一种制备2‑氨基乙基磺酰胺盐酸盐的方法与流程

本发明涉及一种制备2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的方法，特别涉及一种制备N-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰基)邻苯二甲酰亚胺的方法。

背景技术：

牛磺罗定是一种广谱非抗生素抗菌剂，具有很好的抑菌和抗内毒素作用，临床上广泛用于治疗腹膜炎、治疗耳炎、胸膜积脓症、骨炎、骨髓炎、皮炎、牙周炎、牙龈炎、座疮，红斑座疮和各种溃疡、预防术后感染等。研究表明用牛磺罗定滴注治疗败血症和支气管扩张，外科手术后感染并发症，有很好的疗效；近年来，随着抗生素的滥用，几乎所有的常规抗生素都出现了相应的抗药性，与抗生素相比，牛磺罗定没有诱使任何微生物耐药性的产生，有很好的耐受性和无抗药性，且副作用小，有望成为抗生素的替代品。牛磺罗定还有抗血栓的作用，甚至低浓度的牛磺罗定溶液能抑制大脑和胃肠道的肿瘤细胞的生长，牛磺罗定具有广阔的应用前景和市场前景。2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐(牛磺酰胺盐酸盐)是合成牛磺罗定的主原料，目前市场需求量比较大。现有合成方法有：方法牛磺酸在苄氧羰基的保护下制备磺酰氯，氨解，催化氢化脱去氨基保护基得到牛磺酰胺盐酸盐[Journal of American Chemical Society, 2006, 128, 1995-2004；US2012208833A1]；方法牛磺酸在邻苯二甲酸酐的保护下制备磺酰氯，氨解，在水合肼的作用下脱去氨基保护基得到牛磺酰胺盐酸盐[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 1607-l 612；Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 2390–2400；EP2077263A1]；但现有的合成方法会产生大量的乙酸、四氢呋喃、二氧六环和三氯氧磷等废液，制备工艺复杂。牛磺酰胺盐酸盐简单合成工艺的开发，不仅延缓有害菌抗药性的形成和发展，还能够避免产生乙酸、四氢呋喃、二氧六环、水合肼和三氯氧磷等废液对环境的污染，具有明显的经济效益、社会效益和环境效益。因此，开发出一种工艺简单、收率高、产品纯度高的制备方法具有重要的理论和实际应用价值。

技术实现要素：

本发明的目的正是针对上述现有技术中所存在的不足之处而提供一种制备2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的方法。

本发明的目的可通过下述技术措施来实现：

本发明所述方法是以氯乙基磺酰氯为原料，与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应制备N-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰基)邻苯二甲酰亚胺(中间体1)；中间体1与硼氢化钠反应，盐酸酸化得到2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐。

具体说，本发明所述方法步骤如下：

(1) 中间体1的制备

将按摩尔比1:2~1:3称取的氯乙基磺酰氯和邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到反应溶剂中，在反应温度为20-60℃的条件下反应6-30小时，冷却后析出产物抽滤、在60 ℃真空条件下干燥10个小时，干燥后即可得到高纯度中间体1；

(2) 2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的制备

将按摩尔比1:3~1:8称取的中间体1和硼氢化钠在浓度为95 %的乙醇中反应，反应温度为30-80℃、反应时间为3~6小时；自然冷却到室温，在冰水冷却下加入盐酸酸化、调节pH到2-3，抽滤，将滤液中乙醇和水蒸出，得到的白色固体，用体积比为1:5的水和浓度为95 %的乙醇重结晶，60 ℃真空干燥10个小时，得到白色针状晶体2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐。

本发明步骤(1)中所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈或二甲基亚砜(DMSO)。所述氯乙基磺酰氯与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应的母液可以循环使用6~8次。

本发明的有益效果

1、本发明首次采用氯乙基磺酰氯为原料制备2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐，与现有制备方法：采用牛磺酸为原料经过氨基保护、制备磺酰氯、氨解反应、脱氨基保护基等工艺步骤相比，减少两步反应，制备工艺简单，能耗低。

2、本发明中制备2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的方法，不产生乙酸、四氢呋喃、二氧六环、水合肼和三氯氧磷等废液；特别是制备N-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰基)邻苯二甲酰亚胺采用室温搅拌反应、抽滤、干燥既得到高纯的产品，反应母液不需要处理就可以循环使用6~8次，反应收率高、能耗低，没有三废排放，是绿色制备工艺。

附图说明

图1为本发明制备2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的反应式。

图2为本发明制备出的N-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰基)邻苯二甲酰亚胺的红外光谱图。

