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随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的重要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。近年来，分子肿瘤学和分子药理学的不断阐明肿瘤的本质，恶性肿瘤是机体自身细胞变得不受控制的增殖和扩散的疾病，是一类细胞增殖、分化异常的疾病。
Niraparib(分子实体为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺),属于PARP抑制剂，这是一类针对PARP基因的靶向药物，它不是对任何癌症都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突变的病人，这体现了现在常说的癌症“精准医疗”。
PARP全称poly(ADP-ribose)polymerase，它能够识别DNA单链断点，启动DNA修复。由于许多化疗药物诱导DNA损伤，而癌细胞又通过DNA修复产生耐药性，因此1990s开始研发PARP抑制剂，试图增强化疗药物的疗效，PARP抑制剂的坎坷历程就是从这里开始的。开始的研究很不顺利，化疗药物联合PARP抑制剂的毒性非常大，PARP抑制剂作为化疗辅助药物的初衷破产。然而2005年的两篇Nature取得了突破性进展，单独使用PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞，特别是BRCA1/2突变型癌细胞(BRCA参与DNA修复)。
Niraparib预提交适应症为BRCA基因突变相关的卵巢癌、乳腺癌，应该会是第二个上市的PARP抑制剂，去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib奥拉帕尼(也叫Lynparza)，它因为效果显著被批准用于BRCA突变的卵巢癌，销售峰值预计会达到每年20亿美元！YNPARZA(olaparib)奥拉帕尼硬胶囊剂为卵巢癌患者口服治疗新药，美国最初批准：2014年公司：AstraZeneca
卵巢癌的发病可能与以下几个方面有关：癌症发病外部因素(包括化学、物理、生物等致癌因子)；癌症发病内部因素(包括免疫功能、内分泌、遗传、精神因素等)，以及饮食营养失调和不良生活习惯等。多发生于围绝经期的妇女。35岁以上者多发卵巢上皮性癌，而青年及幼年女性多为生殖细胞类恶性肿瘤。
卵巢恶性肿瘤尤其是上皮癌难以早期发现，病因不明，除遗传性卵巢癌外，没有一级预防措施，目前主张早诊早治，争取早期发现病变，有关早期诊断的研究正在进行中。
卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因，是女性癌症死亡的第五大原因，只有不足40％的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加，60-70年龄段发病率最高，中位诊断年龄63岁，70％诊断时为进展期疾病。
流行病学研究已鉴定了卵巢癌的危险因素。怀孕和第一次生产≤25岁、使用口服避孕药和母乳喂养可以减少30％-60％风险；从未生育过、＞35岁怀孕和第一次生产则增加卵巢癌风险。有数据显示激素治疗和盆腔炎症性疾病可能会增加卵巢癌风险。卵巢刺激体外受孕增加卵巢LMP肿瘤风险。肥胖看起来与最具侵袭性的卵巢癌类型无关。有BRCA1和BRCA2基因型、受林奇综合征影响的家族史(病人有2个或更多的一级亲属患有卵巢癌)与早期发病有关，此类病人占5％的卵巢癌病人。
高危女性(或有BRCA1或有BRCA2突变)预防性卵巢输卵管切除可以减少卵巢癌和输卵管癌，但可能患原发性腹膜癌。有时预防性卵巢输卵管切除术后会发现隐匿性卵巢癌，说明要仔细的病理学检查。手术风险包括肠道、膀胱、子宫、血管损伤。最近研究显示输卵管是一些卵巢癌和原发腹膜癌的起源。环境因素与卵巢癌的发生尚无结论性的结果。
原研公司在制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐一水合物时，用到了以下几中方法：
路线1中为Journal of Medicinal Chemistry,2009,Vol.52,No.22报道合成路线：在合成Niraparib过程中，在还原吡啶环时用的是氧化铂，该试剂成本较高，其中吡唑环的合成用的是叠氮化钠，该步骤在放大制备中较危险，以避免使用该试剂，该路线最后合成出消旋的Niraparib后，采用超临界手性分离柱进行手性拆分，该工艺成本高，不利于放大制备。
路线2Org.Process Res.Dev.2011,15,831–840报道：该合成路线首先通过手性拆分的方式得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶，后与3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯缩合，并在叠氮化钠的作用下构建了吡唑环，后在氨气和酸的条件下合成出Niraparib分子，该路线中在还原吡啶环时采用的也是氧化铂，成本较高，在构建吡唑环是采用的也是叠氮化钠法，不利于放大生成。
