本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种5-取代-2-噻吩甲酸的制备方法。
背景技术：
利伐沙班(Rivaroxaban)由德国拜耳医药和美国强生公司联合研发成功。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间(aPTT)，从而延长凝血时间，减少凝血酶形成。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。
利伐沙班也是防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。因此该药物前景极其广阔。
5-取代-2-噻吩甲酸是一种重要的医药中间体及化工原料，其中5-氯-2-噻吩甲酸是用于合成抗血栓药物利法沙班(Rivaroxaban)的关键中间体。开发该中间体具有广阔的市场前景。根据文献资料报道，现有技术中，制备5-氯-2-噻吩甲酸的合成路线主要有如下三条：
路线一：
该条路线需要深冷反应，且需要用到易燃危险化学品正丁基锂，给运输和储存带来不便，工业生产操作安全性低，使用成本较高，局限了工业化生产。
路线二：
该条路线原材料都易得，但是甲酰化反应涉及使用遇水易发生爆炸的三氯氧磷，反应需要在高温条件下进行，反应产物颜色极深，给生产后处理带来了很大的困难，车间不易操作，同时会产生含氮、磷的废水，给环保带来极大的影响。
该条路线还有其他氧化反应的几条替换路线，采用亚硝酸钠或者次氯酸钠替换双氧水的方案，均存在同样的问题。
路线三：
该条路线，酰化反应所用催化剂磷酸易聚合焦化，降低反应活性，酰化反应转化不完全，需要不断补加磷酸，导致颜色变深，后处理困难，后处理需要使用大量的碱水处理，增加了大量的含磷废水，很难处理，给环保带来压力，污染环境。氧化反应使用大量的次氯酸钠作氧化剂，控制不当易产生醛酸杂质，不易除去，导致收率偏低，含量降低。同时次氯酸钠极不稳定，含量降低导致每批投料量都需要增加投料量，造成成本增加，且给运输和贮存带来很大的困难，同时产生大量的高盐废水，给环保带来影响，不适合工业化大量生产。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种易于原料易得，操作简单、绿色环保，收率较高且实施成本较低的5-取代噻吩甲酸制备方法。
为达到上述目的，本发明采取了如下技术方案：
一种5-取代-2-噻吩甲酸的制备方法，所述方法具体按如下步骤进行：
(1)以式1所示的2-卤代噻吩为原料，沸石分子筛为催化剂，三氯乙酰氯为酰化剂，在无溶剂或有机溶剂条件下混合均匀，在60～130℃下反应15～72小时，反应结束后，反应产物经后处理得到式2所示的化合物(2)；所述式1所示的2-卤代噻吩与酰化剂的物质的量之比为1:1～2；
(2)将式2所示的化合物(2)加入到碱性溶液并搅拌均匀，在70～100℃下，水解3～24小时，反应结束后，反应产物经后处理得到式1所示的目标化合物(1)；所述式2所示的化合物(2)与碱性物质中碱的物质的量之为1:1.5～3。
其中，式1、式3中的X为Cl、Br或I。
进一步，所述步骤(1)中，所述催化剂为HY沸石、HZSM-5沸石、H型丝沸石、H-β沸石、磷酸铝分子筛或硅磷酸铝分子筛，优选为HZSM-5沸石。
进一步，步骤(1)中，所述催化剂加入量以式1所示的2-卤代噻吩质量计为0.1～0.5g/g。
进一步，步骤(1)中，优选所述2-卤代噻吩与酰化剂的物质的量之比为1：1.2。
进一步，步骤(1)中，所述有机溶剂为氯仿或二氯乙烷。
再进一步，步骤(1)中，所述步骤(1)中有机溶剂的加入量以式1所示的2-卤代噻吩计为0～5mL/g。
进一步，步骤(1)中，优选所述溶剂添加条件为无溶剂添加。
再进一步，步骤(1)中，所述反应产物的后处理方法为：待反应结束后，将反应产物冷却至室温，经过滤，得到的滤渣可回收催化剂，滤液减压浓缩回收过量的三氯乙酰氯，剩余残夜即为式2所示的化合物(2)粗品。
进一步，步骤(2)中，所述碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
再进一步，步骤(2)中，碱性溶液为碱质量浓度5～50％的水溶液。
更进一步，步骤(2)中，所述反应产物的后处理方法为：反应结束后，将反应产物冷却到20～25℃，加酸调节PH值为1～3，经冷却，过滤，冰水淋洗，抽干，热风循环烘箱70～80℃烘料6～8小时，得到目标产物。
再进一步，步骤(2)中，所述调节PH值所加酸为盐酸或硫酸，优选为盐酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
(1)所需的原辅料均为市售的简单便宜的化工原料，购入成本低；
(2)减少了杂质含量，提高质量，减少了成品精制次数，提高了收率；
(3)克服了现有技术中存在的操作困难，车间生产危险，转化率偏低、后处理提纯困难的缺陷；
(4)减少中间处理过程，降低生产成本，三废少，催化剂回收套用，再活化重复使用，减少环境污染，减轻环保压力大等缺点，有利于实现工业化生产，具有极强的工业应用价值。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的实施方式做详细说明。本发明的实施方式包括但不局限于下述实施例，其不应当被视为对本发明保护范围的限制。
