式4s(i)化合物作为盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂起作用，并可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病例如心力衰竭和慢性肾病的药剂。式4s(i)的化合物及其制备方法描述在wo2008/104306和chemmedchem2012,7,1385中，其中这两篇出版物中均公开了研究规模-合成（forschungs-synthese）的详细讨论。在公开了式(i)化合物的研究规模-合成的出版物chemmedchem2012,7,1385中，从香草醛出发以10个阶段制备式(i)化合物，总收率为理论的3.76％。在(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(i)的临床开发的范围内，存在对制备式4s(i)的化合物的主要代谢物的方法的需求，以a）测试其效果和b）量化它们在被测试者的血清中的存在。对于药代动力学测量，必须制备非常高品质的标准品，以便能够进行可靠的量化。从给药式4s(i)的(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺后获得的代谢物的结构解析（经由各种动物物种和人的血清的ms）发现，存在以下6种主要代谢物（阻转异构体的绝对立体化学可根据cahn-ingold-prelog命名并在括号中给出）：由较早的研究（a.straub，tetrahedronasymmetry12（2001）341-345）表明，氧化的二氢吡啶，吡啶基芳基化合物，显示出受阻的可旋转性。该旋转屏障如此高，以至于可以在室温下分离对映体（antipoden）（轴向手性→阻转异构）。因此，从外消旋体出发，开发了制备型手性色谱法，以将它们分离成对映体。在目前的情况下，这也令人惊讶地成功。由于所有6种代谢物都是在哺乳动物和人体中产生的，因此存在对有效的合成的需求，该合成能够提供较大量的式m1a(s)、m2a(s)、m3a(s)、m1b(r)、m2b(r)和m3b(r)的化合物。从式rac(i)的外消旋化合物出发，在上述出版物中描述了其合成，氧化后获得外消旋混合物racm1。作为氧化剂，可以使用本领域技术人员熟悉的用于芳香化哌啶类和二氢吡啶类化合物的氧化剂，这些例如记载在书籍pyridines：fromlabtoproduction;ericf.v.scriven编辑，elsevierverlag2013，第8章，第116-144页。示例性可提及在二氯甲烷中的ddq、在二氯甲烷中的氯醌、在二氯甲烷中的二氧化锰、在丙酮中的高锰酸钾、在冰醋酸中的乙酸锰(iii)、在乙腈中的乙酸铈铵、在二氯甲烷中的氯铬酸吡啶鎓、在二氯甲烷中的浓硝酸、在甲醇中的碘。特别优选的是在二氯甲烷中的ddq或浓硝酸。收率通常非常高，一般>理论的86%。从化合物racm1出发，化合物racm2可以通过选择性羟基化甲基获得。这使用在大肠杆菌例如大肠杆菌jm109p4503a4（获自oxfordbiomedicalresearch公司）中表达的cyp-p450来实现（反应描述于：s.p.hanlon,t.friedberg,c.r.wolf,o.ghisalba,m.kittelmanninmodernbiooxidation:enzymes,reactionsandapplications(编辑:r.d.schmid,v.b.urlacher),wiley-vch,weinheim,2007,第233–252页;j.a.r.blake,m.pritchard,s.ding,g.c.m.smith,b.burchell,c.r.wolf,t.friedberg,febslett.1996,397,210–214;a.parikh,e.m.j.gillam,f.p.guengerich,nat.biotechnol.1997,15,784–788;gottfried,k.;klar,u.;platzek,j.;zorn,l.,chemmedchem,2015,10,1240-1248;a.parikh,e.m.j.gillam,f.p.guengerich,nat.biotechnol.1997,15,784–788.)。选择性非常高，获得的收率（>理论值的89％）令人满意。从化合物racm2出发，化合物racm3可以通过将苄醇温和氧化成酸来制备。为此，可以使用本领域技术人员熟悉的氧化剂，例如jones试剂。优选使用jones试剂（在硫酸水溶液中的cro3）。反应结束后，必须用例如异丙醇猝灭，以除去过量的氧化剂，因为racm3非常容易导致脱羧生成化合物（iii）：为了制备手性代谢物，在每种情况下借助在手性相上的色谱分离，将racm1的外消旋混合物分离成m1a和m1b，将racm2的外消旋混合物分离成m2a和m2b和将racm3的外消旋混合物分离成m3a和m3b。因此，使用例如以下条件用于对映异构体分离：分离racmx手性固定相洗脱液racm1chiralpakas-h(250x4mm)异己烷:乙醇=50:50racm2chiralpakad-h(250x4mm)异己烷:2-丙醇=65:35(+0.2%三氟乙酸)racm3chiralpakad-h(250x4mm)异己烷:乙醇=80:20(+0.2%三氟乙酸,+1%水)小心地浓缩各对映异构体的主要级分（使热负荷最小化，从而不发生外消旋化）并分离。令人惊讶的事实是，具有s构型的式(4s)(i)的光学活性化合物在啮齿动物和其他哺乳动物以及人类（狗、大鼠、小鼠）中主要代谢为m1a(s)和后续代谢物m2a(s)和m3a(s)。如果提供r-对映异构体4r(i),主要形成b系列的代谢物，即m1b(r)、m2b(r)和m3b(r)。通过x射线结构分析和借助于cd光谱法确定绝对构型（参见实施例）。如果例如用化学氧化剂进行氧化，则主要产生其他系列的代谢物；由式4s(i)的化合物（s构型）主要产生m1b(r)；由式4r(i)的化合物（r构型）主要产生m1a(s)。