本发明涉及一种乐伐替尼中间体4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯的合成方法，属药物合成技术领域。
背景技术：
乐伐替尼(Lenvatinib)，化学名为4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，结构式如下：
是日本卫材公司开发的一种口服有效的多激酶抑制剂，靶向地作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3、干细胞生长因子受体和β型的血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)。用于治疗神经胶质瘤、甲状腺瘤、肾癌、肝癌和卵巢癌等实体瘤，首选用于放射性碘不能治疗的分化型甲状腺癌。2013年2月获得美国FDA孤儿药认定，临床用于治疗滤泡状、髓样、未分化的转移性或局部晚期甲状腺乳头状癌。
4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯是合成乐伐替尼的重要的中间体，目前一般采用Weiss，MATTHEW M.et.al等人的方法，路线如下
该路线需要在二苯醚中高温180-220℃脱羧成环，给生产带来极大不便，且高沸点溶剂二苯醚气味很大，不利于环保，
技术实现要素：
本发明为克服上述现有技术的不足，提供一种4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯的合成方法，以4-硝基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料，经过傅克反应，还原，氨解环合得到目标化合物。本发明方法采用经典的反应避免了现有通用方法在二苯醚中高温180-220℃脱羧成环步骤，解决生产中难题，安全环保，有利于放大生产。
本发明技术方案是，一种4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
a)4-硝基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物I)与3-氯丙烯酰氯在有机溶剂中经傅克反应得到4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物II)；
b)4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物II)在还原剂存在下将硝基还原成氨基得到4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物III)；
c)4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物III)在碱的存在下进行环合得到4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(化合物IV)。
具体反应方程式如下所示，
上述合成反应，具体包括以下步骤：
a)先在反应容器中投入溶剂、2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯，然后降温至-10℃～0℃投入路易斯酸，最后将3-氯丙烯酰氯滴加至反应容器中，滴完后搅拌至反应完全，得4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
b)将4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，投入反应容器中，加入20％乙醇水、氯化铵，控温45℃以下，加入还原剂，加完后缓慢升温至80℃～85℃反应3～4小时，得4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
c)将4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯投入到溶剂中，加入碱，升温至回流，反应后得目标产物4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯。
所述步骤a中2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯与3-氯丙烯酰氯的摩尔比为1:1.1～1:1.3；酰氯可以用溴代物，如3-溴丙烯酰氯，3-溴丙烯酰溴代替，2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯与3-溴丙烯酰氯或3-溴丙烯酰溴的摩尔比为1:1.1～1:1.3。
所述步骤a中路易斯酸为三氯化铝或三氯化硼，优选为三氯化铝；2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯与三氯化铝或三氯化硼的摩尔比为1:1.2～1:1.7。溶剂为惰性溶剂，如甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，乙腈等。
所述步骤b中还原剂为还原铁粉，还原锌粉，硫化钠，水合肼中的一种，还原温度0-100℃。4-硝基-5-丙烯酰氯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与氯化铵的摩尔比为1:1～1:1.2。4-硝基-5-丙烯酰氯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:2～1:3。