实施例1 5-氯-2-噻吩甲酸
(1)在烧瓶中投入2-氯噻吩30g(0.253mol)，HZSM-5沸石分子筛3g，三氯乙酰氯45.8g(0.253mol，1ep)，升温130℃，保温反应48小时，气相检测控制终点，2-氯噻吩含量≤2％，终止反应。降温冷却至室温，过滤，回收催化剂套用，滤液减压浓缩回收过量的三氯乙酰氯，剩余残夜即为化合物(2)粗品，重量为63g，收率为95％以上，粗品不经提纯可直接下一步反应。
(2)在反应瓶中投入化合物(2)65.5g(0.248mol)、5％的氢氧化钠溶液300g(0.372mol,1.5ep)。搅拌升温到内温100℃，保温反应，冷凝管常压蒸馏回收产生的副产物氯仿，待反应液澄清后，保温反应24小时。反应完毕，冷却到20℃，滴加浓盐酸，调PH＝3，完毕，搅拌30分钟，然后冷却到内温0℃，保温搅拌2小时，过滤，冰水50mL淋洗，抽干，热风循环烘箱80℃烘料8小时，得白色固体31g，熔点148～149℃。
实施例2 5-氯-2-噻吩甲酸
(1)在烧瓶中投入2-氯噻吩30g(0.253mol)，磷酸铝沸石分子筛15g，三氯乙酰氯55.3g(0.305mol，2ep)，升温120℃，保温反应15小时，气相检测控制终点，2-氯噻吩含量≤2％，终止反应。降温冷却至室温，过滤，回收催化剂套用，滤液减压浓缩回收过量的三氯乙酰氯，剩余残夜即为化合物(2)粗品，重量为63g，收率为97％以上，粗品不经提纯可直接下一步反应。
(2)在反应瓶中投入化合物(2)65.5g(0.248mol)、15％的氢氧化钾溶液139g(0.375mol,1.5ep)。搅拌升温到内温70℃，保温反应，冷凝管常压蒸馏回收产生的副产物氯仿，待反应液澄清后，保温反应10小时。反应完毕，冷却到20℃，滴加浓盐酸，调PH＝1，完毕，搅拌30分钟，然后冷却到内温0℃，保温搅拌2小时，过滤，冰水50mL淋洗，抽干，热风循环烘箱80℃烘料8小时，得白色固体32g，熔点148～149℃。
实施例3 5-氯-2-噻吩甲酸
(1)在烧瓶中投入2-氯噻吩30g(0.253mol)，硅磷酸铝沸石沸石分子筛6g(0.5W/W)，三氯乙酰氯55.3g(0.305mol，1.2ep)，氯仿150ml,升温60℃，保温反应72小时，气相检测控制终点，2-氯噻吩含量≤2％，终止反应。降温冷却至室温，过滤，回收催化剂套用，滤液减压浓缩回收过量的三氯乙酰氯，剩余残夜即为化合物(2)粗品，重量为65.5g，收率为98％以上，粗品不经提纯可直接下一步反应；
(2)在反应瓶中投入化合物(2)65.5g(0.248mol)、50％的氢氧化钠溶液60g(0.744mol,3ep)。搅拌升温到内温100℃，保温反应，冷凝管常压蒸馏回收产生的副产物氯仿，待反应液澄清后，保温反应3小时。反应完毕，冷却到20℃，滴加浓盐酸，调PH＝2，完毕，搅拌30分钟，然后冷却到内温0℃，保温搅拌2小时，过滤，冰水50mL淋洗，抽干，热风循环烘箱80℃烘料6小时，得白色固体33g，熔点148～149℃。
实施例4 5-氯-2-噻吩甲酸
(1)在烧瓶中投入2-氯噻吩30g(0.253mol)，H-β沸石分子筛6g(0.5W/W)，三氯乙酰氯55.3g(0.305mol，1.2ep)，1,2-二氯乙烷150ml,升温80℃，保温反应48小时，气相检测控制终点，2-氯噻吩含量≤2％，终止反应。降温冷却至室温，过滤，回收催化剂套用，滤液减压浓缩回收过量的三氯乙酰氯，剩余残夜即为化合物(2)粗品，重量为64g，收率为97％以上，粗品不经提纯可直接下一步反应；
(2)在反应瓶中投入化合物(2)65.5g(0.248mol)、15％的氢氧化钠溶液100g(0.375mol,1.5ep)。搅拌升温到内温100℃，保温反应，冷凝管常压蒸馏回收产生的副产物氯仿，待反应液澄清后，保温反应3小时。反应完毕，冷却到20℃，滴加浓硫酸，调PH＝3，完毕，搅拌30分钟，然后冷却到内温0℃，保温搅拌2小时，过滤，冰水50mL淋洗，抽干，热风循环烘箱80℃烘料6小时，得白色固体34g，熔点148～149℃。
实施例5 5-溴-2-噻吩甲酸
(1)在烧瓶中投入2-溴噻吩32.6g(0.2mol)，沸石分子筛6.5g，三氯乙酰氯43.7g(0.24mol,1.2ep)，升温120℃，保温反应30小时，气相检测控制终点，2-溴噻吩含量≤0.5％，终止反应。降温冷却至室温，过滤，回收催化剂套用，滤液减压回收过量三氯乙酰氯剩余残夜即为化合物(III)粗品，重量为60.5g，收率为98％以上，粗品不经提纯可直接下一步。
(2)在反应瓶中投入化合物(III)60.5g(0.196mol)、15％的氢氧化钾溶液146g(0.392mol,2ep)。搅拌升温到内温80℃，保温反应，冷凝管常压蒸馏回收产生的副产物溴仿，待反应液澄清后，保温反应6小时。反应完毕，冷却到20℃，滴加浓盐酸，调PH＝3，完毕，搅拌30分钟，然后冷却到内温0℃，保温搅拌2小时，过滤，冰水50ml淋洗，抽干，热风循环烘箱80℃烘料6小时，得白色固体35g，熔点139～140℃。
上述各个步骤的产率均高于85％，且操作简便，实施成本低廉，绿色环保，有利于实现工业化生产，具有极强的工业应用价值。