在其药理功效方面，所述代谢物比式(i)化合物弱几个数量级。式(i)化合物及其代谢物（m1a、b，m2a、b和m3a、b，以下称为代谢物）作为盐皮质激素受体的拮抗剂起作用并表现出不可预见的有价值的药理学活性谱。因此它们适合用作治疗和/或预防人类和动物疾病的药物。式(i)化合物及其代谢物适用于预防和/或治疗各种疾病和由疾病造成的症状，特别是以增加血浆中的醛固酮浓度或以改变相对于肾素血浆浓度的醛固酮血浆浓度为特征的或伴随这些变化随之而来的疾病。示例性地可提及：特发性原发性醛固酮增多症、与肾上腺增生相关的醛固酮增多症，肾上腺腺瘤和/或肾上腺癌、与肝硬化相关的醛固酮增多症、与心力衰竭相关的醛固酮增多症以及与原发性高血压相关的（相对）醛固酮增多症。由于其作用机理，化合物(i)及其代谢物此外适用于预防心脏性猝死死亡风险增加的患者中的心脏性猝死。他们尤其是例如患有以下疾病的患者：原发性和继发性高血压，伴有或不伴有充血性心力衰竭的高血压性心脏病，难治性高血压，急性和慢性心力衰竭，冠心病，稳定型和不稳定型心绞痛，心肌缺血，心肌梗塞，扩张型心肌病，遗传性原发性心肌病，例如brugada综合征，由恰加斯病引起的心肌病，休克，动脉硬化，心房和心室心律失常，短暂性和缺血性发作，中风，炎性心血管疾病，外周和心脏血管疾病，外周血流紊乱，动脉闭塞性疾病如间歇性跛行，无症状左心室功能障碍，心肌炎，心脏肥大性改变，肺动脉高血压，冠状动脉和外周动脉痉挛，血栓形成，血栓栓塞性疾病和血管炎。化合物(i)及其代谢物还可以用于预防和/或治疗水肿形成，例如肺水肿，肾水肿或心力衰竭造成的水肿，以及预防和/或治疗再狭窄，如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术（pta）和经皮腔内冠状动脉成形术（ptca）、心脏移植和旁路手术后。此外，化合物(i)及其代谢物适合用作保钾利尿剂和用在电解质紊乱，例如高钙血症、高钠血症或低钾血症的情况中。化合物(i)及其代谢物同样适用于治疗肾病，如急性和慢性肾衰竭，高血压性肾病，动脉硬化性肾炎（慢性和间质性），肾硬化，慢性肾功能不全和囊性肾病，用于防止例如在器官移植的情况下可能由免疫抑制剂如环孢菌素a引起的和在肾癌的情况下的肾损伤。此外，化合物(i)及其代谢物可用于预防和/或治疗糖尿病和糖尿病后遗症，例如神经病和肾病。化合物(i)及其代谢物此外可用于预防和/或治疗微量白蛋白尿，例如由糖尿病或高血压引起的，以及蛋白尿。此外，化合物(i)及其代谢物也适用于预防和/或治疗伴随血浆中的糖皮质激素浓度增加或伴随（例如心脏的）组织中的糖皮质激素局部浓度增加而出现的疾病。示例性地可提及：导致糖皮质激素过多产生（库欣综合征）的肾上腺功能紊乱，伴随导致糖皮质激素过度产生的肾上腺皮质肿瘤，以及自主产生acth（促肾上腺皮质激素）并由此导致伴随产生库欣病的肾上腺增生的垂体肿瘤。此外，化合物(i)及其代谢物可用于预防和/或治疗肥胖症、代谢综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停。化合物(i)及其代谢物还可以用于预防和/或治疗例如由病毒、螺旋体、真菌、细菌或分枝杆菌引起的炎性疾病以及病因未知的炎性疾病如多发性关节炎、红斑狼疮、周围或多动脉炎、皮肌炎、硬皮病和结节病。此外，化合物(i)及其代谢物可以用于治疗中枢神经疾病，如抑郁症、焦虑状态和慢性疼痛，特别是偏头痛，以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森综合征。化合物(i)及其代谢物也适用于预防和/或治疗血管损伤，例如在诸如经皮腔内冠状动脉血管成形术（ptca），支架植入，冠状动脉血管镜检查，旁路手术后的再闭塞或再狭窄后，以及在内皮功能障碍，雷诺氏病，血栓闭塞性脉管炎（伯格综合征）和耳鸣综合征中。本发明进一步涉及化合物(i)及其代谢物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的用途。本发明进一步涉及化合物(i)及其代谢物在制备用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的药物中的用途。另外的主题是使用有效量的至少一种根据本发明的化合物来治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。化合物(i)可以单独使用，或者在需要时，可以与其它活性成分组合使用。进一步的主题是药物，其包含化合物(i)和/或一种或多种代谢物和一种或多种其他活性成分，尤其用于治疗和/或预防上述疾病。作为合适的组合活性成分示例性并优选地可提及：•降血压的活性成分，例如并优选选自钙拮抗剂，血管紧张素aii拮抗剂，ace抑制剂，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻断剂，β-受体阻断剂和rho激酶抑制剂；•利尿剂，特别是袢利尿剂，以及噻嗪类和噻嗪类似物利尿剂；•起抗血栓形成作用的药剂，例如并且优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或溶纤酶物质；•改变脂质代谢的活性成分，例如并优选选自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如并优选hmg-coa还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，acat抑制剂，cetp抑制剂，mtp抑制剂，ppar-α-激动剂，ppar-γ-激动剂和/或ppar-δ-激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合的胆汁酸吸附剂，胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；•有机硝酸盐/酯和no供体，例如硝