图3为本发明制备出的2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的红外光谱图。

具体实施方式

本发明以下将结合实施例作进一步描述：

实施例1

(1) 中间体1的制备

将55.56克(0.3 mol)的邻苯二甲酰亚胺钾盐和300 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到500毫升的三颈瓶中，室温下滴加氯乙基磺酰氯16.3克(0.1 mol)，滴加速度保持反应温度不超过60 ℃，1个小时内滴加完毕；室温反应30个小时后，抽滤，60 ℃真空干燥10个小时，得到52.86克白色固体中间体1，收率为91.77 %；熔点：239.1-239.7 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H)；HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)⁺。

(2) 2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的制备

将38.4克(0.1 mol)的中间体1、18.92克的硼氢化钠(0.5 mol)和300 毫升的95 %的乙醇加入到500毫升的烧瓶中，30 ℃下反应5个小时后，自然冷却到室温，在冰水冷却下加入浓盐酸（浓度为37 %）调节pH到2-3，冷却、固体析出，抽滤，将滤液用旋转蒸发仪蒸干，得到的白色固体用水和95 %的乙醇(体积比1:5)重结晶，60 ℃真空干燥10个小时，得到白色针状晶体2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐14.52克，收率90.4 %；熔点：130.2-130.6 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 3244.2, 2582.6, 1967.3, 1585.4, 1494.8, 1460.1, 1417.6, 1313.3, 1290.3, 1230.5, 1151.5, 1124.5, 1089.7, 968.2, 918.1, 758.0, 567.0, 501.4；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 8.47(s, 3H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.17-3.13(m, 2H)。

实施例2

(1) 中间体1的制备

将55.56克(0.3 mol)的邻苯二甲酰亚胺钾盐和300 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到500毫升的三颈瓶中，室温下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol)，滴加速度保持反应温度不超过60 ℃，1个小时内滴加完毕，室温反应10个小时后，抽滤，60 ℃真空干燥10个小时，得到51.59克白色固体中间体1，收率为89.57 %；熔点：239.1-239.7 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H)；HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)⁺。

(2) 2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的制备

将38.4克(0.1 mol)的中间体1、11.35克的硼氢化钠(0.3 mol)和300 毫升的95 %的乙醇加入到500毫升的烧瓶中，30 ℃下反应5个小时后，自然冷却到室温，在冰水冷却下加入浓盐酸（浓度为37 %）调节pH到2-3，冷却、固体析出，抽滤，将滤液用旋转蒸发仪蒸干，得到的白色固体用水和95 %的乙醇(体积比1:5)重结晶，60 ℃真空干燥10个小时，得到白色针状晶体2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐13.16克，收率81.94 %；熔点：130.2-130.6 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 3244.2, 2582.6, 1967.3, 1585.4, 1494.8, 1460.1, 1417.6, 1313.3, 1290.3, 1230.5, 1151.5, 1124.5, 1089.7, 968.2, 918.1, 758.0, 567.0, 501.4；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 8.47(s, 3H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.17-3.13(m, 2H)。

实施例3

(1) 中间体1的制备

将55.56克(0.3 mol)的邻苯二甲酰亚胺钾盐和300 毫升的乙腈加入到500毫升的三颈瓶中，室温下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol)，滴加速度保持反应温度不超过60 ℃，1个小时内滴加完毕，室温反应10个小时后，抽滤，60 ℃真空干燥10个小时，得到51.42克白色固体中间体1，收率为89.27 %；熔点：239.1-239.7 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H)；HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)⁺。

(2) 2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的制备

将38.4克(0.1 mol)的中间体1、30.26克的硼氢化钠(0.8 mol)和300 毫升的95 %的乙醇加入到500毫升的烧瓶中，30 ℃下反应5个小时后，自然冷却到室温，在冰水冷却下加入浓盐酸（浓度为37 %）调节pH到2-3，冷却、固体析出，抽滤，将滤液用旋转蒸发仪蒸干，得到的白色固体用水和95 %的乙醇(体积比1:5)重结晶，60 ℃真空干燥10个小时，得到白色针状晶体2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐14.66克，收率91.28 %；熔点：130.2-130.6 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 3244.2, 2582.6, 1967.3, 1585.4, 1494.8, 1460.1, 1417.6, 1313.3, 1290.3, 1230.5, 1151.5, 1124.5, 1089.7, 968.2, 918.1, 758.0, 567.0, 501.4；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 8.47(s, 3H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.17-3.13(m, 2H)。