路线3Org.Process Res.Dev.2014,18,215-227报道：(S)-3-(4-氨基苯基)啶是由(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮的还原得到，而(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮选用特定的酶利用生物发酵的方式制得，该方法具有一定的局限性，选用的酶需要特定的培养出，并且该合成路线较长，成本较高。
本发明采用路线4的合成路线，该路线最后采用Ulman反应来合2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酸甲酯,该方法的收率较高，反应条件较温和，后在氨气和对甲苯磺酸的条件下制得2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐一水合物,其中在还原吡啶环时采用的Rh/C，较原研的路线采用氧化铂的成本降低较多。
本发明的目的在于避免现有方法的不足，缩短了制备路线，降低了合成的成本，提供一条反应温和、易操作且手性纯度较高的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法。
技术实现要素：
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本发明为公布一种制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐一水合物的方法,其中：
本发明的式3中用来还原吡啶环的试剂为氧化铂、铑碳，优选铑碳,溶剂为甲醇，乙醇，其中氢气压力为8-15个大气压，优选12个大气压。
式4中在手性拆分3-(4-卤代苯基)哌啶时，当卤素原子可以为氯、溴、碘原子时，拆分试剂为L-酒石酸，L-(-)-二苯甲酰酒石酸，溶剂为甲醇，乙腈，乙醇，四氢呋喃，丙酮，优选甲醇。
式5中该反应步骤中会有副产物化合物B的生成，通过使用适当的催化剂，反应溶剂、无机碱、有机碱及反应温度使生成主要产物为化合物A。
用于Ulman反应的(S)-3-(4-卤代苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中的卤素原子可以为氯、溴、碘、三氟甲磺酸基，其中优选溴、碘、三氟甲磺酸基。
用于Ulman反应的(S)-3-(4-卤代苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中卤素原子为氯原子时，反应的催化剂为氯化亚铜，溴化亚铜，碘化亚铜，其中优选碘化亚铜，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，使用的碱为喹啉及碳酸钠，反应温度为100-160℃，优选150-160℃。
用于Ulman反应的(S)-3-(4-卤代苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中卤素原子为溴原子时，反应的催化剂为氯化亚铜，溴化亚铜，碘化亚铜，其中优选溴化亚铜、碘化亚铜，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，使用的碱为喹啉及碳酸钠，反应温度为100-160℃，优选140-150℃。
用于Ulman反应的(S)-3-(4-卤代苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中卤素原子为碘原子时，反应的催化剂为氯化亚铜，溴化亚铜，碘化亚铜，其中优选溴化亚铜、碘化亚铜，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，使用的碱为喹啉及碳酸钠，反应温度为100-160℃，优选120-130℃。
用于Ulman反应的原料为(S)-3-(4-三氟甲磺酸酐苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯时，反应的催化剂为氯化亚铜，溴化亚铜，碘化亚铜，其中优选溴化亚铜、碘化亚铜，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，使用的碱为喹啉及碳酸钠，反应温度为100-160℃，优选140-150℃。
式3的合成操作为：在高压釜中，加入3-(4-卤代苯基)吡啶或3-(4-三氟甲磺酸基苯基)吡啶，溶于溶剂中(甲醇、乙醇)中，加入盐酸、催化剂，在通入氢气，在一定的压力下反应，后过滤，滤液减压蒸出，加入乙酸乙酯溶解，并用氢氧化钠溶液洗，减压蒸出溶剂得产物。