普钠，硝酸甘油，单硝酸异山梨酯，二硝酸异山梨酯，脉导敏（molsidomin）或sin-1，以及吸入性no；•起正性肌力作用的化合物，例如强心苷（地高辛），β-肾上腺素能和多巴胺能激动剂如异丙肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺和多巴酚丁胺；•抑制环磷酸鸟苷（cgmp）和/或环磷酸腺苷（camp）的降解的化合物，例如磷酸二酯酶（pde）1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是pde5-抑制剂如西地那非，伐地那非和他达拉非，以及pde3-抑制剂如氨力农和米力农；•利钠肽，例如“心房利钠肽”（anp，阿那立肽），“b-型利钠肽”或“脑利钠肽”（bnp，奈西立肽），“c-型利钠肽”（cnp）以及尿扩张素（urodilatin）；•钙敏化剂，例如并优选左西孟旦；•鸟苷酸环化酶的no非依赖性但血红素依赖性的刺激剂，如尤其是wo00/06568、wo00/06569、wo02/42301和wo03/095451中描述的化合物；•鸟苷酸环化酶的no-和血红素非依赖性活化剂，如尤其是wo01/19355、wo01/19776、wo01/19778、wo01/19780、wo02/070462和wo02/070510中描述的化合物；•人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（hne）的抑制剂，例如西维来司他（sivelestat）或dx-890（reltran）；•抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶抑制剂，特别是索拉非尼，伊马替尼，吉非替尼和厄洛替尼；和/或•影响心脏能量代谢的化合物，例如并优选乙莫克舍（etomoxir），二氯乙酸盐/酯，雷诺嗪或曲美他嗪。在一个优选的实施方式中，化合物(i)及其代谢物与利尿剂联合给药，例如并且优选呋塞米，布美他尼，托拉塞米，苄氟噻嗪，氯噻嗪，氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，甲基氯噻嗪，聚噻嗪，三氯噻嗪，氯噻酮，吲达帕胺，美托拉宗，喹乙宗，乙酰唑胺，双氯非那胺，醋甲唑胺，甘油，异山梨醇，甘露糖醇，阿米洛利或氨苯蝶啶。将血压降低的药剂优选理解为表示选自下述的化合物：钙拮抗剂，血管紧张素aii-拮抗剂，ace-抑制剂，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻断剂，β-受体阻断剂，rho-激酶抑制剂以及利尿剂。在本发明的一个优选实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与钙拮抗剂联合给药，所述钙拮抗剂例如且优选硝苯地平，氨氯地平，维拉帕米或地尔硫卓。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与血管紧张素aii-拮抗剂联合给药，所述血管紧张素aii-拮抗剂例如且优选氯沙坦，坎地沙坦，缬沙坦，替米沙坦或恩布沙坦。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与ace抑制剂联合给药，所述ace抑制剂例如且优选依那普利，卡托普利，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，奎诺普利，培哚普利或群多普利。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与内皮素拮抗剂联合给药，例如且优选波生坦，达卢生坦，安倍生坦或西他生坦。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与肾素抑制剂联合给药，所述肾素抑制剂例如且优选阿利克仑，spp-600，spp-635，spp-676，spp-800或spp-1148。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与α-1-受体阻断剂联合给药，所述α-1-受体阻断剂例如且优选哌唑嗪。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与β受体阻断剂联合给药，所述β受体阻断剂例如并优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，烯丙氧心安(oxprenolol)，喷布洛尔，布拉洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，甲吲洛尔，卡拉洛尔（carazalol），索他洛尔，美托洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，奈比洛尔，依泮诺尔或布新洛尔。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与rho-激酶抑制剂联合给药，所述rho-激酶抑制剂例如且优选法舒地尔，y-27632，slx-2119，bf-66851，bf-66852，bf-66853，ki-23095或ba-1049。将起抗血栓形成作用的药剂（抗血栓药）理解为是指化合物(i)和/或其一种或多种代谢产物，优选选自血小板聚集抑制剂，抗凝血剂和纤溶酶物质。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与血小板聚集抑制剂联合给药，所述血小板聚集抑制剂例如并优选阿司匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或双嘧达莫。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与凝血酶抑制剂联合给药，所述凝血酶抑制剂例如并且优选希美加群，美拉加群，比伐卢定或者克塞（clexane）。