本发明涉及具有抑制血小板聚集效果的新型化合物及其盐类，更详细地，涉及选择性地抑制剪切应力诱导血小板聚集(shearstress-inducedplateletaggregation)的新型血小板聚集抑制剂，以及将所述抑制剂作为有效成分的药学组合物及其制备方法。
背景技术：
：人体具有用于治疗伤口部位和防止血液损失的自愈或防御系统，其通过调节和平衡血小板和血浆的凝固、纤维蛋白的降解和抑制凝血来实现。但是，由于各种因素而导致适当的调节和平衡受到破坏时，会发生异常的血小板聚集，进而导致血栓性疾病。血栓症(thrombosis)是指血管中产生血栓(bloodclot)而使血液循环系统发生障碍，或者在严重的情况下血液的流动受阻。血栓症会引发动脉血栓形成(atherothrombosis)、静脉血栓形成(phlebothrombosis)、肝门静脉血栓形成(hepaticportalveinthrombosis)、肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism)、慢性肢体缺血(chroniclimbischemia)、静脉曲张(varicosevein)、深静脉血栓形成疾病(deepveinthrombosisdiseases)、心绞痛(anginapectoris)、脑梗塞(cerebralinfarction)、脑出血(cerebralhemorrhage)等，并且还会引发感染或血管的损伤、术后并发症、凝血疾病等。这种血栓症是由异常血管壁和血液动力学的力、血浆中的凝血蛋白和血小板之间的相互作用引起。血小板通过各种激动剂(二磷酸腺苷(adenosinediphosphate)、血栓烷(thromboxane)a2、凝血酶(thrombin)等)活化，被活化的血小板的糖蛋白iib/iiia等与血液中的结合蛋白质(纤维蛋白原(fibrinogen)、血管性血友病因子(vonwillebrandfactor)等)结合引起聚集反应。近来，已知血小板不仅通过化学激动剂而异常活化，而且还通过物理刺激而异常活化，从而引发血栓症。在物理刺激中，对血小板的活化产生最大影响的是剪切应力(shearstress)，剪切应力是指血流对血小板、红细胞、内皮细胞等血管内细胞施加的力。剪切应力的异常变化是造成在体内引发的病理性动脉血栓形成的最主要的原因，其由支架(stent)、粥样斑块切除术(atherectory)、气囊血管成形术(balloonangioplasty)等经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention)引起的动脉剥离，血管痉挛(vascularspasm)或高血压(hypertension)和动脉粥样硬化(atherosclerosis)等疾病引起。当剪切应力异常上升时，血小板被活化，并且血管性血友病因子直接与活化的血小板的糖蛋白iib/iiia结合，从而产生聚集。这些现象使血小板中的信号系统加速，并增加细胞内的钙浓度，使各种活性因子从颗粒中(granules)释放，最终促进血小板的聚集，从而引发血栓(nesbittetal.，naturemedicine15，665-673(2009))。目前在血栓性疾病的预防和治疗中使用拮抗化学激动剂的抗血小板剂(例如，阿司匹林、氯吡格雷等)、抗凝剂(例如，肝素、华法林等)、用于治疗已形成的血栓的血栓溶解剂(例如，组织纤溶酶原激活剂(tissueplasminogenactivator)等)等。已知阿司匹林的效果非常优异，但会引发胃肠道出血和消化性溃疡等副作用。此外，其他用作抗凝剂的药物大多数不能口服给药，并且对血栓的选择性低，从而在长期服用时，会引发出血、溶血现象、免疫反应、发热、过敏等多种副作用。除了这些副作用和功效并不明显的问题之外，还存在因市售的治疗剂的价格非常昂贵而导致患者难以使用的问题。出于上述原因，需要开发选择性地参与剪切应力诱导血小板聚集且副作用少的抗血小板剂(kiefer和becker，circulation，2009，120:2488-2495/gilbertetal.，circulation，2007，116:2678-2686)。技术实现要素：要解决的技术问题本发明基于以下发现：通过抑制抗血小板聚集的结构活性研究(structureactivityrelationship)而获得的包含酰胺及酯结构的化合物的出血等副作用少，同时有效于预防或治疗血栓性疾病。技术方案在一个实施方式中，本发明涉及由下述化学式i或ii表示的化合物、或者其药剂学上可接受的盐或异构体。[化学式i][化学式ii]所述化学式中，r1为羟基或c1-c10烷氧基；x为n或o；r2为-(ch2)p-5元至12元杂环-(ch2)p-c6-c12芳基、5元至12元杂环、-(ch2)p-nhc(＝o)-c6-c12芳基、-chr4r5、5元至12元杂芳基、c6-c12芳基、-c6-c12芳基-o-5元至12元杂芳基、-(ch2)p-5元至12元杂芳基或-(ch2)p-c6-c12芳基，其中，p为1～10的整数，r4及r5各自独立地为c1-c6烷氧羰基或-ch2-5元至12元杂芳基，杂环及杂芳基具有1～3个选自n、o及s中的杂原子，杂环、杂芳基及芳基可以被1～4个选自卤素、氧代基(oxo)、氨基羰基、c1-c6烷基、硝基、c1-c6烷氧基、腈基、c1-c6烷基氨基羰基、羟基及羟基-c1-c6烷基中的取代基取代；r3为氢；x为o时，r3不存在；x为n时，可以与r2和r3一起形成具有1～3个选自o、n及s中的杂原子的5元至12元杂环，所述杂环可以被c6-c12芳基、未被取代或被卤素取代的具有1～3个选自o、n及s中的杂原子的6元至12元杂芳基、-o-chr6r7取代，其中，r6及r7各自独立地为未被取代或被卤素取代的c6-c12芳基或具有1～3个选自n、o及s中的杂原子的6元至10元杂芳基。化合物的具体例如下所示。1.(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)(3,4-二羟基苯基)甲酮2.(3,4-二羟基苯基)(4-(5-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮3.n-((4-(4-氟苄基)吗啉-2-基)甲基)-3,4-二羟基苯甲酰胺4.3,4-二羟基-n-(2-氧代四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺5.n,n'-(壬烷-1,9-二基)双(3,4-二羟基苯甲酰胺)6.(4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)(3,4-二羟基苯基)甲酮7.(s)-(4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)(3,4-二羟基苯基)甲酮8.(s)-甲基2-(3,4-二羟基苯甲酰胺基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸酯9.4-(3,4-二羟基苯甲酰胺基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑-5-羧酰胺10.2-甲基-4-氧代-4h-吡喃-3-基3,4-二羟基苯甲酸酯11.(3,4-二羟基苯基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮12.(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲酮13.2-乙基-4-氧代-4h-吡喃-3-基4-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯14.2-甲基-4-氧代-4h-吡喃-3-基4-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯15.4-羟基-3-甲氧基-n-(4-甲氧基-2-硝基苯基)苯甲酰胺16.n-(3-乙炔基苯基)-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺17.4-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲酰氨基)苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺18.4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲酮19.4-羟基-n-((3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺20.(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)(2,5-二羟基苯基)甲酮21.(4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)(2,5-二羟基苯基)甲酮22.n-((4-(4-氟苄基)吗啉-2-基)甲基)-2,5-二羟基苯甲酰胺23.(2,5-二羟基苯基)(4-(5-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮24.n-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,5-二羟基苯甲酰胺25.2,5-二羟基-n-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯甲酰胺26.2,5-二羟基-n-(2-氧代四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺。因此，在另一个实施方式中，本发明可以是从以上化合物中择一选择的化合物、或其药剂学上可接受的盐或异构体。在另一个实施方式中，本发明可以是包含化学式i或化学式ii所表示的化合物、或其药剂学上可接受的盐或异构体作为有效成分的用于预防或治疗血小板聚集导致的血栓性疾病的组合物。本发明中血栓性疾病可以为例如肺栓塞、血栓性静脉炎、深静脉血栓形成、门静脉血栓形成、心绞痛、动脉硬化症及脑梗塞，但并不限定于此。本发明的药学组合物可以与通常使用的药学上可接受的载体一起剂型化为适合的形态。