、二甲基亚砜(DMSO)、二噁烷和水。在一个实施方案中，可以使用水和一种或多种极性有机溶剂的混合物，例如，DMF/水、DMSO/水、二噁烷/水、DMF/二噁烷/水等。

在所公开的方法的有些实施方案中，由于环A上取代基R10的类型不同，剂型工程师可以先制备出前药，然后把前药进一步加工成最终的脯氨酰羟化酶抑制剂。例如，中间体C可包含R10单元，R10单元具有已存在的保护基，即苄氧基羰基、叔丁氧基羰基等。在这样的实例中，可以使剂型工程师更加方便地制备呈前药形式的最终产物，然后在步骤E中脱去保护基，使前药水解生成游离酸。水解可以在任何合适的酸或碱中进行。

步骤D的条件可由剂型工程师加以修改以满足试剂的特性。

在本文中以下流程I概述了和实施例1描述了所公开的用于制备脯氨酰羟化酶酯前药的方法的一个非限制性实例。

试剂和条件：(a)K2CO3,PdCl2(dppf),DMF；45℃,18hr.

试剂和条件：(b)NaOCH3,CH3OH；回流,20hr.

试剂和条件：(c)48％HBr；回流,20hr.

试剂和条件：(d)CDI,DIPEA,DMSO；rt,2.5hr.

实施例1

{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸甲酯(4)

5-(3-氯苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(1)的制备：向100mL适于磁力搅拌并配有氮气入口的圆底烧瓶中装入(3-氯苯基)硼酸(5g,32mmol)、3,5-二氯-2-氰基吡啶(5.8g,34mmol)、K2CO3(5.5g,40mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[PdCl2(dppf)](0.1g,0.13mmol)、二甲基甲酰胺(50mL)和水(5mL)。将反应溶液搅拌和加热至45℃，并在该温度下保持18小时，此后，经测定该反应完成，这是由于通过TLC分析来衡量3,5-二氯-2-氰基吡啶的消失，使用乙酸乙酯/甲醇(4:1)作为流动相和UV 435nm来显现反应组分。然后使反应溶液冷却至室温并使内容物在乙酸乙酯(250mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)之间分配。将有机相分离并用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤第二次。将有机相经MgSO4干燥4小时，该MgSO4经过滤除去，溶剂在减压下除去。然后将留下的残余物在甲醇(50mL)中在室温下打浆20小时。所产生的固体通过过滤收集起来并依次用冷甲醇(50mL)和己烷(60mL)洗涤后干燥，得到5.8g(收率73％)混合物，其中含有96:4比率的所需区域异构体(regioisomer)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(d,1H),8.70(d,1H),8.03(t,1H)7.88(m,1H),和7.58(m,2H)。

5-(3-氯苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(2)的制备：向500mL适于磁力搅拌并安装有回流冷凝器和氮气入口的圆底烧瓶中装入5-(3-氯苯基)-3-氯-2-氰基吡啶,1,(10g,40mmol)、甲醇钠(13.8mL,60mmol)和甲醇(200mL)。在搅拌的同时，将反应溶液加热至回流达20小时。经测定该反应完成，这是由于通过TLC分析来衡量5-(3-氯苯基)-3-氯-2-氰基吡啶的消失，使用己烷/乙酸乙酯(6:3)作为流动相和UV 435nm来显现反应组分。使反应混合物冷却至室温并与水(500mL)合并。固体开始形成。使混合物冷却至0℃～5℃并搅拌3小时。所产生的固体通过过滤收集起来并依次用水和己烷洗涤。将所获得的饼在40℃下真空干燥，得到9.4g(收率96％)的所需产物，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(d,1H),8.05(d,1H),8.01(s,1H)7.86(m,1H),7.59(s,1H),7.57(s,1H)和4.09(s,3H)。

5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸(3)的制备：向50mL适于磁力搅拌并安装有回流冷凝器的圆底烧瓶中装入5-(3-氯苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶,2,(1g,4mmol)和48％HBr水溶液(10mL)。在搅拌的同时，将反应溶液加热至回流达20小时。经测定该反应完成，这是由于通过TLC分析来衡量5-(3-氯苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶的消失，使用己烷/乙酸乙酯(6:3)作为流动相和UV 435nm来显现反应组分。然后使反应内容物冷却至0℃～5℃并搅拌，通过慢慢加入50％NaOH水溶液调节pH至2左右。然后在0℃～5℃下继续搅拌3小时。所产生的固体通过过滤收集起来并依次用水和己烷洗涤。将所获得的饼在40℃下真空干燥，得到1.03g(定量收率)的所需产物，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(d,1H),7.99(d,1H),7.95(s,1H)7.81(t,1H),7.57(s,1H),和7.55(s,1H)。