所述步骤c中的反应温度范围是-5℃～100℃，碱可以是有机碱或无机碱，优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、氢氧化钠、碳酸钠的一种；4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与碱的摩尔比为1:2～1:3。溶剂可以是甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，乙腈等所有惰性溶剂。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果：
(1)反应效率高、收率高、纯度高。本发明步骤a中化合物I，由于有硝基存在导致苯环钝化，但甲氧基的存在大大提高了其对位c的活性，使得傅克反应有效进行。本发明最终产物收率≥95.0％，纯度≥96.0％。与目前通用的Weiss，MATTHEW M.et.al等人的方法的收率(约40％-50％)相比较，有极显著提高。
(2)本发明成本低。由于本发明每一步反应效率都很高：第一步所得产物产率在90％以上，第二步所得产物产率在80％以上，故可以最大程度提高原料利用效率，从而极大降低生产成本。
(3)本发明方法更环保，采用经典的反应避免了现有通用方法在二苯醚中高温180-220℃脱羧成环步骤，解决生产中难题，安全环保，有利于放大生产。
具体实施方式
实施例1、
a)在干燥反应瓶中投入甲苯2kg，2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯211g，降温至0℃以下，投入无水三氯化铝200g，控制温度0-5℃，将3-氯丙烯酰氯137克滴加至反应瓶中，滴完后缓慢升温至室温搅拌16小时，降温至0-5℃，将反应液倒入2000ml冷的6N的盐酸中，搅拌1小时，抽滤得产品，纯化水洗至中性，60℃干燥得化合物II 270g，收率90％。
b)将化合物II，299g，投入反应瓶中，加入20％乙醇水2000g，加入氯化铵60g，控制内温小于45℃，分批加入还原铁粉160g，加完后缓慢升温至85℃反应3小时，趁热过滤铁泥，母液降温至0℃以下抽滤得产品，40℃干燥，得216g干品，收率80％。
c)将化合物III 270g投入到1500g乙腈中，加入三乙胺202g，升温至回流，反应8小时后有大量固体析出，继续反应4小时，将温度降至25℃，抽滤，乙腈洗涤，纯化水洗涤，80℃干燥得目标产物，230g，收率98.1％，纯度为99.1％。
实施例2、
a)在干燥反应瓶中，将2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯220g，投入到含有三氯化硼183g的二氯甲烷2kg中，控制温度0-5℃，将3-氯丙烯酰氯169克滴加至反应瓶中，滴完后室温搅拌12小时，降温至0-5℃，将反应液倒入2000ml冷的6N的盐酸中，搅拌1小时，抽滤得产品，纯化水洗至中性，60℃干燥得化合物II 281g，收率90.1％。
b)将化合物II，299g，投入反应瓶中，加入20％乙醇水2000g，加入氯化铵64g，控制内温小于45℃，分批加入还原锌粉163g，加完后缓慢升温至80℃反应4小时，趁热过滤，母液降温至0℃以下抽滤得产品，40℃干燥，得218g干品，收率80.7％。
c)将化合物III 270g投入到1500g三氯甲烷中，加入，N,N-二异丙基乙胺280g，升温至回流，反应8小时后有大量固体析出，继续反应4小时，将温度降至25℃，抽滤，乙腈洗涤，纯化水洗涤，80℃干燥得目标产物，232g，收率为99.1％，纯度为99.3％。
实施例3、
a)在干燥反应瓶中投入三氯甲烷3kg，2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯232g，降温至-10℃，投入无水三氯化铝219g，控制温度0-25℃，将3-氯丙烯酰氯164克滴加至反应瓶中，滴完后室温搅拌1.2小时，缓慢升温至45℃搅拌4.5小时，降温至1℃，将反应液倒入2000ml冷的6N的盐酸中，搅拌1.2小时，抽滤得产品，纯化水洗至中性，60℃干燥得化合物II 301g，收率91.4％。
b)将化合物II，300g，投入反应瓶中，加入20％乙醇水2000g，加入氯化铵62g，控制内温小于45℃，分批加入硫化钠200g，加完后缓慢升温至83℃反应3.4小时，趁热过滤，母液降温至0℃以下抽滤得产品，40℃干燥，得223g干品，收率82.6％。
c)将化合物III 300g投入到1500g乙腈中，加入三乙胺230g，升温至回流，反应8小时后有大量固体析出，继续反应4.6小时，将温度降至25℃，抽滤，乙腈洗涤，纯化水洗涤，80℃干燥得目标产物，251g，收率97.0％，纯度为98.7％。
实施例4、
a)在干燥反应瓶中投入甲苯2kg，2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯211g，降温至0℃以下，投入无水三氯化铝200g，控制温度0-25℃，将3-溴丙烯酰氯188克滴加至反应瓶中，滴完后室温搅拌1.5小时，缓慢升温至45℃搅拌6小时，降温至2℃，将反应液倒入2000ml冷的6N的盐酸中，搅拌1.2小时，抽滤得产品，纯化水洗至中性，60℃干燥得化合物II 272g，收率90.9％。
b)将化合物II，299g，投入反应瓶中，加入20％乙醇水2000g，加入氯化铵60g，控制内温小于45℃，分批加入还原铁粉160g，加完后缓慢升温至85℃反应3小时，趁热过滤铁泥，母液降温至0℃以下抽滤得产品，40℃干燥，得218g干品，收率80.7％。
c)将化合物III 270g投入到1500g乙腈中，加入三乙胺202g，升温至回流，反应8小时后有大量固体析出，继续反应4小时，将温度降至25℃，抽滤，乙腈洗涤，纯化水洗涤，80℃干燥得目标产物，230g，收率98.1％，纯度为99.1％。