“药学上可接受的”是指在生理学上允许使用，并且在对人体进行给药时，通常不会引起胃肠障碍、眩晕症等过敏反应或与此类似的反应的成分。作为药学上可接受的载体，例如有水、合适的油、盐水、水性葡萄糖及乙二醇等用于非口服给药的载体等。此外，本发明的组合物可以进一步包含稳定化剂及保存剂。作为合适的稳定化剂有诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸等抗氧化剂。作为合适的保存剂有苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、以及氯丁醇。此外，就本发明的组合物而言，根据其给药方法或剂型，在需要的情况下可以适当地包含悬浮剂、助溶剂、稳定化剂、等渗剂、保存剂、防吸附剂、表面活性剂、稀释剂、赋形剂、ph调节剂、无痛化剂、缓冲剂、防氧化剂等。在文献[remington’spharmaceuticalsciences，最新版]中详细记载了包括上述例示的载体及制剂在内的适合于本发明的药学上可接受的载体及制剂。可以以单位剂量的形态制备，或者以装入多剂量容器内的形态制备。在药学组合物中，相对于组合物的总重量，本发明的化合物以0.0001～10重量％，优选以0.001～1重量％的量存在。本发明的药学组合物的给药方法可以根据剂型容易地选择，可以以多种途径，制剂化为下述口服或非口服的给药形态，对家畜、人类等哺乳动物进行给药。作为用于口服给药的剂型，例如有片剂、丸剂、硬质/软质胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳化剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂、锭剂等，这些剂型除了有效成分之外，还含有稀释剂(例：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素及/或甘氨酸)和润滑剂(例：二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐及/或聚乙二醇)。片剂还可以含有硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂，并且可根据情况含有淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐等崩解剂或泡腾混合物(effervescentmixtures)及/或吸收剂、着色剂、香味剂及甜味剂。用于非口服给药的剂型包括灭菌水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冷冻干燥制剂、栓剂。作为非水性溶剂、悬浮溶剂可以使用丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物性油，油酸乙酯等可注射酯等。作为栓剂的基质可以使用witepsol、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂酸甘油酯、甘油、明胶等。为了制剂化为用于非口服给药剂型，可以将所述化学式i或ii表示的化合物或其药学上可接受的盐进行灭菌/或者灭菌后与防腐剂、稳定化剂、水化剂(hydratingagents)或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐及/或缓冲剂等助剂、以及其它对治疗有用的物质一起混合于水中，从而制备为溶液或悬浮液，并可以将其制备为安瓿或小瓶(vial)单位给药剂型。本发明的含有所述化学式i或ii表示的化合物作为有效成分的药学组合物对人体的优选给药量是根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物形态、给药途径及时间而不同，但本领域技术人员可以进行适当的选择。但是，优选将本发明的化合物以一天0.001～100mg/体重kg进行给药，更优选为以0.01～30mg/体重kg进行给药。一天可以进行一次给药，也可以分数次进行给药。给药量可以根据患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药方法、排泄率及疾病的严重程度等各种条件而进行变动，因此所述给药量可以进行增减，这对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此，上述给药量不会以任何方式限定本发明的范围。给药次数在所希望的范围内可以一天进行一次给药，或分数次进行给药，对给药期间也没有特别的限定。如上所述的本发明的由化学式i或化学式ii表示的化合物活化抗血小板聚集的抑制。剪切应力是指血流对血小板、红血球等血球细胞和血管内皮施加的物理性刺激，在正常状态下维持在300～1500s-1的低水平，但在狭窄症、动脉硬化、癌症、血管痉挛等血管因病理原因而变窄的状态下，会异常上升，甚至会高达10,000s-1以上。这样过度升高的剪切应力可以直接活化血小板并使其聚集，将这种现象定义为剪切应力诱导血小板聚集(shearstress-inducedplateletaggregation，sipa)。剪切应力诱导血小板聚集始于血管性血友病因子(vwf)和糖蛋白(gp)ib的结合，之后通过细胞内钙浓度的增加、颗粒(granule)中分泌的活性因子、粘附蛋白的表达而诱发了稳定的血小板聚集及血栓的形成。实际上，剪切应力是体内引起病理学性动脉血栓的最重要的原因之一，但迄今为止还没有开发出或正在开发以剪切应力诱导血小板聚集为目标的药物，因此，这种药物的开发将是首创的(first-in-class)，不仅能够代替现有产品，而且预计将有望开拓新市场。尤其，与其他化学激动剂(chemicalagonist)不同，这种药物通过一种新的机制诱导血小板活化，并有利于反映血液流动的变化引起的体内(invivo)环境，预期其作用机制被细分为vwf-gpib结合、细胞内ca2+变化、gpiib/iiia活化、vwf分泌和adamts13活化等5个阶段。此外，本发明的由化学式i或化学式ii表示的化合物与现有的抗血小板剂不同，即使长期服用也几乎不会出现出血等副作用。本发明中所使用的术语“预防”是指通过给药本发明的组合物来抑制或延迟相关疾病的发病的所有行为。本发明的组合物在发生症状之前或初期给药时，能够预防这种疾病，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。本发明中所使用的术语“治疗”是指通过给药本发明的组合物使相关疾病的症状得到好转或变得有利的所有行为，治疗包括缓解或改善。只要是本发明所属
技术领域：
中具有通常知识者，通过参考韩国医学协会等提供的资料来知晓疾病的准确标准，并能够判断改善、提高及治疗的程度。在另一个实施方式中，本发明涉及治疗或预防血栓形成的方法，其包括以对抗血栓的治疗有效的量，将本发明的组合物给药于需要治疗血栓的个体的步骤。本发明的术语“个体”是指需要治疗疾病的对象，更具体地，是指人类或非人类的灵长类、小鼠(mouse)、大鼠(rat)、狗、猫、马及牛等哺乳类。对个体给药本发明的组合物的方法可以参照前述说明部分。本发明的术语“治疗上有效的量”是指足以治疗、抑制、减轻或防止如前所述的血栓形成的本发明的化合物或包含其的药学组合物的量，可以通过对应用任何药物时的效益与风险的比值(benetif/riskratio)来判断并决定。但是，一天的给药总量可以根据医生的合理性建议而决定。并且，特定患者的一天的给药量还可以考虑如下多种因素来决定，例如具体疾病的类型、疾病的严重程度、具体给药的药物的种类、所使用组合物的种类、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、给药途径、药物的吸收、分布和排泄率、给药持续时间、所使用的其它药物的种类等本领域已知的因素。进一步地，在初期给药时，以少于预期效果所需量的剂量来开始进行给药，然后逐渐增加给药量，直至达到所需的效果为止。发明效果本发明的化合物或其药剂学上可接受的盐或异构体具有抑制血小板聚集的效果，并且包含其的组合物能够有效地预防或治疗血栓性疾病的同时出血等副作用小。优选实施方式下面，为了有助于对本发明的理解提出实施例。但是，下述实施例仅仅是为了更容易地理解本发明而提供，本发明并不限定于下述的实施例。实施例实验准备及仪器1.分析仪器为了确认本实验中所获得的产物的结构而使用的仪器如下所述。核磁共振谱(1h-nmr)使用300mhz或400mhz，溶剂使用cdcl3和dmso-d6。耦合(coupling)常数(j)用hz表示。质谱(制造商：日本电子株式会社(jeol)，型号名称：jms-ax505wa，或者制造商：jeol，型号名称：jms-hx/hx110a光谱仪)是根据制造商的手册使用，并以m/z形式表示。2.薄层色谱法(tlc)及柱色谱法薄层色谱法(thinlayerchromatography，tlc)使用了默克(merck)公司的产品硅胶(merckf254)，柱色谱法(columnchromatography)使用了二氧化硅(merckem9385，230-400目(mesh))。此外，为了确认tlc中分离的物质，利用紫外灯(＝254nm)或浸泡在对甲氧基苯甲醛(anisaldehyde)和高锰酸钾(kmno4)显色试剂中，然后对板(plate)进行加热来确认。3.使用试剂本实验中所使用的试剂是购入西格玛-奥德里奇(sigma-aldrich)公司、lancaster公司或fluka公司的产品并使用，反应中所使用的溶剂是将西格玛-奥德里奇(sigma-aldrich)公司、默克(merck)公司或纯正化学株式会社(junseichemicalco.)的产品的一级试剂未进行精制的状态来使用。在溶剂中所使用的四氢呋喃(thf)是在氩气气流中加入na金属和二苯甲酮(benzophenone)并进行加热回流而变成蓝色后使用。此外，二氯甲烷(ch2cl2)是在氩气气流中加入cah2并进行加热回流后使用。乙酸乙酯和己烷是在氩气气流中加热回流并进行精制后使用。制备例1：3,4-二乙酰氧基苯甲酸(3,4-diacetoxybenzoicacid)的制备在150ml的精制水及36.1ml的tea的混合液中加入10.0g的pca，然后在维持20℃以下的同时滴加18.4ml的乙酸酐，并在室温下搅拌过夜。在其中加入盐酸，使ph调节为3.0，然后在常温下搅拌1小时。对生成的固体进行过滤，并用精制水进行洗涤。