实施例4

(1)中间体1的制备

将55.56克(0.3 mol)的邻苯二甲酰亚胺钾盐和300 毫升的乙腈加入到500毫升的三颈瓶中，室温下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol)，滴加速度保持反应温度不超过60 ℃，1个小时内滴加完毕，室温反应30个小时后，抽滤，60 ℃真空干燥10个小时，得到52.32克白色固体中间体1，收率为90.84 %；熔点：239.1-239.7 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H)；HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)⁺。

(2) 2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的制备

将38.4克(0.1 mol)的中间体1、18.92克的硼氢化钠(0.5 mol)和300 毫升的95 %的乙醇加入到500毫升的烧瓶中，50 ℃下反应4个小时后，自然冷却到室温，在冰水冷却下加入浓盐酸（浓度为37 %）调节pH到2-3，冷却、固体析出，抽滤，将滤液用旋转蒸发仪蒸干，得到的白色固体用水和95 %的乙醇(体积比1:5)重结晶，60 ℃真空干燥10个小时，得到白色针状晶体2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐14.75克，收率91.84 %；熔点：130.2-130.6 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 3244.2, 2582.6, 1967.3, 1585.4, 1494.8, 1460.1, 1417.6, 1313.3, 1290.3, 1230.5, 1151.5, 1124.5, 1089.7, 968.2, 918.1, 758.0, 567.0, 501.4；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 8.47(s, 3H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.17-3.13(m, 2H)。

实施例5

(1)中间体1的制备

将55.53克(0.3 mol)的邻苯二甲酰亚胺钾盐和300 毫升的DMSO加入到500毫升的三颈瓶中，室温下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol)，滴加速度保持反应温度不超过60 ℃，1个小时内滴加完毕，室温反应10个小时后，抽滤，60 ℃真空干燥10个小时，得到48.96克白色固体中间体1，收率为85 %；熔点：239.1-239.7 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H)；HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)⁺。

(2) 2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的制备

将38.4克(0.1 mol)的中间体1、18.92克的硼氢化钠(0.5 mol)和300 毫升的95 %的乙醇加入到500毫升的烧瓶中，80 ℃下反应3个小时后，自然冷却到室温，在冰水冷却下加入浓盐酸（浓度为37 %）调节pH到2-3，冷却、固体析出，抽滤，将滤液用旋转蒸发仪蒸干，得到的白色固体用水和95 %的乙醇(体积比1:5)重结晶，60 ℃真空干燥10个小时，得到白色针状晶体2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐14.55克，收率90.6 %；熔点：130.2-130.6 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 3244.2, 2582.6, 1967.3, 1585.4, 1494.8, 1460.1, 1417.6, 1313.3, 1290.3, 1230.5, 1151.5, 1124.5, 1089.7, 968.2, 918.1, 758.0, 567.0, 501.4；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 8.47(s, 3H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.17-3.13(m, 2H)。

实施例6

(1)中间体1的制备

将55.53克(0.3 mol)的邻苯二甲酰亚胺钾盐和300 毫升的DMSO加入到500毫升的三颈瓶中，室温下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol)，滴加速度保持反应温度不超过60 ℃，1个小时内滴加完毕，室温反应30个小时后，抽滤，60 ℃真空干燥10个小时，得到50.51克白色固体中间体1，收率为87.69 %；熔点：239.1-239.7 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H)；HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)⁺。

(2) 2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的制备

参照实施例1中(2) 2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的制备。

实施例7

(1)制备中间体1反应母液的循环利用实验

将实施例4中制备中间体1的反应母液补加到300毫升，加入55.53克(0.3 mol)的邻苯二甲酰亚胺钾盐，室温下滴加氯乙基磺酰氯24.45克(0.15 mol)，滴加速度保持反应温度不超过60 ℃，1个小时内滴加完毕，室温反应30个小时后，抽滤，60 ℃真空干燥10个小时，得到52.59克白色固体中间体1，收率为91.3 %；熔点：239.1-239.7 ℃；IR (KBr 压片, cm⁻¹): 2947.2, 2362.8, 2341.5, 1793.8, 1782.2, 1745.5, 1705.1, 1462, 1440.8, 1388.7, 1363.6, 1259.5, 1217.1, 1178.5, 1103.2,1035.7, 974, 864.1, 850.6, 713.6, 563.2, 516.2, 482.2；¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ(ppm): 7.91-7.80(m, 4H), 7.79-7.74(m, 4H), 4.11(s, 4H)；HRMS (ESI) m/z 385.0517 (M+H)⁺。

(2) 2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的制备

参照实施例1中(2) 2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐的制备。