{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸甲酯(4)的制备：向50mL适于磁力搅拌并安装有氮气入口管的圆底烧瓶中装入5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸,3,(1gm,4mmol)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)(0.97g,6mmol)和二甲亚砜(5mL)。将反应混合物在45℃下搅拌约1小时，然后冷却至室温。加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.15g,12mmol)，然后滴加二异丙基乙胺(3.2mL,19mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2.5小时，此后加入水(70mL)。使反应烧瓶的内容物冷却至0℃～5℃，再加入1N HCl直到溶液pH大约为2。该溶液用二氯甲烷(100mL)萃取，有机层经MgSO4干燥16小时。加入硅胶(3g)，将溶液打浆2小时，此后，经过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩至干，所获得的残余物在甲醇(10mL)中打浆两小时。所产生的固体通过过滤收集起来并依次用冷甲醇(20mL)和己烷洗涤，将所获得的饼干燥，得到0.85g的所需产物，为灰白色固体。滤液经过处理得到0.026g的所需产物作为第二批产物。合并产物得到0.88g(收率68％)的所需产物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.3(s,1H),9.52(t,1H),8.56(d,1H),7.93(s,1H),7.80(q,2H),7.55(t,2H),4.12(d,2H),和3.69(s,3H)。

剂型工程师可容易地扩大以上所公开的合成方案。在本文中以下所公开的是所公开方法被扩大后用于商业用途的合成方案。

实施例2

{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸甲酯(4)

5-(3-氯苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(1)的制备：一个20L配有机械搅拌器、内浸管(dip tube)、温度计和氮气入口的反应器装入(3-氯苯基)硼酸(550g,3.52mol)、3,5-二氯-2-氰基吡啶(639g,3.69mol)、K2CO3(5.5g,40mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[PdCl2(dppf)](11.5g,140mmol)和二甲基甲酰胺(3894g,4.125L)。将反应溶液搅拌并通过内浸管用氮气吹扫30分钟。然后将脱气后的水(413g)装入到反应混合物中，同时把温度维持在低于50℃ 25小时。经测定该反应完成，这是由于通过TLC分析来衡量3,5-二氯-2-氰基吡啶的消失，使用乙酸乙酯/甲醇(4:1)作为流动相和UV 435nm来显现反应组分。然后使反应溶液冷却至5℃并装入庚烷(940g,1.375L)后搅拌30分钟。加水(5.5L)后将混合物再搅拌1小时，同时允许温度升高至15℃。固体产物通过过滤分离后依次用水(5.5L)和庚烷(18881g,2750mL)洗涤。将所获得的饼在真空下风干18小时，然后与2-丙醇(6908g,8800mL)和庚烷(1g,2200mL)的混合物一起在50℃下研磨4小时，冷却至环境温度后在环境温度下搅拌1小时。然后产物通过过滤分离后依次用冷2-丙醇(3450g,4395mL)和庚烷(3010g,4400mL)洗涤。将所产生的固体在高真空下在40℃干燥64小时，得到565.9g(收率65％)的所需产物，为米色固体。经HPLC测定纯度为98.3。1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(d,1H),8.70(d,1H),8.03(t,1H)7.88(m,1H),和7.58(m,2H)。

5-(3-氯苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(2)的制备：一个20L配有机械搅拌器(mechanical stirred)、冷凝器、温度计和氮气入口的反应器装入5-(3-氯苯基)-3-氯-2-氰基吡啶,1,(558g,2.24mol)和甲醇钠(25％的甲醇溶液,726.0g,3.36mol)。在搅拌的同时，将反应溶液加热至回流达24小时，导致产生米色悬浮液。经测定该反应完成，这是由于通过TLC分析来衡量5-(3-氯苯基)-3-氯-2-氰基吡啶的消失，使用己烷/乙酸乙酯(6:3)作为流动相和UV 435nm来显现反应组分。使反应混合物冷却至5℃，然后加入水(5580mL)。将所获得的料浆在5℃下搅拌3小时。固体产物通过过滤分离后用水(5580mL)洗涤直到滤液的pH为7。将滤饼在真空下风干16小时。然后把滤饼送回到反应器中并在MeOH(2210g,2794mL)中在环境温度下研磨1小时。固体通过过滤收集起来并依次用MeOH(882g,1116mL,5℃)和庚烷(205mL,300mL)洗涤，然后在高真空下在45℃干燥72小时，得到448g(收率82％)的所需产物，为灰白色固体。经HPLC测定纯度为97.9％。1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(d,1H),8.05(d,1H),8.01(s,1H)7.86(m,1H),7.59(s,1H),7.57(s,1H)和4.09(s,3H)。