在40℃下进行干燥，从而获得9.2g的白色固体的目标化合物。收率(yield)：59.5％1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.05(dd，j＝2.0和8.4hz，1h)，7.97(d，j＝2.0hz，1h)，7.35(d，j＝8.8hz，1h)，2.35(s，3h)，2.34(s，3h)制备例2：4-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲酸(4-acetoxy-3-methoxybenzoicacid)的制备在150ml的精制水及16.5ml的tea的混合液中加入10.0g的香草酸(vanillicacid)，然后在维持20℃以下的同时滴加8.4ml的乙酸酐，并在室温下搅拌过夜。在其中加入盐酸，使ph调节为3.0，然后在常温下搅拌1小时。对生成的固体进行过滤，并用精制水进行洗涤。在40℃下进行干燥，从而获得10.7g的土黄色固体的目标化合物。收率：85.5％1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.78(dd，j＝6.4和8.0hz，1h)，7.73(d，j＝2.0hz，1h)，7.16(d，j＝8.4hz，1h)，3.93(s，3h)，2.37(s，3h)实施例1：(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)(3,4-二羟基苯基)甲酮在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例1中获得的3,4-二乙酰氧基苯甲酸(3,4-diacetoxybenzoicacid)，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.66g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.33g的4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2,c]吡啶盐酸盐(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinehydrochloride)。在维持0℃的同时滴加0.44ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、2.9ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。对有机层进行浓缩，并加入少量的dcm，进行超声处理(sonication)5分钟。将生成的固体进行过滤，并用少量的dcm进行洗涤，从而获得0.38g的白色固体形态的目标化合物。收率：65.7％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.30(brs，2h)，7.35(d，j＝4.0hz，1h)，6.88(brs，1h)，6.84(s，1h)，6.77(d，j＝4.0hz，1h)，4.64(s，1h)，3.96(s，1h)，3.87(s，1h)，2.89(s，1h)，2.81(s，1h)实施例2：(3,4-二羟基苯基)(4-(5-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例1中获得的3,4-二乙酰氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.66g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.48g的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑盐酸盐(6-fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolehydrochloride)，在维持0℃的同时滴加0.44ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、2.9ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。对有机层进行浓缩，并加入少量的dcm，进行超声处理5分钟。将生成的固体进行过滤，并用少量的dcm进行洗涤，从而获得0.42g的白色固体形态的目标化合物。收率：56.1％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.23(brs，2h)，8.07(dd，j＝5.6和8.8hz，1h)，7.71(dd，j＝2.0和9.2hz，1h)，7.30(td，j＝2.0和9.2hz，1h)，6.84(d，j＝1.6hz，1h)，6.76～6.75(m，2h)，4.19(brs，2h)，3.53～3.46(m，2h)，3.12(brs，1h)，2.10～2.07(m，2h)，1.83～1.73(m，1h)实施例3：n-((4-(4-氟苄基)吗啉-2-基)甲基)-3,4-二羟基苯甲酰胺在60ml的dcm中加入3.0g的在制备例1中获得的3,4-二乙酰氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入3.9g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入60ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入60ml的dcm，然后冷却至0℃，加入2.7g的3-氨甲基-4-(4-氟苄基)吗啉(3-aminomethy-4-(4-fluorobenzyl)morpholine)，在维持0℃的同时滴加5.2ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入60ml的etoac和60ml的精制水进行分层。用60ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入3ml的meoh、3ml的精制水、17.5ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入60ml的etoac和60ml的精制水进行分层。对有机层进行浓缩，并用快速柱层析(flashcolumnchromatography)的方法进行精制并进行真空干燥，从而获得2.9g的泡沫(foam)形态的目标化合物。收率：63.8％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.45(brs，1h)，9.11(brs，1h)，8.18(t，j＝5.6hz，1h)，7.33(dd，j＝5.6和8.4hz，2h)，7.27(d，j＝1.6hz，1h)，7.19～7.11(m，3h)，6.75(d，j＝8.4hz，1h)，3.77(d，j＝10.8hz，1h)，3.59～3.40(m，4h)，3.29～3.17(m，2h)，2.73(d，j＝11.2hz，1h)，2.55(d，j＝11.2hz，1h)，2.04(t，j＝10.4hz，1h)，1.82(d，j＝10.4hz，1h)实施例4：3,4-二羟基-n-(2-氧代四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺在10ml的dmf中加入0.5g的原儿茶酸(protocatechuicacid)、0.68g的edc、0.48g的hobt、1.4ml的tea和0.55g的高半胱氨酸硫内酯盐酸盐(homocysteinthiolactonehydrochloride)，并在60～80℃下搅拌4小时。在该反应混合物中加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。在水层中加入10ml的etoac进行一次提取，并废弃水层。用10ml的精制水对有机层进行洗涤三次，然后利用na2so4进行干燥、过滤。进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.28g的白色固体形态的目标化合物。收率：34.1％1hnmr(400mhz，dmso-d6)9.52(brs，1h)，9.17(brs，1h)，8.42(d，j＝8.0，1h)，7.29(d，j＝2.0，1h)，7.20(dd，j＝2.0和8.4，1h)，6.77(d，j＝8.8，1h)，4.79(sex，j＝7.6，1h)，3.47～3.29(m，2h)，2.46～2.22(m，2h)实施例5：n,n'-(壬烷-1,9-二基)双(3,4-二羟基苯甲酰胺)在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例1中获得的3,4-二乙酰氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.66g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.13g的1,9-二氨基壬烷(1,9-diaminononane)。在维持0℃的同时滴加0.44ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、2.9ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。对有机层进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制并浓缩。获得0.65g的白色固体形态的目标化合物。