一种新型磁共振对比剂螯合前体的粉末状固体的制备方法与流程

本发明涉及有机化合物的制备方法，具体属于一种新型磁共振对比剂螯合前体4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼的粉末状固体的制备方法。

背景技术：

自1973年Lauterbur首次实现磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)以来，磁共振成像技术以其无创、无痛苦、精确定位与近似解剖图谱般的图像显示等特点受到科学界的高度重视，并在医学领域不断扩展，已成为影像学检查中最重要的医学影像设备之一。但是磁共振成像的分辨率在某些情况下达不到临床要求，为增强成像效果需要在进行磁共振检查之前给予磁共振对比剂(contrast agents)。据文献报道，目前临床MRI中，超过50％的MRI检查需要使用对比剂。其中，钆类磁共振对比剂是临床应用最为普遍的磁共振对比剂。截止目前，美国FDA已经批准的钆类磁共振对比剂共有九种，可大致分为两大类，其分别以DTPA和DOTA为钆的螯合基团。同时，由于DOTA与钆离子的结合能力更强，钆离子更加不容易游离，被认为安全性更高，其研究也得到更为广泛的重视。作为与钆离子螯合的重要配体，人们合成了多种DOTA类的螯合前体化合物，以便与不同结构化合物及基团连接得到具有不同功能的靶向磁共振对比剂。其中，应用最为普遍的几种螯合前体如下式所示：

4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼是一种新型的磁共振对比剂螯合前体，结构如下式：

由于该螯合前体含有活性较高的胺基，可以与醛、酮、羧酸、卤代烃、酰氯等诸多基团发生反应，因此作为合成磁共振对比剂的新型螯合前体，其具有较好的应用前景。文献(Inorganic Chemistry,2006,45,8489)报道了该化合物的制备方法，具体为：在圆底烧瓶中加入1,4,7-三(叔丁氧碳酰甲基)-10-乙氧碳酰甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷，加入无水乙醇溶解，再加入100倍当量的水合肼在氮气保护下加热回流反应15小时，反应结束后，减压蒸干反应溶液，硅胶柱柱分离后减压蒸除溶剂得黄色玻璃状固体。

但是，根据文献方法重复实验发现，由于水合肼沸点很高，且容易形成多聚物，在减压蒸干反应溶液操作中，反应溶液很难蒸干，虽经耗时费力也很难达到理想效果；此外，经硅胶柱柱分离后减压蒸除溶剂只能得到黄色油状的产品。因此，文献报道方法具有如下缺点：未反应水合肼很难减压蒸干，操作费时耗力；硅胶柱柱分离操作繁琐，不利于产品大量制备；所得产品为油状固体，称量困难，不利于后步反应操作。

技术实现要素：

本发明目的是为克服目前合成一种新型磁共振对比剂螯合前体4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼的如下缺点：未反应水合肼很难减压蒸干，操作费时耗力；硅胶柱柱分离操作繁琐，不利于产品大量制备；所得产品为油状固体，称量困难，不利于后步反应操作。得到了4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼的粉末状固体，有利于后续反应操作；并通过热萃取操作取代减压蒸干未反应水合肼操作和重结晶操作取代硅胶柱柱分离操作，极大简化了产品的后处理操作从而有利于产品的大量制备。

本发明目的是制备一种新型磁共振对比剂螯合前体4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼的粉末状固体。

本发明一种新型磁共振对比剂螯合前体4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼的粉末状固体的制备是通过以下技术方案实现的：

其反应式如下：

具体操作步骤为：在圆底烧瓶中加入1,4,7-三(叔丁氧碳酰甲基)-10-乙氧碳酰甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷，加入乙醇溶剂溶解，再加入一定当量的水合肼加热回流，反应结束后，减压蒸除乙醇溶剂，剩余物用有机溶剂热萃取，有机相混合后蒸除溶剂，残余物再经重结晶得白色粉末状固体产物。

所述热萃取，是指将待萃取溶液与有机溶剂在加热条件下搅拌，静置后趁热快速分液，所述热萃取用有机溶剂为氯仿、二氯甲烷和甲苯中的一种。

所述重结晶溶剂为甲苯、乙酸乙酯和乙醚中的一种或者是其组合。

本发明所取得的有益效果为：(1)制备了4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼的粉末状固体，有利于后续反应操作；(2)通过热萃取操作取代减压蒸干未反应水合肼操作和重结晶操作取代硅胶柱柱分离操作，极大简化了产品的后处理操作从而有利于产品的大量制备。

附图1-3为本发明4，7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼的核磁及质谱图。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明：