在本发明的一个优选实施方式中，化合物(i)与gpiib/iiia拮抗剂联合给药，所述gpiib/iiia拮抗剂例如并且优选替罗非班或阿昔单抗。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与因子xa-抑制剂联合给药，所述因子xa-抑制剂例如并且优选利伐沙班（bay59-7939），du-176b，阿哌沙班，奥米沙班，非地沙班，雷扎沙班，磺达肝素，艾卓肝素，pmd-3112，ym-150，kfa-1982，emd-503982，mcm-17，mln-1021，dx9065a，dpc906，jtv803，ssr-126512或ssr-128428。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与肝素或与低分子量（lmw）肝素衍生物联合给药。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与维生素k-拮抗剂联合给药，所述维生素k-拮抗剂例如且优选香豆素。将改变脂质代谢的药剂优选理解为是指选自下述的化合物：cetp抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂如hmg-coa还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，acat抑制剂，mtp抑制剂，ppar-α-激动剂，ppar-γ-激动剂和/或ppar-δ-激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚合的胆汁酸吸附剂，胆汁酸重吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂以及脂蛋白(a)拮抗剂。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与cetp抑制剂联合给药，所述cetp抑制剂例如并优选托彻普（cp-529414），jjt-705，bay60-5521，bay78-7499或cetp疫苗（avant）。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与甲状腺受体激动剂联合给药，所述甲状腺受体激动剂例如且优选d-甲状腺素，3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸（t3），cgs23425或阿昔替罗（cgs26214）。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与选自他汀类的hmg-coa还原酶抑制剂联合给药，所述选自他汀类的hmg-coa还原酶抑制剂例如且优选洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，罗苏伐他汀，西立伐他汀或匹伐他汀。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与角鲨烯合成抑制剂联合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选bms-188494或tak-475。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与acat抑制剂联合给药，所述acat抑制剂例如并且优选阿伐麦布，甲亚油酰胺，帕替麦布，依鲁麦布(eflucimibe)或smp-797。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与mtp抑制剂联合给药，所述mtp抑制剂例如并优选英普他派（implitapide），bms-201038，r-103757或jtt-130。在本发明的一个优选实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与ppar-γ-激动剂联合给药，所述ppar-γ-激动剂例如并且优选吡格列酮或罗格列酮。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与ppar-δ-激动剂联合给药，所述ppar-δ-激动剂例如并且优选gw-501516或bay68-5042。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如并优选依泽替米贝，替奎安或帕马苷。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与脂肪酶抑制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂例如并优选奥利司他。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与聚合的胆汁酸吸附剂联合给药，所述聚合的胆汁酸吸附剂例如且优选考来烯胺，考来替泊，colesolvam，cholestagel或考来替兰（colestimid）。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与胆汁酸重吸收抑制剂联合给药，所述胆汁酸重吸收抑制剂例如并优选asbt（=ibat）-抑制剂，例如，azd-7806，s-8921，ak-105，bari-1741，sc-435或sc-635。在一个优选的实施方式中，化合物(i)和/或其一种或多种代谢物与脂蛋白(a)-拮抗剂联合给药，所述脂蛋白(a)-拮抗剂例如且优选gemcabene钙（ci-1027）或烟酸。另外的主题是包含式(i)化合物和/或其一种或多种代谢物的药物，通常与一种或多种惰性、无毒的药学上合适的赋形剂一起，以及是其用于上述目的的用途。