收率：71.9％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.40(brs，2h)，9.08(brs，2h)，8.10(t，j＝5.6hz，2h)，7.26(d，j＝2.4hz，2h)，7.17(dd，j＝2.0和8.0hz，2h)，6.74(d，j＝8.0hz，2h)，3.09(q，j＝6.8hz，4h)，1.47(t，j＝6.0hz，4h)，1.27(s，10h)实施例6：(4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)(3,4-二羟基苯基)甲酮在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例1中获得的3,4-二乙酰氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.66g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.57g的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶(2-[(4-chlorophenyl)(4-piperidinyloxy)methyl]pyridine)，在维持0℃的同时滴加0.44ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、2.9ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。对有机层进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制并浓缩。获得0.72g的泡沫形态的目标化合物。收率：78.1％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.25(brs，2h)，8.47(d，j＝4.8hz，1h)，7.81(td，j＝1.6和7.6hz，1h)，7.57(d，j＝8.0hz，1h)，7.44～7.24(m，5h)，6.80～6.67(m，3h)，5.70(s，1h)，3.76(brs，1h)，3.66(brs，2h)，3.19(brs，2h)，1.85(brs，2h)，1.53(brs，2h)实施例7：(s)-(4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)(3,4-二羟基苯基)甲酮在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例1中获得的3,4-二乙酰氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.66g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.57g的(s)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶((s)-2-[(4-chlorophenyl)(4-piperidinyloxy)methyl]pyridine)，在维持0℃的同时滴加0.44ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、2.9ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。对有机层进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制并浓缩。获得0.47g的泡沫形态的目标化合物。收率：51.0％1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.50(brs，2h)，7.72(t，j＝6.8hz，1h)，7.52(d，j＝7.6hz，1h)，7.38～7.21(m，5h)，6.84(s，1h)，6.72(s，2h)，5.65(s，1h)，3.91(brs，1h)，3.69(brs，2h)，3.40(brs，1h)，3.31(brs，1h)，1.73(brs，4h)实施例8：(s)-甲基2-(3,4-二羟基苯甲酰胺基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸酯在10ml的dmf中加入0.5g(3.24mmol)的原儿茶酸、0.68g(3.57mmol)的edc、0.48g(3.57mmol)的hobt、1.58ml(11.35mmol)的tea和1.0g(3.89mmol)的d-色氨酸甲酯盐酸盐(d-tryptophanmethylesterhydrochloride)，并在60～80℃下搅拌4小时。在该反应混合物中加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。在水层中加入10ml的etoac进行一次提取，并废弃水层。用10ml的精制水对有机层进行洗涤三次，然后利用na2so4进行干燥、过滤。进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.37g的泡沫形态的目标化合物。收率：33.6％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.84(s，1h)，9.51(s，1h)，9.14(s，1h)，8.42(d，j＝7.2hz，1h)，7.54(d，j＝7.6hz，1h)，7.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.26(d，j＝2.0hz，1h)，7.21～7.19(m，2h)，7.08～6.97(m，2h)，6.75(d，j＝8.0hz，1h)，4.63(td，j＝5.6和7.6hz，1h)，3.61(s，3h)，3.27～3.21(m，2h)实施例9：4-(3,4-二羟基苯甲酰胺基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑-5-羧酰胺在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例1中获得的3,4-二乙酰氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.66g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.41g的4-氨基-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(4-amino-1-methyl-3-propyl-1h-pyrazole-5-carboxamidehydrochloride)，在维持0℃的同时滴加0.44ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、2.9ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。在etoac/dcm的混合溶剂中，将对有机层进行减压蒸馏而获得的泡沫形态的残留物(residue)进行结晶化，从而获得0.21g的灰白色固体的目标化合物。收率：31.4％1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.83(s，1h)，9.69(brs，1h)，9.29(brs，1h)，7.38(d，j＝2.0hz，1h)，7.34(dd，j＝2.0和8.0hz，1h)，6.84(d，j＝8.4hz，1h)，3.94(s，3h)，1.56(sextet，j＝7.2hz，2h)，1.17(t，j＝7.2hz，2h)，0.85(t，j＝7.2hz，3h)实施例10：2-甲基-4-氧代-4h-吡喃-3-基3,4-二羟基苯甲酸酯在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例1中获得的3,4-二乙酰氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.66g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.24g的麦芽酚(maltol)。在维持0℃的同时滴加0.44ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、2.9ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。对有机层进行浓缩，然后加入少量的dcm，并进行超声处理(sonication)。将生成的固体进行过滤，并用少量的dcm进行洗涤，从而获得0.40g的白色固体形态的目标化合物。收率：72.6％1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.79(brs，2h)，8.19(d，j＝5.6hz，1h)，7.47～7.44(m，2h)，6.89(d，j＝8.8hz，1h)，6.46(d，j＝6.0hz，1h)，2.26(s，3h)实施例11：(3,4-二羟基苯基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例1中获得的3,4-二乙酰氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.66g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.31g的1-苯基哌嗪(1-phenylpiperazine)，在维持0℃的同时滴加0.44ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、2.9ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。对有机层进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制并浓缩，从而获得0.28g的白色固体形态的目标化合物。