治疗细菌感染的化合物及方法与流程

技术特征：

1.一种式I化合物：

式I

其中

R¹是取代或未取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基或C3-C6环烷基C1-C3烷基；

R²是取代或未取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C1-C6环烷基C1-C3烷基或C1-C6环烯基C1-C3烷基；

R³是H或与相邻的碳原子一起限定酮基的键、R⁵、C(O)R⁵、CR^aR^bOR⁵、CR^aR^bOC(O)R⁵、CR^aR^bOC(O)OR⁵或C(O)CHR⁷NH2；

R⁴是R⁵、C(O)R⁵、CR^aR^bOR⁵、CR^aR^bOC(O)R⁵、CR^aR^bOC(O)OR⁵或C(O)CHR⁷NH2；

R⁵和R⁶独立地为H，或选自取代的或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6环烷基C1-C3烷基；

R⁷是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6环烷基C1-C3烷基；

其中R^a和R^b独立地选自H和甲基；

或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物或水合物；

条件是

当R³是键，R⁴是H，且R¹和R²都是未取代的烷基时，那么如果R¹是C6-烷基，则R²具有至少两个碳原子，和

当R³是键，R⁴是H，且R¹和R²都是未取代的C1-C20烷基时，则R¹比R²多至少2个碳原子。

2.依据权利要求1的化合物，其中在R¹中，任何烷基、烯基、炔基或环烷基被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、-OC(O)OR⁵、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-OC(O)NR⁵R⁶、硝基、氰基和叠氮基，且如果R¹是环烷基，则该基团也包括C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

3.依据权利要求2的化合物，其中R¹是C1-C20烷基，其如其中所定义的被任选地取代。

4.依据权利要求3的化合物，其中R¹是C6-C12烷基，包括正-己基、正-庚基、正-辛基、正-癸基、正-十一烷基和正-十二烷基，特别是正-壬基和正-十二烷基，其烷基种类的任何一个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷基羰基。

5.依据权利要求2的化合物，其中R¹是包含1-3个不饱和键的C2-C20烯基，且其如其中所定义的被任选地取代。

6.依据权利要求5的化合物，其中R¹是C6-C12烯基，例如己烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基、十一烯基或十二烯基，包括具有一个不饱和键的那些，且特别是在1-位的那些。

7.依据任一项前述权利要求的化合物，其在R¹位置是外消旋的。

8.依据权利要求1-6的任一项的化合物，其中R¹是关于一个对映体至少75%对映体富集的，优选是大于90%对映体富集的。

9.依据权利要求1的化合物，其中R¹选自壬基、癸基、1-反式-壬烯基、辛基和十一烷基；R²选自乙基、丙基、丁基、甲基、环己基甲基、异丁基和戊基；R³是一个与相邻的碳原子一起限定酮基的键；和R⁴是H。

10.依据任一项前述权利要求的化合物，其中在R²中，任何烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、-OC(O)OR⁵、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-OC(O)NR⁵R⁶、硝基、氰基和叠氮基，且如果R²是环烷基，则该基团也包括C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

11.依据任一项前述权利要求的化合物，其中R²是C1-C20烷基，其任选如在权利要求10中所定义的被取代。

12.依据权利要求10或11的化合物，其中R²是C1-C6烷基，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基，其烷基种类的任何一个任选地被1、2或在价位允许时被3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷基羰基。

13.依据权利要求1-8的任一项的化合物，其中R²是C3-C6环烷基C1-C3烷基，其任选如在权利要求1中所定义的被取代。

14.依据权利要求13的化合物，其中R²选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基且特别是环己基甲基，其环烷基种类的任何一个任选地被1、2或在价位允许时被3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷基羰基。

15.依据任一项前述权利要求的化合物，其中R³是与相邻的碳原子一起由此限定酮基的键。

16.依据权利要求1的化合物，其中R³是H，包括在吡喃环上具有γ酮官能团的相应的烯醇。

17.依据权利要求1-14的任一项的化合物，其中R³用选自C(O)R⁵、CR^aR^bOR⁵、CR^aR^bOC(O)R⁵、CR^aR^bOC(O)OR⁵和C(O)CHR⁷NH2的前药部分衍生化。

18.依据权利要求17的化合物，其中：

R³为C(O)R⁵时具有作为甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基的R⁵，其中的任何一个可任选地被氟代；

R³为CR^aR^bOR⁵时，具有二者为H或二者为甲基的R^a和R^b且R⁵是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可被氟代；

R³为CR^aR^bOC(O)R⁵时，具有二者为H或二者为甲基的R^a和R^b且R⁵是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可任选地被氟代；

R³为CR^aR^bOC(O)OR⁵时，具有二者为H或二者为甲基的R^a和R^b且R⁵是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可任选地被氟代；或