化合物(i)及其代谢物可以全身和/或局部起作用。为此目的，可以将它们以合适的方式施用，例如口服，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，皮肤，透皮，结膜，耳或作为植入物或支架。化合物(i)及其代谢物可以以适合于这些给药途径的给药形式给药。适合于口服给药的是根据现有技术起作用的快速和/或以改变的方式释放化合物(i)及其代谢物的给药形式，其以结晶和/或非晶化和/或溶解的形式含有根据本发明的化合物，例如片剂（未包衣或包衣的片剂，例如具有控制本发明化合物释放的抗胃液或延迟溶解或不溶性包衣），在口腔中快速崩解的片剂或薄膜/扁圆剂（oblaten），薄膜/冻干物，胶囊（例如硬-或软明胶胶囊），糖衣片剂，颗粒剂，丸剂，粉剂，乳剂，混悬剂，气雾剂或溶液。肠胃外给药可以避免再吸收步骤（例如通过静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰髓内途径）或包括再吸收（例如通过肌肉内，皮下，皮内，经皮或腹膜内途径）来完成。适用于肠胃外给药的给药形式尤其包括以溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的注射-和输注制剂。对于其他给药途径，合适的例如是吸入药物剂型（尤其是粉末吸入剂，雾化剂），滴鼻剂、-溶液或-喷雾剂，用于舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/扁圆剂或胶囊剂，栓剂，耳或眼制剂，阴道胶囊，水悬浮液（洗剂，振荡合剂），亲脂性混悬剂，软膏剂，乳膏剂，透皮治疗系统（例如贴剂），乳液，糊剂，泡沫剂，喷洒粉剂，植入物或支架。口服或胃肠外给药是优选的，特别是口服和静脉内给药。化合物(i)及其代谢物可以转化为所提及的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒的药学上合适的赋形剂混合来完成。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇），溶剂（例如液体聚乙二醇），乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠，聚氧脱水山梨糖醇油酸酯），粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮），合成的和天然的聚合物（例如白蛋白），稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸），着色剂（例如无机颜料，例如铁氧化物）以及矫味剂和/或气味矫正剂。一般而言，已发现有利的是，在胃肠外给药的情况下给药约0.001至1mg/kg，优选约0.01至0.5mg/kg体重的量，以获得有效结果。在口服给药的情况下，剂量为约0.01至100mg/kg，优选约0.01至20mg/kg，非常特别优选0.1至10mg/kg体重。尽管如此，可能任选需要偏离所述量，并且更确切地说根据体重、给药途径、个体对活性成分的反应、制剂的性质以及给药的时间点或间隔。因此，在某些情况下，使用少于上述最小量可能就足够了，而在另一些情况下，必须超过所提到的上限。在给药量较大的情况下，可以建议在一天内将它们分成多个单独的剂量。下面的工作实施例说明了本发明。本发明不限于这些实施例。除非另有说明，下面的试验和实施例中的百分比数据是重量百分数；份数是重量份。液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比率和浓度数据在每种情况下均基于体积计。本发明的主题是下式的化合物本发明的另一主题是制备式m1a(s)和m1b(r)的化合物的方法，其特征在于，式racm1的化合物通过氧化式rac(i)的化合物来制备，并且借助在手性相上的色谱方法将外消旋物分离成式m1a(s)和m1b(r)的对映异构体。本发明的另一主题是制备式m2a(s)和m2b(r)的化合物的方法，其特征在于，式racm2的化合物通过选择性羟基化式racm1的化合物的甲基来制备并且借助在手性相上的色谱方法将外消旋物分离成式m2a(s)和m2b(r)的对映异构体。本发明的另一主题是制备式m3a(s)和m3b(r)的化合物的方法，其特征在于，式racm3的化合物通过氧化式racm2的化合物的苄醇来制备并且借助在手性相上的色谱方法将外消旋体分离成式m3a(s)和m3b(r)的对映异构体。实验部分缩写与首字母缩略词：ms：得自质谱法的质量hplc：高效液相色谱。实施例实施例1式racm1的化合物的制备rac4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺将100.00g（264.25mmol）4(r,s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(raci)预先置入4kg二氯甲烷中，并在20℃下加入68.98g（303.88mmol）2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（ddq）。在20℃下再搅拌1小时。滤出析出的沉淀并用每次400g二氯甲烷洗涤两次。在真空下浓缩至干燥，将残余物溶于1200g乙醇中。加热至回流并蒸馏出约800g乙醇。冷却至室温并在20℃下再搅拌1小时。滤出产物，用少量乙醇（约80g）洗涤，在真空下干燥过夜（50℃）。收率：85.80克（理论值的86.04％）米色固体。ms(eipos):m/z=378[m+h]+1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ=0.72(t,3h),2.50(s,3h),2.70(s,3h),3.65(s,1h),4.00(m(宽),2h),7.30(d,1h),7.45(d,1h),7.50(s,2h),7.69(s,1h),8.05(s,1h)。