收率：45.2％1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.35(s，1h)，9.21(s，1h)，7.24～7.21(m，2h)，6.96～6.75(m，6h)，3.62(brs，4h)，3.14(brs，4h)实施例12：(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲酮在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例2中获得的4-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.74g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.4g的4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2,c]吡啶盐酸盐，在维持0℃的同时滴加0.5ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、3.3ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后对生成的固体进行过滤，并用精制水洗涤，从而获得0.55g的白色固体形态的目标化合物。收率：79.9％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.48(s，1h)，7.35(d，j＝4.4hz，1h)，7.01(d，j＝1.6hz，1h)，6.93～6.90(m，2h)，6.83(d，j＝8.0hz，1h)，4.60(s，1h)，3.79(s，3h)，3.74(brs，2h)，2.88(t，j＝4.8hz，2h)实施例13：2-乙基-4-氧代-4h-吡喃-3-基4-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例2中获得的4-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.74g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.31g的乙基麦芽酚(ethylmaltol)，在维持0℃的同时滴加0.5ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、3.3ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。对有机层进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制并进行浓缩，从而获得0.34g的白色固体形态的目标化合物。收率：49.2％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.24(s，1h)，8.23(d，j＝5.2hz，1h)，7.63(d，j＝7.6hz，1h)，7.53(s，1h)，6.95(d，j＝8.0hz，1h)，6.48(d，j＝5.6hz，1h)，3.85(s，3h)，2.62(q，j＝6.8hz，2h)，1.15(t，j＝7.2hz，3h)实施例14：2-甲基-4-氧代-4h-吡喃-3-基4-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例2中获得的4-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.74g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.27g的麦芽酚，在维持0℃的同时滴加0.5ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、3.3ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后对生成的固体进行过滤，并用精制水洗涤，从而获得0.35g的白色固体形态的目标化合物。收率：53.2％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.24(s，1h)，8.21(d，j＝5.6hz，1h)，7.63(d，j＝8.4hz，1h)，7.53(s，1h)，6.95(d，j＝8.0hz，1h)，6.48(d，j＝5.6hz，1h)，3.85(s，3h)，2.83(s，3h)实施例15：4-羟基-3-甲氧基-n-(4-甲氧基-2-硝基苯基)苯甲酰胺在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例2中获得的4-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.74g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.40g的4-甲氧基-2-硝基苯胺(4-methoxy-2-nitroaniline)，在维持0℃的同时滴加0.5ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、3.3ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。对有机层进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.54g的红色固体的目标化合物。收率：71.3％1hnmr(400mhz，dmso-d6)10.32(s，1h)，9.81(brs，1h)7.63(d，j＝8.8，1h)，7.52～7.46(m，3h)，7.35(dd，j＝2.8和8.8，1h)，3.86(s，1h)，3.85(s，3h)实施例16：n-(3-乙炔基苯基)-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺在10ml的dcm中加入0.5g的在制备例2中获得的4-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.74g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.25g的3-氨基苯乙炔(3-aminophenylacetylene)，在维持0℃下的同时滴加0.5ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、3.3ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。对有机层进行减压蒸馏而进行浓缩。在生成的固体中加入少量的ipa并进行搅拌，从而获得0.30g的白色固体形态的目标化合物。收率：47.2％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.07(s，1h)，9.75(brs，1h)，7.92(d，j＝1.2hz，1h)，7.80(dd，j＝1.2和8.4hz，1h)，7.54～7.50(m，2h)，7.36(t，j＝8.0hz，1h)，7.10(dd，j＝1.2和8.0hz，1h)，6.90(d，j＝8.0hz，1h)，4.18(s，1h)，3.87(s，3h)实施例17：4-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲酰氨基)苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺在10ml的dcm中加入0.5g的制备例2中获得的4-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲酸，并在10℃下搅拌。在10℃以下加入0.74g的pcl5，并维持0～10℃的同时搅拌2小时，然后加入10ml的精制水进行分层。废弃水层，并利用na2so4对有机层进行干燥、过滤。对滤液进行浓缩并加入10ml的dcm，然后冷却至0℃，加入0.55g的4-(4-氨基苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺(4-(4-aminophenoxy)-n-methylpicolinamide)，在维持0℃的同时滴加0.5ml的tea，然后缓慢地升温至常温，搅拌2小时。对dcm进行浓缩，并加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。用10ml的etoac提取水层，并废弃水层。对有机层进行浓缩。在该浓缩物中加入5ml的meoh、5ml的精制水、3.3ml的tea进行回流4小时。对meoh进行浓缩，然后加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。对有机层进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.48g的淡黄色固体的目标化合物。收率：51.3％1hnmr(400mhz，cdcl3)8.60(s，1h)，8.39(d，j＝5.6，1h)，8.10(q，j＝5.2，1h)，7.71～7.65(m，3h)，7.52(d，j＝2.0，1h)，7.43(dd，j＝2.0和8.4，1h)，7.04～6.90(m，4h)，6.73(brs，1h)，3.78(s，3h)，3.01(d，j＝5.2，3h)实施例18：4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲酮在10ml的dmf中加入0.5g的香草酸、0.51g的edc、0.44g的hobt、1.44ml的tea、0.99g的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶(2-[(4-chlorophenyl)(4-piperidinyloxy)methyl]pyridine)，然后在60～80℃下搅拌4小时。在该反应混合物中加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。在水层中加入10ml的etoac进行一次提取，并废弃水层。利用10ml的精制水对有机层进行洗涤三次，然后利用na2so4进行干燥、过滤。进行减压蒸馏而进行浓缩，并利用快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.40g的淡黄色固体形态的目标化合物。