R³为C(O)CHR⁷NH2时，特别其中R⁷是L-氨基酸例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的侧链。

19.依据任一项前述权利要求的化合物，其中R⁴是H。

20.依据权利要求1-18的任一项的化合物，其中R⁴用选自C(O)R⁵、CRaRbOR⁵、CRaRbOC(O)R⁵、CRaRbOC(O)OR⁵和C(O)CHR⁷NH2的前药部分衍生化。

21.依据权利要求20的化合物，其中：

R³为C(O)R⁵时，具有作为甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基的R⁵，其中的任何一个可任选地被氟代；

R³为CR^aR^bOR⁵时，具有二者为H或二者为甲基的R^a和R^b且R⁵是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可被氟代；

R³为CR^aR^bOC(O)R5时，具有二者为H或二者为甲基的R^a和R^b且R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可任选地被氟代；

R³为CR^aR^bOC(O)OR5时，具有二者为H或二者为甲基的R^a和R^b和R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可任选地被氟代；或

R³为C(O)CHR⁷NH2时，特别其中R⁷是L-氨基酸例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的侧链。

22. 依据任一项前述权利要求的化合物，其中在R⁵和R⁶中，C1- C6烷基或环烷基被选自以下的一个或多个取代：卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、SH、SMe、COOH、COOC1-C4烷基和CONH2。

23.依据任一项前述权利要求的化合物，其中在R⁷中，C1-C6烷基或C3-C6环烷基被选自以下的一个或多个取代：卤代、羟基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、SH、SMe、COOH、COOC1-C4烷基和CONH2。

24.依据权利要求1的化合物，其选自：

3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

(R)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

(S)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

6-癸基-4-羟基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

(E)-3-丁酰基-6-(壬-1-烯-1-基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-6-壬基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-6-辛基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-乙酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-6-壬基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-乙酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

6-癸基-4-羟基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-乙酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-丁酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-丁酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-(2-环己基乙酰基)-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮

3-丁酰基-4-羟基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-3-戊酰基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-己酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

8-(5-丁酰基-4-羟基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈，

3-丁酰基-4-羟基-6-(7-甲氧基庚基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-丁酰基-6-(2,6-二甲基庚-5-烯基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-丁酰基-6-(环戊基甲基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-(2-环戊基乙酰基)-4-羟基-6-(6-甲氧基己基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-3-(3-甲氧基丙酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-(2-环丙基乙酰基)-4-羟基-6-(6-甲氧基己基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-6-壬基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

8-(4-羟基-6-氧代-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈， 和

8-(5-(2-环己基乙酰基)-4-羟基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈，

或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物或水合物。

25.依据权利要求24的化合物，其选自：

3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

(R)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

(S)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

6-癸基-4-羟基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

(E)-3-丁酰基-6-(壬-1-烯-1-基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-6-壬基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-6-辛基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-乙酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-6-壬基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-乙酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

6-癸基-4-羟基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-乙酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-丁酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-丁酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-(2-环己基乙酰基)-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮

3-丁酰基-4-羟基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-3-戊酰基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-己酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-丁酰基-6-(2,6-二甲基庚-5-烯基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

3-丁酰基-6-(环戊基甲基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-3-(3-甲氧基丙酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，

4-羟基-6-壬基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮和

8-(4-羟基-6-氧代-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈，或其药学上可接受的盐, 立体异构体、N-氧化物或水合物。

26.依据权利要求1-25的任一项的化合物，其用作药物。

27.依据权利要求1的化合物，其中R³是键，R⁴是H，R¹是C6-烷基和R²是甲基，所述化合物用作药物。

28.一种药用组合物，其包含如在任一项前述权利要求中定义的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物或水合物，及其药学上可接受的载体、媒介或稀释剂。

29.一种治疗或预防受试者中的细菌感染的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的、如在权利要求1-25的任一项中定义的式I化合物、其治疗学上可接受的盐的步骤。

30.一种治疗或预防细菌定殖的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的、如在权利要求1-25的任一项中定义的式I化合物、其治疗学上可接受的盐的步骤。

31.依据权利要求1-25的任一项的式I化合物，或其治疗学上可接受的盐，其用于受试者的细菌感染，例如革兰氏阳性细菌感染的治疗。

32.依据权利要求1-25的任一项的化合物，其用于防止革兰氏阳性细菌定殖。

33.一种包含依据权利要求1-25的任一项的化合物的药用组合物，其作为手术部位感染预防的术前措施用于皮肤的去定殖。

34. 一种包含依据权利要求1-25的任一项的化合物的药用组合物，其用于对抗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的鼻部施用。

35.一种药用组合物，其包含与莫匹罗星组合的依据权利要求1-25的任一项的化合物。