在手性相上的对映异构体分离将2.00g式rac-m1的化合物在手性相上分离手性相:chiralpakas-h(250x4mm)洗脱液:异己烷:乙醇=50:50式m1a(s)化合物的收率：0.91g(s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺hplc-方法:rt约6.08min.ms(eipos):m/z=378[m+h]+1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ=0.72(t,3h),2.50(s,3h),2.70(s,3h),3.65(s,1h),4.00(m(宽),2h),7.30(d,1h),7.45(d,1h),7.50(s,2h),7.69(s,1h),8.05(s,1h)。式m1b(r)化合物的收率：0.90g(r)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺hplc-方法:rt约9.03min.ms(eipos):m/z=378[m+h]+1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ=0.72(t,3h),2.50(s,3h),2.70(s,3h),3.65(s,1h),4.00(m(宽),2h),7.30(d,1h),7.45(d,1h),7.50(s,2h),7.69(s,1h),8.05(s,1h)。实施例2制备式racm2的化合物rac4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-8-(羟基甲基)-2-甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺大肠杆菌jm109p4503a4获自oxfordbiomedicalresearch公司。最终体积为1l的oxford微量元素溶液：三氯化铁六水合物（27gl-1），二氯化锌（1.31gl-1），二氯化钴六水合物（2.87gl-1），二氯化铜二水合物（1.27gl-1），硼酸（0.5gl-1），二氯化钙二水合物（1.32gl-1），钼酸二钠二水合物（2.35gl-1）和在水中的37％的盐酸（100毫升）。将带有营养液（各100ml）的两个500ml锥形瓶在高压釜中在121℃下灭菌20分钟。营养液由胰蛋白胨（16gl-1）、氯化钠（10gl-1）和酵母提取物（10gl-1）组成，用16％的氢氧化钠溶液调节ph至7.2-7.4。在灭菌过程之后，将氨苄青霉素（100mgl-1）加入到冷却的烧瓶中。两个500ml锥形瓶各接种菌株大肠杆菌jm109p4503a4的甘油低温培养物（cryoculture）（50μl）。将烧瓶在37℃和165rpm下振荡17小时。给20升发酵罐中进料胰蛋白胨（12gl-1）、酵母提取物（24gl-1）、肉蛋白胨（2gl-1）[胰蛋白酶消化]、磷酸二氢钾（2.2gl-1），磷酸氢二钾（9.4gl-1）和87％甘油（4.6gl-1）。培养基在121℃下，在发酵罐中灭菌40分钟。在37℃下添加以下溶液：氨苄青霉素（2.0g）在水（20ml）中，核黄素（20mg）在水（20ml）中，盐酸硫胺素（6.74g）在水（10ml）中和oxford微量元素溶液（5ml）。2小时后，用来自两个500ml锥形瓶的预培养物接种发酵罐。将发酵罐以250rpm和6.6lmin-1空气在ph6.6下搅拌。使用16％的氢氧化钠溶液和16％的磷酸调节ph。2小时15分钟后，温度降低至25℃，因为已经达到了0.89的光密度（od550）。10分钟后，加入水（40ml）中的iptg（4.76g，异丙基-β-d-硫代半乳糖吡喃糖苷）和水（40ml）中的5-氨基乙酰丙酸（1.676g）。另外6小时35分钟后，ph下降，用葡萄糖水溶液（50％葡萄糖，无菌过滤）代替磷酸溶液。现计量加入葡萄糖水溶液，以保持ph值在6.6。120小时后，通过离心收集细胞培养物。将收获的细胞（1312.5g）重悬浮于低温缓冲液（低温缓冲液：磷酸氢二钾（12.3gl-1）、磷酸二氢钾（4gl-1），葡萄糖（100mll-1，50％的水溶液）、edta0.5m、甘油（40mll-1，87％的，1313ml）中并储存在-80℃。向100升发酵罐中进料水（94l）、磷酸氢二钾（1.23kg）、磷酸二氢钾（400g）和synperonic（2.5ml）。在此，缓冲盐的量是以在100l的体积下0.1m来计算的。随后，将发酵罐在121℃下灭菌40分钟。灭菌后的体积为97升。加入葡萄糖水溶液（2l，50％葡萄糖，无菌过滤）和edta溶液（100ml0.5m溶液；终浓度0.5mm，在100l体积下）。随后，将反应物（5g，13.28mmol）溶于dmf（200ml）中，并加入到发酵罐中。在70rpm和33.3升/分钟空气下搅拌发酵罐。通过加入16％的氢氧化钠水溶液将ph值保持在7.4。以每隔15分钟的间隔，三次加入低温保存的细胞（各自在50％甘油中1200ml）。通过搅拌转速将氧分压保持在50％。3小时后，收获培养液。将培养液与甲基异丁基酮（50l）一起搅拌(32rpm)18小时。分离相，并将水相重新与甲基异丁基酮（15l）一起搅拌（32rpm）19小时。将有机相分别浓缩。将浓缩物合并，并浓缩至干燥。将固体残余物在甲醇（200ml）中加热回流。冷却并在冰箱中储存过夜。抽滤残余物，用少量甲醇洗涤并在室温下在真空下干燥。收率：4.79g（理论的89％）米色-白色固体。ms(eipos):m/z=393[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm=0.71(t,3h)2.68(s,3h)3.65(s,3h)3.91-4.01(m,1h)4.01-4.10(m,1h)4.96(m,2h)5.02-5.14(s-br,1h)7.31(d,1h)7.44(dd,1h)7.47-7.52(m,2h)7.70(s,1h)8.15(s,1h)。