下面的实施例将更好的说明本发明，但需强调的是本发明决不仅限于以下实施例所表示内容。

以下实施例所给出的数据，包括具体操作和反应条件及产物，产物结构通过核磁、红外、质谱等确定。

实施例1

在500mL圆底烧瓶中加入1，4，7-三(叔丁氧碳酰甲基)-10-乙氧碳酰甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷12.0g(20mmol)，用200ml无水乙醇加热溶解，再加入80％水合肼溶液125mL(2.0mol)，回流反应12小时，TLC监测(5％水-乙腈)反应完全。减压蒸除溶剂乙醇，剩余物加入100mL氯仿，加热搅拌，静置后趁热快速分液，收集有机相溶液，水相重复操作2次，混合有机相溶液，减压蒸除有机溶剂，用乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体8.2g，收率70％。m.p.120.9～123.2℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(s，1H)，4.25(s，2H)，3.34(s，6H)，3.05(br，6H)，2.50(s，6H)，2.26(br，6H)，1.43(s，27H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ172.3，171.9，170.8，81.8，81.7，55.7，55.6，54.6，50.2，27.9，27.8.IR(KBr)υ：3432，3234，3161，2973，2940，2832，1729，1683，1641，1533，1366，1310，1225，1163，1106cm^-1；ESI-MS m/z：587.5[M+H]⁺，609.5[M+Na]⁺.

实施例2

在500mL圆底烧瓶中加入1，4，7-三(叔丁氧碳酰甲基)-10-乙氧碳酰甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷12.0g(20mmol)，用200ml无水乙醇加热溶解，再加入80％水合肼溶液125mL(2.0mol)，回流反应12小时，TLC监测(5％水-乙腈)反应完全。减压蒸除溶剂乙醇，剩余物加入100mL二氯甲烷，加热搅拌，静置后趁热快速分液，收集有机相溶液，水相重复操作2次，混合有机相溶液，减压蒸除有机溶剂，用乙醚重结晶得白色粉末状固体9.3g，收率80％。m.p.120.9～123.2℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(s，1H)，4.25(s，2H)，3.34(s，6H)，3.05(br，6H)，2.50(s，6H)，2.26(br，6H)，1.43(s，27H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ172.3，171.9，170.8，81.8，81.7，55.7，55.6，54.6，50.2，27.9，27.8.IR(KBr)υ：3432，3234，3161，2973，2940，2832，1729，1683，1641，1533，1366，1310，1225，1163，1106cm^-1；ESI-MS m/z：587.5[M+H]⁺，609.5[M+Na]⁺.

实施例3

在500mL圆底烧瓶中加入1，4，7-三(叔丁氧碳酰甲基)-10-乙氧碳酰甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷12.0g(20mmol)，用200ml无水乙醇加热溶解，再加入80％水合肼溶液125mL(2.0mol)，回流反应12小时，TLC监测(5％水-乙腈)反应完全。减压蒸除溶剂乙醇，剩余物加入100mL甲苯，加热搅拌，静置后趁热快速分液，收集有机相溶液，水相重复操作2次，混合有机相溶液，减压蒸除有机溶剂，用甲苯重结晶得白色粉末状固体9.9g，收率85％。m.p.120.9～123.2℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(s，1H)，4.25(s，2H)，3.34(s，6H)，3.05(br，6H)，2.50(s，6H)，2.26(br，6H)，1.43(s，27H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ172.3，171.9，170.8，81.8，81.7，55.7，55.6，54.6，50.2，27.9，27.8.IR(KBr)υ：3432，3234，3161，2973，2940，2832，1729，1683，1641，1533，1366，1310，1225，1163，1106cm^-1；ESI-MS m/z：587.5[M+H]⁺，609.5[M+Na]⁺.

实施例4

在500mL圆底烧瓶中加入1，4，7-三(叔丁氧碳酰甲基)-10-乙氧碳酰甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷12.0g(20mmol)，用200ml无水乙醇加热溶解，再加入80％水合肼溶液125mL(2.0mol)，回流反应12小时，TLC监测(5％水-乙腈)反应完全。减压蒸除溶剂乙醇，剩余物加入100mL氯仿，加热搅拌，静置后趁热快速分液，收集有机相溶液，水相重复操作2次，混合有机相溶液，减压蒸除有机溶剂，用50％乙酸乙酯-乙醚混合溶剂重结晶得白色粉末状固体10.5g，收率90％。m.p.120.9～123.2℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(s，1H)，4.25(s，2H)，3.34(s，6H)，3.05(br，6H)，2.50(s，6H)，2.26(br，6H)，1.43(s，27H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ172.3，171.9，170.8，81.8，81.7，55.7，55.6，54.6，50.2，27.9，27.8.IR(KBr)υ：3432，3234，3161，2973，2940，2832，1729，1683，1641，1533，1366，1310，1225，1163，1106cm^-1；ESI-MS m/z：587.5[M+H]⁺，609.5[M+Na]⁺.