收率：31.6％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.41(brs，1h)，8.47(d，j＝4.0hz，1h)，7.81(t，j＝7.0，1h)，7.57(d，j＝8.0hz，1h)，7.44～6.94(m，6h)，6.84～6.67(m，3h)，5.71(s，1h)，3.87(s，3h)，3.74～3.69(m，2h)，3.37(brs，2h)，1.85(brs，2h)，1.72(brs，2h)实施例19：4-羟基-n-((3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺在10ml的dmf中加入0.5g的香草酸、0.51g的edc、0.44g的hobt、1.44ml的tea、0.72g的吡哆胺二盐酸盐(pyridoxamine2hcl)，然后在60～80℃下搅拌4小时。在该反应混合物中加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。在水层中加入10ml的etoac进行一次提取，并废弃水层。利用10ml的精制水对有机层洗涤三次，然后利用na2so4进行干燥、过滤。进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.62g的淡黄色固体形态的目标化合物。收率：65.6％1hnmr(400mhz，dmso-d6)10.50(s，1h)，9.76(s，1h)，9.18(t，j＝5.6，1h)，7.29(s，1h)，7.47(d，j＝2.0，1h)，7.42(dd，j＝2.0和8.4，1h)，6.83(d，j＝8.4，1h)，5.25(t，j＝5.2，1h)，4.67(d，j＝4.8，2h)，4.48(d，j＝6.0，2h)，3.82(s，3h)，2.35(s，3h)实施例20：(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)(2,5-二羟基苯基)甲酮在10ml的dmf中加入0.5g的龙胆酸(gentisicacid)、0.93g的edc、0.66g的hobt、1.35ml的tea、0.62g的4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2,c]吡啶盐酸盐，然后在60～80℃下搅拌4小时。在反应物中加入10ml的etoac和10ml的精制水进行搅拌。对生成的固体进行过滤，并在10ml的etoac中回流1小时并进行过滤。用少量的etoac进行洗涤，从而获得0.38g的杏黄色(apricot-colored)固体的目标化合物。收率：42.6％1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.08(s，1h)，8.93(s，1h)，7.34(brs，1h)，7.35(d，j＝4.4hz，1h)，7.01(d，j＝1.6hz，1h)，6.93～6.90(m，2h)，6.83(d，j＝8.0hz，1h)，4.60(s，1h)，3.79(s，3h)，3.74(brs，2h)，2.86(t，j＝4.8hz，1h)实施例21：(4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)(2,5-二羟基苯基)甲酮在10ml的dmf中加入0.5g的龙胆酸、0.68g的edc、0.48g的hobt、1.4ml的tea、1.08g的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，然后在60～80℃下搅拌4小时。在该反应混合物中加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。在水层中加入10ml的etoac进行一次提取，并废弃水层。利用10ml的精制水对有机层进行洗涤三次，然后利用na2so4进行干燥、过滤。进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.78g的泡沫形态的目标化合物。收率：54.9％1hnmr(400mhz，dmso-d6)9.05(s，1h)，8.89(s，1h)，8.47(dd，j＝0.8和4.0，1h)，7.81(td，j＝1.6和8.0，1h)，7.57(d，j＝7.6，1h)，7.43～7.25(m，5h)，6.67～6.60(m，2h)，6.46(d，j＝2.8，1h)，5.69(s，1h)，3.93(brs，1h)，3.64(p，j＝4.4，1h)，3.14(brs，2h)，1.85(brs，1h)，1.55～1.52(m，2h)实施例22：n-((4-(4-氟苄基)吗啉-2-基)甲基)-2,5-二羟基苯甲酰胺在10ml的dmf中加入0.5g的龙胆酸、0.68g的edc、0.48g的hobt、1.4ml的tea、0.73g的3-氨甲基-4-(4-氟苄基)吗啉，然后在60～80℃下搅拌4小时。在该反应混合物中加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。在水层中加入10ml的etoac进行一次提取，并废弃水层。利用10ml的精制水对有机层进行洗涤三次，然后利用na2so4进行干燥、过滤。进行减压蒸馏而进行浓缩，利快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.80g的泡沫形态的目标化合物。收率：68.5％1hnmr(400mhz，cdcl3)7.31～7.27(m，2h)，7.05～7.00(m，4h)，6.89～6.88(m，2h)，3.96～3.67(m，4h)，3.49～3.33(m，3h)，2.79(d，j＝11.6，1h)，2.69(d，j＝11.6，1h)，2.24～1.91(m，2h)实施例23：(2,5-二羟基苯基)(4-(5-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮在10ml的dmf中加入0.5g的龙胆酸、0.68g的edc、0.48g的hobt、1.4ml的tea、0.83g的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑盐酸盐(6-fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzoisoxazolehydrochloride)，然后在60～80℃下搅拌4小时。在该反应混合物中加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。在水层中加入10ml的etoac进行一次提取，并废弃水层。利用10ml的精制水对有机层进行洗涤三次，然后利用na2so4进行干燥、过滤。进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.64g的白色固体形态的目标化合物。收率：55.4％1hnmr(400mhz，dmso-d6)9.07(s，1h)，8.92(s，1h)，8.02(dd，j＝5.6和8.8，1h)，7.70(dd，j＝1.6和8.8，1h)，6.70～6.54(m，3h)，4.57(brs，1h)，3.61～3.45(m，3h)，3.09(brs，2h)，2.06(brs，2h)，1.80(brs，2h)实施例24：n-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,5-二羟基苯甲酰胺在10ml的dmf中加入0.5g的龙胆酸、0.68g的edc、0.48g的hobt、1.4ml的tea、0.6ml的3,4-二甲氧基苯乙胺(3,4-dimethoxyphenethylamine)，然后在60～80℃下搅拌4小时。在该反应混合物中加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。在水层中加入10ml的etoac进行一次提取，并废弃水层。利用10ml的精制水对有机层进行洗涤三次，然后利用na2so4进行干燥、过滤。进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.73g的白色固体形态的目标化合物。收率：71.0％1hnmr(400mhz，dmso-d6)11.63(brs，1h)，9.00(brs，1h)，8.72(t，j＝5.2，1h)，7.22(d，j＝2.8，1h)，6.88～6.71(m，5h)，3.72(s，3h)，3.71(s，3h)，3.50(q，j＝6.8，2h)，2.78(t，j＝7.6，2h)实施例25：2,5-二羟基-n-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯甲酰胺在10ml的dmf中加入0.5g的龙胆酸、0.68g的edc、0.48g的hobt、1.4ml的tea、0.4ml的噻吩-2-乙胺(thiophene-2-ethylamine)，然后在60～80℃下搅拌4小时。在该反应混合物中加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。在水层中加入10ml的etoac进行一次提取，并废弃水层。利用10ml的精制水对有机层进行洗涤三次，然后利用na2so4进行干燥、过滤。进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.56g的白色固体形态的目标化合物。收率：65.6％1hnmr(400mhz，dmso-d6)11.62(brs，1h)，9.03(brs，1h)，8.83(t，j＝5.2，1h)，7.34(dd，j＝1.2和4.8，1h)，7.23(d，j＝3.2，1h)，6.97～6.85(m，3h)，6.73(d，j＝8.8，1h)，3.53(q，j＝6.8，2h)，3.08(t，j＝6.8，2h)实施例26：2,5-二羟基-n-(2-氧代四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺在10ml的dmf中加入0.5g的龙胆酸、0.68g的edc、0.48g的hobt、1.4ml的tea、0.55g的高半胱氨酸硫内酯盐酸盐(homocysteinthiolactonehydrochloride)，然后在60～80℃下搅拌4小时。在该反应混合物中加入10ml的etoac和10ml的精制水进行分层。在水层中加入10ml的etoac进行一次提取，并废弃水层。利用10ml的精制水对有机层进行洗涤三次，然后利用na2so4进行干燥、过滤。