在手性相上的对映异构体分离在手性相上分离2.00g式rac-m2的化合物：手性相:chiralpakad-h(250x4mm)洗脱液:异己烷:2-丙醇=65:35(+0.2%三氟乙酸)式m2a(s)化合物的收率：0.87g(s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-8-(羟基甲基)-2-甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺hplc-方法:rt约4.33min.ms(eipos):m/z=393[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm=0.71(t,3h)2.68(s,3h)3.65(s,3h)3.91-4.01(m,1h)4.01-4.10(m,1h)4.96(m,2h)5.02-5.14(s-br,1h)7.31(d,1h)7.44(dd,1h)7.47-7.52(m,2h)7.70(s,1h)8.15(s,1h)。式m2b(r)化合物的收率：0.85g(r)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-8-(羟基甲基)-2-甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺hplc-方法:rt约6.55min.ms(eipos):m/z=393[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm=0.71(t,3h)2.68(s,3h)3.65(s,3h)3.91-4.01(m,1h)4.01-4.10(m,1h)4.96(m,2h)5.02-5.14(s-br,1h)7.31(d,1h)7.44(dd,1h)7.47-7.52(m,2h)7.70(s,1h)8.15(s,1h)。实施例3式racm3化合物的制备rac3-氨基甲酰基-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-甲基-1,6-萘啶-8-甲酸将2.50g（6.371mmol）式racm2的化合物悬浮于75ml丙酮中，并冷却至0℃。加入5mljones试剂（由在2.3ml浓硫酸中的2.30g三氧化铬(vi)制备并溶于5ml水中）。在hplc监测下进行反应（见下文）。一旦原料<1％，加入25ml异丙醇并继续搅拌过夜。加入500毫升二氯甲烷和100毫升甲醇，并滤出浅绿色沉淀（铬盐！）。在真空下下将滤液浓缩至干燥。收率：2.20g(理论的84.94%)，浅黄色固体。hplc-方法a:rt约5.1min。hplc条件/方法方法aymchydrospherec18150*4.6mm,3.0µm25℃,1ml/min,270nm,4nm0':70%tfa0.1%*;30%乙腈17':20%tfa0.1%*;80%乙腈18':70%tfa0.1%*;30%乙腈*:tfa在水中ms(eipos):m/z=407[m+h]+1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ=0.75(t,3h),2.80(s,3h),3.67(s,3h),4.17(m(宽),2h),7.36(d,1h),7.50(d,1h),7,60(s,1h),7.71(s,1h),7.85(s,1h),8.95(s,1h),15.40(s(宽),1h)。在手性相上分离对映异构体在手性相上分离2.00g式racm3的化合物：手性相:chiralpakad-h(250x4mm)洗脱液:异己烷:乙醇=80:20(+0.2%三氟乙酸,+1%水)收率m3a：0.85g(s)-3-氨基甲酰基-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-甲基-1,6-萘啶-8-甲酸hplc-方法:rt约6.97min.ms(eipos):m/z=407[m+h]+1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ=0.75(t,3h),2.80(s,3h),3.67(s,3h),4.17(m(宽),2h),7.36(d,1h),7.50(d,1h),7,60(s,1h),7.71(s,1h),7.85(s,1h),8.95(s,1h),15.40(s(宽),1h)。收率m3b(r)：0.83g(r)-3-氨基甲酰基-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2-甲基-1,6-萘啶-8-甲酸hplc-方法:rt约8.63min.ms(eipos):m/z=407[m+h]+1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ=0.75(t,3h),2.80(s,3h),3.67(s,3h),4.17(m(宽),2h),7.36(d,1h),7.50(d,1h),7,60(s,1h),7.71(s,1h),7.85(s,1h),8.95(s,1h),15.40(s(宽),1h)。实施例4式m1b(r)的化合物的单晶x-射线结构分析：(r)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺分析方法:单晶x射线结构分析测量晶体：无色块状，0.40x0.20x0.20mm³实验:晶体结构测定借助于配备有ccd面积检测器（型号ruby）、具有cukα辐射的所谓的“密封管”x射线管、作为单色器的锇反射器和用于低温测量（t=100k）的低温喷射冷却装置的衍射计（oxford衍射，xcalibur系列）进行。360°数据采集，ω和φ扫描。使用的程序：用crysalis进行数据记录和还原（reduktion）（oxforddiffraction2007）。