5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸(3)的制备：一个20L配有机械搅拌器、冷凝器、温度计、氮气入口和25％NaOH水溶液收集器(trap)的反应器装入5-(3-氯苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶,2,(440.6g,1.8mol)和37％HCl水溶液(5302g)。在搅拌的同时，将反应溶液加热至102℃达24小时。再另外加入37％HCl水溶液(2653g)，然后在104℃下搅拌18小时。然后使反应内容物冷却至5℃，加水(4410g)，然后在0℃下搅拌16小时。所得沉淀产物通过过滤分离后用水洗涤直到滤液的pH为6(水约8,000L)。将滤饼在减压下拉干2小时。然后将该饼移回到反应器中并在THF(1958g,2201mL)中在环境温度下研磨2小时。然后固体产物通过过滤分离后用THF(778g,875mL)洗涤，在减压下在5℃干燥48小时，得到385g(收率89％)的所需产物，为灰白色固体。HPLC纯度为96.2％。1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(d,1H),7.99(d,1H),7.95(s,1H)7.81(t,1H),7.57(s,1H),和7.55(s,1H)。

{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸甲酯(4)的制备：一个20L配有机械搅拌器、冷凝器、温度计和氮气入口的反应器装入5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸,3,(380g,1.52mol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(295g,2.28mol)。在搅拌的同时，使溶液冷却至3℃并加入三甲基乙酰基氯(275.7g,2.29mol)，同时把温度维持在低于11℃，然后将混合物在环境温度下搅拌2小时。然后使混合物冷却至10℃并加入甘氨酸甲酯HCl(573.3g,4.57mol)和THF(1689g,1900mL)的料浆，然后加入DIPEA(590.2g,4.57mol)并在环境温度下搅拌16小时。然后向混合物中装入EtOH(1500g,1900mL)后在减压下浓缩至反应体积约为5.8L。把EtOH添加和浓缩重复多两次。然后加入水(3800g)并将混合物在环境温度下搅拌16小时。所获得的固体产物通过过滤分离后依次用EtOH(300g,380mL)和水(380g)的混合物和水(3800g)洗涤，在减压下在50℃干燥18小时，得到443g(收率91％)的所需产物，为灰白色固体。经HPLC测定纯度为98.9％。1H NMR(DMSO-d6)δ12.3(s,1H),9.52(t,1H),8.56(d,1H),7.93(s,1H),7.80(q,2H),7.55(t,2H),4.12(d,2H),和3.69(s,3H)。

在本文中以下流程II概述了和实施例2描述了所公开的用于从酯前药制备脯氨酰羟化酶抑制剂的方法的一个非限制性实例。

流程II

试剂和条件：(a)NaOH,THF；2hr.

实施例3

{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸(5)

{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸(5)的制备：向一个50mL烧瓶中装入{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}-乙酸甲酯,4,(0.45g,1.4mmol)、四氢呋喃(4.5mL)和1M NaOH(4.5mL,4.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，此后，通过TLC分析来测定，使用己烷/乙酸乙酯(6:3)作为流动相和UV 435nm来显现反应组分，反应完成。用浓HCl将反应溶液调节至pH 1，然后将溶液在真空下在35℃加热直到所有的四氢呋喃都被去除掉。料浆随着溶液被浓缩而形成。在有效的搅拌下，采用慢慢加入1M NaOH将pH调节到～2。所形成的固体通过过滤收集起来，依次用水和己烷洗涤，然后在真空下干燥，得到0.38g(收率88％)的所需产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ12.84(s,1H),12.39(s,1H),9.39(t,1H),8.56(d,1H),7.94(s,1H),7.81(m,2H),7.55(q,2H),和4.02(d,2H)。

剂型工程师可容易地放大以上公开的合成方案。在本文中以下所公开的是所公开方法被扩大后用于商业用途的合成方案。

实施例4

{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸(5)