进行减压蒸馏而进行浓缩，并用快速柱层析的方法进行精制，从而获得0.21g的白色固体形态的目标化合物。收率：25.6％1hnmr(400mhz，dmso-d6)11.33(brs，1h)，9.06(brs，1h)，8.92(d，j＝8.0，1h)，7.24(d，j＝3.2，1h)，6.89(dd，j＝2.8和8.8，1h)，6.77(d，j＝8.8，1h)，4.84(sex，j＝5.6，1h)，3.50～3.25(m，2h)，2.56～2.26(m，2h)[表1]实验例实验例1：抑制剪切应力诱导血小板聚集的效果的测量1-1.利用人富血小板血浆(humanplateletrichplasma，prp)的抑制血小板聚集的效果的测量从两周以上未服用药物的健康男性自愿者的静脉中采集血液，与此相关的实验过程均在首尔大学生命伦理审议委员会的批准下进行的(irbno.1305/001-016)，在整个实验过程中避免了玻璃容器或玻璃移液管(pipette)的使用，并在常温下实施。为了分离富血小板血浆(prp)，将3.2％的柠檬酸钠(sodiumcitrate)用作抗凝剂来采集血液。在150g下将全血进行离心分离15分钟，然后获得上清液(prp)，在2,000g下将残渣进行离心分离20分钟，从而获得贫血小板血浆(plateletpoorplasma，ppp)。由此获得的prp的血小板数量是利用血球计数仪(hemacytometer)并用光学显微镜进行计数。用ppp对prp进行稀释，以使每1ml中包含3×108个血小板，然后用于实验。将prp置于锥板粘度计(cone-plateviscometer，rotovisco1，赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientific)，美国)，并在37℃下，以10,800s-1的剪切速率(shearrate)施加剪切应力(shearstress)3分钟。为了评价候选物质，在诱导血小板聚集之前，用1.2μl的25μm的候选物质处理598.8μl的prp，并利用混匀仪(thermomixer)在37℃下培养3分钟。施加剪切应力后，将20μl的prp加入到280μl的包含0.5％的戊二醛(glutaraldehyde)的悬浮缓冲液(suspensionbuffer，134mm的nacl、2.9mm的kcl、1.0mm的mgcl2·6h2o、10.0mm的hepes、5.0mm的葡萄糖、12.0mm的nahco3、0.34mm的na2hpo4、0.3％的牛血清白蛋白(bsa)，ph为7.4)中进行固定。之后，利用血球计数仪对悬浮液中单独存在的血小板数量进行计数。以数学式1的方式计算了候选物质的抑制程度。就抑制程度而言，将未施加剪切应力的作为对照组，将只施加剪切应力的作为空白组(control)，并通过以下方法求出。数学式1抑制程度(％)＝[(1-a/b)×100]/[(1-a/c)×100]a：用候选物质进行处理后施加剪切应力的样本的单独血小板数量b：未施加剪切应力的对照组的单独血小板数量c：只施加剪切应力的空白组的单独血小板数量[表2]在prp中候选物质的抑制血小板聚集的效果实施例抑制程度(％，平均值±sem)123±21225±61326±61434±51524±82030±52328±3如上述表2所示，可以确认，就抑制剪切应力诱导血小板聚集的效果而言，在实施例14、实施例20(各25μm)中为30％以上。此外，在实施例1、实施例12、实施例13、实施例15、实施例23(各25μm)中为20～30％。1-2.利用人洗涤血小板(humanwashedplatelet，wp)的抑制血小板聚集的效果的测量为了分离人洗涤血小板(wp)，将枸橼酸葡萄糖(acid-citrate-dextrose，acd)用作抗凝剂，从健康的男性的静脉中采集血液。采血时，用1μm的前列腺素e1(prostaglandine1，pge1)进行处理，从而抑制血小板的活化。在150g下将采集的血液进行离心分离15分钟，从而从上清液中获得prp，并在500g下将其进行离心分离10分钟，从而获得血小板。利用洗涤溶液(洗涤缓冲液(washingbuffer)，134mm的nacl、2.9mm的kcl、1.0mm的mgcl2.6h2o、10.0mm的hepes、5.0mm的葡萄糖、12.0mm的nahco3、0.34mm的na2hpo4、10％的acd、0.3％的牛血清白蛋白(bovineserumalbumin)、1μm的pge1，ph为7.4)对所述血小板进行悬浮而进行洗涤，然后在400g下再次进行离心分离10分钟。利用悬浮缓冲液对由此获得的血小板进行悬浮。利用血球计数仪(hemacytometer)对wp中的血小板数量进行计数，并用悬浮缓冲液进行稀释，以使每1ml中包含3×108个血小板，然后加入cacl2至最终浓度为2mm，然后用于实验。在wp中加入vwf至最终浓度为10μg/ml，并置于锥板粘度计(cone-plateviscometer)，然后在37℃下以10,800s-1的剪切速率施加剪切应力(shearstress)3分钟。为了评价候选物质的效果，在诱导血小板聚集之前，用10、25、50μm的候选物质处理wp，并利用混匀仪(thermomixer)在37℃下培养3分钟。施加剪切应力后，将20μl的wp加入到280μl的包含0.5％的戊二醛(glutaraldehyde)的悬浮缓冲液中进行固定。之后，利用血球计数仪对悬浮液中单独存在的血小板数量进行计数。以数学式1的方式计算了候选物质的抑制程度。就抑制程度而言，将未施加剪切应力的作为对照组，将只施加剪切应力的作为空白组(control)。[表3]wp中的候选物质的抑制血小板聚集的效果如上述表3所示，通过实施例1、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例20确认了在wp中抑制剪切应力诱导血小板聚集的效果是以剂量依赖性的方式抑制。实验例2：在动脉血栓形成模型中的药效评价对禁食一夜的雄性白鼠(斯普拉-道来氏大鼠(sprague-dawleyrat)，250～300g)口服给药载体(vehicle)(dmso:吐温80:dw＝1:2:17)或候选物质(25mg/kg)后，经过30分钟后将氨基甲酸乙酯(urethane)(1.25g/kg)进行腹腔给药而进行麻醉。麻醉后将实验动物固定到手术台上，在整个手术过程中利用加热垫(heatingpad)来维持体温。切开实验动物的颈部周围，小心地露出右颈动脉(rightcarotidartery)，并小心地去除附着在血管上的脂肪组织。将多普勒流量探头(dopplerflowprobe，0.5mm-直径，ma0.5psb，transonicsystem公司(transonicsysteminc.)，美国)固定在露出的颈动脉上，并连接于多普勒流量计(dopplerflow-meter，ts420，transonicsystem公司，美国)。口服给药后60分钟时，将用50％的fecl3溶液浸湿的沃特曼1号(whatmanno.1)滤纸(2mm×1mm)碎片贴到固定探针的正下方血管上。10分钟后去除滤纸，并从去除滤纸的时间点开始测量颈动脉内的血栓形成所导致的血流变化60分钟。闭塞时间(occlusiontime)被定义为第一次血流变为0且持续1分钟以上的时间点。[表4]候选物质的抑制血栓形成的效果实施例血栓形成时间(秒)倍数(fold)(相对于对照组)对照组(control)356±38-1936±1202.612665±771.913752±692.114615±541.715816±782.3202122±2656.023674±921.9如上述表4所示，可以确认在氯化铁诱导血栓形成模型中，相比于对照组(control)显示出2.5倍以上的效果的候选物质为实施例1、实施例20。实验例3：在颈动脉血管压迫模型中候选物质的抑制血栓的效果的测量对雄性白鼠(斯普拉-道来氏大鼠(sprague-dawleyrat)，250～300g)口服给药载体(0.5％的甲基纤维素)、氯吡格雷(clopidogrel)(8mg/kg)、阿司匹林(50mg/kg)或候选物质后，经过2小时后用0.1ml/100g的氯胺酮/甲苯噻嗪(ketamine/xylazine)鸡尾酒进行麻醉。除了正常对照(normalc.)组之外，切开了实验动物的右侧颈部皮肤，并露出颈总动脉(commoncarotidartery)。在露出的右侧颈动脉上安装长度为1mm、内径为0.58mm的手术用管，用单丝进行捆绑，然后用抗粘连剂对开放的部位及手术部位进行处理，然后进行缝合使其恢复。手术后，以一天两次的频率口服给药载体、氯吡格雷、阿司匹林或候选物质，共给药3天。在第四天，在最终给药2小时后，对大鼠腹腔给药氨基甲酸乙酯(100mg/300μl/100g)诱导麻醉，并打开手术部位，在手术管的上下分别以5mm的长度，共分离1cm的血管。对分离的血管以0.3ml/分钟灌流0.2ml的0.9％的生理盐水，从而去除残留血液，然后在1ml的蛋白质裂解缓冲液(lysisbuffer，2g的naoh，0.1g的na2co3，在500ml的d.w中)中维持。之后，收集血管内的血栓，与蛋白质裂解缓冲液一起在沸水中隔水加热。在经过隔水加热的10μl的血栓中混合200μl的反应液(10ml的二辛可宁酸溶液(bicinchoninicacidsolution)+200μl的4％硫酸铜水溶液)，然后在37℃下反应30分钟，并利用抗原抗体反应读取仪(酶标仪(elisareader)，562nm)对其进行定量。[表5]在颈动脉血管压迫发生模型中候选物质的抑制血栓的效果如上述表5所示可以确认，与对照组相比，在分别口服给药实施例1、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例20及实施例23的动物中剪切应力诱导血栓形成得到明显且显著的抑制。由此可知，与目前作为抗血小板剂使用最多的氯吡格雷给药组相比，候选物质的抑制血栓形成的程度与氯吡格雷几乎相似而非常优异。数学式2抑制程度(％)＝100-[(c-a)×100/(b-a)]a：正常对照组(normalcontrol)的血栓量b：阴性对照组(negativecontrol)的血栓量c：用候选物质处理时的血栓量实验例4：候选物质抑制化学激动剂(生理激动剂(physiologicalagonist))诱导血小板聚集的效果的测量为了确认候选物质对作为物理性刺激的剪切应力诱导的血小板聚集具有选择性，用作为化学激动剂(生理激动剂(physiologicalagonist))的凝血酶(thrombin)、胶原蛋白(collagen)及adp活化血小板，然后对候选物质的抑制效果进行了研究。