晶体结构解析借助于如在shelxtl6.10版（sheldrick，universityofgöttingen（德国），2000）中实施的直接方法进行，并借助于xp程序可视化。随后，借助差分傅里叶合成将缺失的原子定位并添加到原子列表中。使用测量的所有强度并借助于程序shelxtl6.10版（sheldrick，universityofgöttingen（德国），2000）进行至f2最小均方方法的精修。所有非氢原子都被精修，包括各向异性偏转参数。式m1b(r)化合物的晶体数据和结构精修：(r)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-二萘啶-3-甲酰胺识别码:m1b经验式:c21h20n4o3分子质量:376.41温度:100k波长:1.54178å晶体体系：斜方晶系空间群:p2(1)2(1)2(1)晶格常数:a=9.70950(10)å晶格b=10.67390(10)å□=90°.c=18.9480(2)å□□=90°.体积:1963.74(3)å3z4比重（计算）:1.273mg/m3吸收系数:0.714mm-1f(000)792晶体尺寸:0.40x0.20x0.20mm3数据记录的ɵ范围:4.67至65.66°.指数范围:-11≤h≤9,-12≤k≤12,-19≤l≤22记录的反射:15493独立的反射:3367[r(int)=0.0230]在ɵ下的完整性=65.66°99.5%吸收校正：crysalis精修方法：至f2的最小均方的全矩阵方法数据/限制/参数:3367/0/257匹配至f2的品质:1.048最终r值:[i>2σ(i)]r1=0.0242,wr2=0.0636r值(所有数据):r1=0.0249,wr2=0.0641绝对结构参数:-0.18(13)最大和最小的密度差:0.142和-0.139e.å-3x-射线结构分析:x-射线结构分析表明，当1,6-萘啶-3-甲酰胺-环体系在纸平面内时，4-氰基-2-甲氧基苯基取代基与其成直角，在这种情况下，则甲氧基显示在纸平面后面。确定绝对构型手性测试*正确的结构倒置结构flack参数（标准偏差）-0.1838(0.1347)1.1745(0.1364)twinbasf（标准偏差）0.0000(0.1348)1.1855(0.1347)wr2值（带flack参数）0.06410.0649手性rasah.d.flack,actacryst.,1983,a39,876-881h.d.flack,g.bernardinelli,actacryst.,1999,a55,908-915h.d.flack,g.bernardinelli,j.appl.cryst.,2000,33,1143-1148。式m1b(r)的化合物因此具有绝对构型r(ra)。绝对构型的命名根据用于轴向手性化合物的cahn-ingold-prelog规则进行。实施例5通过cd谱的相关性确定mb(r)系列的绝对构型图3-5显示了式m1b(r)、m2b(r)和m3b(r)的化合物的cd谱。结论：由于科顿效应的图案顺序相同，mb(r)系列的代谢物具有相同的绝对构型。反之同样适用于ma(s)系列。b-1.相对于其他类固醇激素受体，体外测定细胞以确定抑制性（inhibitorischen）mr活性和mr选择性借助重组细胞系识别人类盐皮质激素受体（mr）的拮抗剂，并定量这里所述化合物的功效。所述细胞最初来源于仓鼠卵巢上皮细胞（中国仓鼠卵巢，chok1，atcc：美国典型培养物保藏中心，va20108，usa）。在此chok1细胞系中使用建立的嵌合体系统，其中人类固醇激素受体的配体结合结构域与酵母转录因子gal4的dna结合结构域融合。如此产生的gal4-类固醇激素受体嵌合体在cho细胞中与报道构建体共转染并稳定表达。克隆:为了产生gal4-类固醇激素受体嵌合体，在载体pires2（来自clontech公司）中，用盐皮质激素受体（mr，氨基酸734-985）、糖皮质激素受体（gr，氨基酸443-777）、孕酮受体（pr，氨基酸680-933）和雄激素受体（ar，氨基酸667-919）的pcr扩增的配体结合结构域将来自载体pfc2-dbd（来自stratagene公司）的gal4-dna-结合结构域（氨基酸1-147）克隆。含有胸腺嘧啶核苷激酶启动子上游的gal4结合位点的5个拷贝的报道构建体在激活并且通过各自的特异性激动剂醛固酮（mr）、地塞米松（gr）、孕酮（pr）和二氢睾酮（ar）结合gal4-类固醇激素受体嵌合体后产生萤火虫萤光素酶（photinuspyralis）的表达。实验过程：在实验前一天，将mr细胞铺在96孔（或384-或1536-孔）微量滴定板中的培养基（optimem，2.5％fcs，2mm谷氨酰胺，10mmhepes）中，并保持在细胞温育箱（96％空气湿度，5％v/vco2,37℃）中。在实验日，将待检验物质吸收在上述培养基中并添加到细胞中。在加入测试物质后约10-30分钟，加入各自的类固醇激素受体的特异性激动剂。在5至6小时的进一步温育时间之后，借助于摄像机测量萤光素酶活性。测量的相对光单位给出作为物质浓度函数的s形刺激曲线。借助计算机程序graphpadprism（版本3.02）计算ic50值（以摩尔给出）。式(i)化合物:ic50:2.77e-008m1a(s):ic50:9.33e-006m1b(r):ic50:>1.00e-005。附图说明:图1：式m1b(r)化合物的晶体结构：(r)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺图2:式m1b(r)化合物的晶体结构：(r)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺图3:式m1b(r)化合物的cd谱(在乙腈中)图4:式m2b(r)化合物的cd谱(在乙腈中)图5:式m3b(r)化合物的cd谱(在乙腈中)当前第1页12