{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸(5)的制备：向一个20L配有机械搅拌器、冷凝器、温度计和氮气入口的反应器中装入{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}-乙酸甲酯,4,(440g,1.42mol)、四氢呋喃(3912g,4400mL)和1M NaOH(4400mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，此后，通过TLC分析来测定，使用己烷/乙酸乙酯(6:3)作为流动相和UV 435nm来显现反应组分，反应完成。采用慢慢加入2M HCl(2359g)使反应溶液酸化至pH为2。将所得混合物在减压下浓缩至体积约为7.5L。加水(Ware)(2210g)，使溶液冷却至环境温度并搅拌18小时。固体产物通过过滤分离并用水(6L)洗涤。把粗产物移回到反应器中并与2215g的去离子水一起在70℃研磨16小时。使混合物冷却至环境温度，固体产物通过过滤分离后用水(500mL)洗涤，然后在减压下在70℃干燥20小时，得到368g(收率87％)的所需产物，为灰白色固体。经HPLC测定纯度为99.3％。1H NMR(DMSO-d6)δ12.84(s,1H),12.39(s,1H),9.39(t,1H),8.56(d,1H),7.94(s,1H),7.81(m,2H),7.55(q,2H),和4.02(d,2H)。

在本文中以下流程III概述了和实施例3描述了所公开的用于制备脯氨酰羟化酶酰胺前药的方法的一个非限制性实例。

流程III

试剂和条件：(a)EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；rt.

实施例5

5-(3-氯苯基)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-羟基吡啶-2-基酰胺

5-(3-氯苯基)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-羟基吡啶-2-基酰胺(6)的制备：向5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸,3,(749mg,3mmol)的DMF(20mL)溶液中在室温在N2下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.925g,5.97mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.806g,5.97mmol)。将所得溶液搅拌15分钟，然后加入2-氨基乙酰胺盐酸盐(0.66g,5.97mmol)和二异丙基乙胺(1.56ml,8.96mmol)。反应通过TLC监测，当反应完成时。将反应混合物在减压下浓缩后加入H2O。产物可以通过正常的后处理(work-up)进行分离：以下数据已针对化合物(6)报告过。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm12.46(1H,s),9.17(1H,t,J＝5.9Hz),8.55(1H,d,J＝2.0Hz),7.93(1H,d,J＝0.9Hz),7.75–7.84(2H,m),7.49–7.60(3H,m),7.18(1H,s),3.91(2H,d,J＝5.9Hz)。HPLC-MS:m/z 306[M+H]+。

在本文中以下流程IV描绘了酰胺前药在脱去了R10保护基之后水解生成脯氨酰羟化酶抑制剂的一个非限制性实例。

流程IV

尽管已举例说明并描述了本公开的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，可在不偏离本公开的精神和范围的情况下做出多种其他变化和修改。因此，在所附权利要求书中意欲包括落入本公开范围之内的所有这些变化和修改。

完整全部详细技术资料下载
当前第1页1 2 3 
  • 该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
  • 技术研发人员：克里斯托弗·M·兰迪尔;鲍里斯·戈林;扬·欧登尼斯;克雷格·爱德华·狄克逊;艾伦·群博·鲁;詹姆斯·邓斯摩·科普;约翰·迈克尔·雅努什;
  • 技术所有人：阿克比治疗有限公司;
  • 我是此专利的发明人
  • 该领域下的技术专家
  • 如您需求助技术专家，请点此查看客服电话进行咨询。
  • 1、薛老师：1.CRISPR-Cas系统 2.基因编辑 3.基因修复 4.天然产物合成 5.单分子技术开发与应用
  • 2、张老师：1.探索新型氧化还原酶结构-功能关系，电催化反应机制 2.酶电催化导向的酶分子改造 3.纳米材料、生物功能多肽对酶-电极体系的影响4. 生物电化学传感和生物电合成体系的设计与应用。
  • 3、豆老师：1.环境纳米材料及挥发性有机化合物（VOCs） 2.CO污染物的催化氧化 3.低温等离子体 4.吸脱附等控制技术
  • 4、赵老师：1.高分子材料改性及加工技术 2.微孔及过滤材料 3.环境友好高分子材料
  • 5、邬老师：1.高分子材料的共混与复合 2.涉及材料功能化及结构与性能的研究； 高分子热稳定剂的研发
  • 如您是高校老师，可以点此联系我们加入专家库。
相关技术
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞！
1
精彩留言，会给你点赞！

使用协议| 关于我们| 联系X技术

© 2008-2024 【X技术】 版权所有，并保留所有权利。津ICP备16005673号-2