式4的合成操作为：在高压釜中，加入3-(4-卤代苯基)吡啶或3-(4-三氟甲磺酸基苯基)吡啶，溶于溶剂中(甲醇、乙醇)中，加入盐酸、催化剂，在通入氢气，在一定的压力下反应，后过滤，滤液减压蒸出，加入乙酸乙酯溶解，并用氢氧化钠溶液洗，减压蒸出溶剂得产物。
式5的合成操作为：在氮气保护下，将1H-吲唑-7-甲酸甲酯中加入溶剂溶解，后加入哌啶化合物，加入催化剂、有机碱、无机碱，搅拌均匀后加热至一定温度，反应24小时，后降至室温，过滤出不溶物后，加入柠檬酸溶液，将至0℃，析出固体，过滤出固体，并将固体减压干燥，得产品。
具体实施方式
实例1将化合物1 50.0g(0.32mol)中加入150mL浓硫酸,并加入Ag2SO4(50.0g 0.16mol)，将液溴(51.2g,0.32mol)缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后，在室温下反应4小时后，过滤出不溶解物，将滤液缓慢加入到300mL冰水混合物中，并不断搅拌，有固体析出，过滤出固体，后在45℃下真空干燥,得淡黄色48.5g。
实例2化合物3得制备参照实例1
实例3在高压反应釜中，将化合物2(10.0g,0.043mol)中加入120mL甲醇中，加入盐酸11mL，加入铑碳(0.80g,5％)后通入氢气，后在12个大气压下反应24小时，反应完毕后，过滤出固体，并将滤液中甲醇大部分减压蒸出，加入1mL氢氧化钠溶液130mL，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取2次(2*100mL)，有机相用饱和柠檬酸洗1次(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色固体8.6g。
实例4化合物5，6，7的制备参照实例3
实例5将化合物4(25g,0.105mol)中加入乙腈110mL，加热至回流后，分批加入L-酒石酸(14g,0.095mol)，加入完毕后在回流2小时，缓慢降至10℃(1.5小时内)，并在该温度下搅拌过夜，过滤出固体后，将固体中加入乙醇85mL，加热至回流后并搅拌1小时，后降至室温析晶8小时，过滤出固体，并减压干燥(45℃)得类白色固体15.80g，将所得固体中加入乙酸乙酯50mL，并加入0.1M氢氧化钠溶液30mL，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取2次(2*50mL)，有机相用饱和柠檬酸洗1次(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色油状物9.20g，直接用于下一步反应。
实例6化合物9，10，11的制备参照实例5
实例7将化合物8(9.20g,0.038mol)中加入二氯甲烷60mL，二碳酸二叔丁酯(10.8g,0.05mol)，加入三乙胺(5.70g,0.057mol)，DMAP(0.460g,3.80mmol),在室温下反应8小时，将反应液用饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色固体11.2g。
实例8化合物13，14，15的制备参照实例7
实例9将化合物16(20.0g,0.103mol)中加入1,2-二氯乙烷100mL，乙酸20mL，搅拌溶解后加入乙酸钾(2.0g,0.021mol)，亚硝酸异戊酯(24.1g,0.206mol),加热至回流，并在该温度下反应24小时，冷却至室温，反应液用饱和碳酸钠溶液洗，后将溶液减压蒸出，残留液体中加入乙醇80mL，在冰浴下滴加入浓盐酸10mL，并在该温度下搅拌2小时，后过滤出固体，得淡黄色固体，将所得固体中加入乙酸乙酯90mL，并加入饱和碳酸钠溶液100mL，搅拌1小时后，将有机相分液，水相用乙酸乙酯洗2次(2*50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，后减压蒸出溶剂，得淡黄色固体12.6g。
实例10在氮气保护下，将化合物17(5.5g,0.031mol)，化合物12(10.0g,0.029mol)中加入N-甲基吡咯烷酮70mL，并加入喹啉(400mg,3.1mmol),碳酸钠(7.7g,0.073mol)，碘化亚铜(450mg,2.3mmol),加热至145℃反应24小时，后将至室温，过滤出不溶物，将滤液中加入水140mL，有固体析出，过滤出固体，减压干燥(45℃)8小时后得淡黄色固体9.1g。
实例11化合物18的合成可以通过以上化合物(化合物13，14，15)与化合物17反应制得，具体可以参照实例10的制备方式来实施。
实例12在高压反应釜中，将化合物18(8.2g,0.019mol)中加入甲醇60mL，通入氨气，并加热至65℃下反应16小时，反应完后，取出反应液，加入水0.5mL，对甲苯磺酸(6.5g,0.038mol)，并在10℃下反应8小时，有固体析出，过滤出固体并在30℃下真空干燥得淡褐色固体7.5g。