将1.2μl的候选物质分别以不同的浓度(25、100、250μm)对598.8μl的人prp进行处理，并利用混匀仪在37℃下反应3分钟。之后，将495μl的prp放入血小板聚集仪容器(aggregometercuvette)中进行预孵育(preincubation)1分钟，然后以引起最大聚集的最小浓度添加作为诱发血小板聚集的试料的凝血酶(thrombin，0.6～0.8u/ml)、胶原蛋白(collagen，2～5μg/ml)、二磷酸腺苷(adp：adenosinediphosphate，15～20μm)。利用血小板聚集仪(生物发光聚集仪(lumi-aggregometer)，chrono-log公司(chrono-logco.)，美国)并通过浊度(turbidity)的变化来测量血小板的聚集程度。将prp的浊度设为0％，ppp的浊度设为100％。测量时，在产生反应的期间，利用涂布有硅树脂的搅拌用棒(磁力搅拌棒(magneticstirbar))以1,000rpm持续进行搅拌。对凝血酶的反应和adp的反应是观察了5分钟，对胶原蛋白的反应是观察了6分钟。[表6]凝血酶诱导聚集程度的测量结果1)dti：直接凝血酶抑制剂(directthrombininhibitor)如上述表6所示，可以确认与只用凝血酶进行处理时相比，候选物质直到250μm也未显示出抑制血小板聚集的效果。并确认了利用阳性对照组dti进行处理时，血小板的聚集受到抑制。[表7]胶原蛋白诱导聚集程度的测量结果如上述表7所示，可以确认与只用胶原蛋白进行处理时相比，候选物质直到250μm也未显示出抑制血小板聚集的效果。[表8]adp诱导聚集程度的测量结果如上述表8所示，可以确认与只用adp处理时相比，候选物质直到250μm也未显示出抑制血小板聚集的效果。反之，确认到用阳性对照组氯吡格雷进行处理时，血小板的聚集受到抑制。实验例5.候选物质的细胞毒性评价5-1.利用ea.hy926细胞株的候选物质的细胞毒性评价为了确认在人血管内皮细胞(ea.hy926)中候选物质是否具有细胞毒性而进行了实验。在5％的co2/37℃的条件下，利用dmem(达尔伯克必需基本培养基，dulbecco'sminimumessentialmedium)和10％的胎牛血清(fbs，fetalbovineserum)培养液对ea.hy926进行继代培养，进行实验时，在96孔板(96wellplate)中以1×104细胞/孔的方式培养48小时，然后用dmem洗涤两次后培养24小时。以25μm、100μm的最终浓度制备候选物质，并以200μl对每孔进行处理，并培养24小时。利用mtt分析法显色为紫色后在570nm下测量了吸光度。[表9]ea.hy926细胞株中的候选物质的细胞毒性评价结果如上述表9所示，可以确认在ea.hy926细胞株中候选物质直到100μm也未显示出毒性。5-2.利用人血小板的候选物质的细胞毒性评价利用分光光度法(spectro-photometry)测量了血小板中乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase，ldh)的渗漏。将1.2μl的试验物质添加到598.8μl的prp中，并利用混匀仪在37℃下反应3分钟。反应后，取100μl的试样，并在12,000g下进行离心分离2分钟，取80μl的上清液并冷藏保存，直至进行评价，评价是在24小时内完成。作为对照组(阳性对照组(positivecontrol))用50μm的洋地黄皂苷(digitonin)处理1小时。在预热的1ml的tris-edtanadh溶液(56mm的三(羟甲基)氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)，5.6mm的edta，0.17mm的β-nadh，ph为7.4)中加入25μl的试样，并在37℃下反应5分钟。之后，加入预先在37℃下加热的100μl的14mm的丙酮酸盐(pyruvate)溶液，并立刻利用分光光度计(紫外可见分光光度计(uv-visspectrophotometer)，uv-2201，岛津公司(shidmadzu)，日本)在339nm的波长下测量吸光度1分钟。吸光度的减少速度意味着nadh的氧化速度，其显示从血小板游离的ldh的活性度。用0.3％的曲拉通x-100(tritonx-100)诱发血小板的裂解(lysis)，从而测量了ldh的总活性度，ldh的基础水平(对照组(control))是在血浆中测量。以相对于ldh的总活性度的百分率来测量了各个试样的活性度。[表10]血小板中的候选物质的细胞毒性评价结果如上述表10所示，可以确认在血小板中候选物质直到250μm也未显示出毒性。5-3.利用人肝细胞的候选物质的细胞毒性评价以人肝细胞(hepg2)为对象进行了细胞毒性评价。在37℃、5％的co2的条件下，在添加有dmem(达尔伯克必需基本培养基，dulbecco'sminimumessentialmedium)和10％的胎牛血清(fbs，fetalbovineserum)以及1％的青霉素/链霉素(penicillin/streptomycin)的培养液中培养作为人肝癌细胞株(humanlivercarcinomacellline)的hepg2细胞。在48孔板中以4×104细胞/孔的方式培养24小时，然后用于实验。用候选物质(250μm)对hepg2细胞进行处理18小时，然后去除培养基并加入wst-1，然后在遮光的条件下进行反应3小时。3小时后，取上清液并在450nm下测量吸光度。通过与未用候选物质进行处理的hepg2细胞中加入wst-1后测量的吸光度进行比较来计算了存活率(cellviability)。作为对照物质，使用了对乙酰氨基酚(40mm，acetaminophen)。[表11]hepg2细胞株中的250μm的候选物质的细胞毒性评价结果如上述表11所示，确认到在hepg2细胞株中，候选物质直到250μm也未显示出肝毒性。实验例6：血浆凝固时间的测量为了分离血浆，使用3.2％的柠檬酸钠(sodiumcitrate)作为抗凝剂来采集血液。在2000g下将全血进行离心分离20分钟，从而获得血浆。用试验物质对血浆进行处理3分钟，然后测量血浆的凝固时间。就血浆的凝固时间而言，使用fibrometer(bectondickinson公司，科基斯维尔(cockeysville)，md)测量活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime，aptt)、凝血酶原时间(prothrombintime，pt)。为了测量aptt，用血浆和aptt试剂对血纤蛋白仪杯(fibrometercup)进行处理，然后在37℃下反应3分钟。反应后加入cacl2，并立即测量血液的凝固时间。为了测量pt，在经加热的血浆中加入pt试剂，然后立即测量血液的凝固时间。作为对照组，使用了已知为延长血浆凝固时间的dti。[表12]血浆凝固时间的测量结果-aptt如上述表12所示，与对照组(control)相比，aptt没有因候选物质发生明显的变化，因此确认到候选物质对aptt没有产生影响。[表13]血浆凝固时间的测量结果-pt如上述表13所示，与对照组(control)相比，pt没有因候选物质发生明显的变化，因此确认到候选物质对pt没有产生影响。实验例7：实验动物中的出血副作用(出血时间(bleedingtime))的评价按照不同的浓度对禁食一夜的雄性白鼠(斯普拉-道来氏大鼠，250～300g)进行口服给药候选物质，1小时后，腹腔注射氨基甲酸乙酯(urethane)(1.25g/kg)进行麻醉。切除大鼠尾端3mm的部分，并每隔30秒小心擦拭。出血时间是测量了直到不再渗出血液为止的时间，当出血持续30分钟以上时，将出血时间记录为30分钟。[表14]如上述表14所示，确认到与作为对照物质的氯吡格雷和阿司匹林相比，被预测为是候选物质的效果所引起的副作用的出血更低。确认了实施例的化合物均未出现出血副作用。实验例8：重复给药导致的出血副作用的评价利用icr小鼠(雄性，35～40g)，分别以一天一次的频率口服给药候选物质(50mg/kg)、氯吡格雷(15mg/kg)、阿司匹林(100mg/kg)，共给药7天。在最后给药1小时后，切断进行呼吸麻醉的小鼠尾端4mm处，然后将小鼠尾端浸泡在预先准备的装有37℃的盐水的透明的15ml的管中，然后测量血液不再扩散且停止出血的时间。[表15]实施例给药剂量(mg/kg)出血时间(min)对照组-1.6±0.3氯吡格雷1535.4±2.9阿司匹林10012.3±0.7实施例13501.6±0.4实施例14501.6±0.3如上述表15所示，氯吡格雷的临床剂量直到止血为止所用的时间超过35分钟，与对照组相比，出血时间延迟了约22倍。此外，可以知道阿司匹林的止血时间也超过了12分钟，出血时间延迟了约7.6倍。但是以一天一次的频率重复给药实施例13及实施例14的化合物7天时，直至止血所用的时间几乎与对照组相似，显示出1分30秒左右的出血时间。因此，几乎没有观察到候选物质的出血副作用，从而能够确认是一种克服现有的抗血小板剂的出血副作用的问题的新型抗血小板剂候选物质。实验例9：重复给药2周的毒性评价利用icr小鼠(雌性、雄性，18～26g)，以一天一次的频率，并分别以低剂量、中等剂量及高剂量(100、300、1000mg/kg)口服给药载体(0.5％的甲基纤维素)和候选物质，共给药2周，然后通过观察并记录死亡率、体重变化、临床症状、饲料及饮用水摄入量、肉眼观察解剖及对异常器官的组织病理学评估、器官重量等，从而计算出候选物质的noael值。[表16]实施例noael(无明显损害作用水平)实施例13>1000mg/kg实施例14>1000mg/kg如上述表16所示，以100、300及1000mg/kg的剂量进行一天一次口服给药实施例13及实施例14的化合物共2周时，未观察到死亡个体，并且观察体重变化、临床症状、饲料及饮用水摄入量、肉眼观察解剖、器官重量等的结果，未观察到异常情况。因此，确认了候选物质的noael值为1000mg/kg以上。实验例10：统计处理试验结果的显著性是通过studentt-检验(student'st-test)及单因素方差分析(one-wayanovatest)，当p为0.05以下时，判定实验结果具有显著性差异。当前第1页12