本发明的应用领域为生物技术领域，特别是制药工业和食品工业的产品开发。
发明背景
聚乙烯醇(pva)是水溶性合成聚合物；与大多数衍生自乙烯基的聚合物不同，pva不是通过使相应的单体乙烯醇聚合而制备的。相反，它是通过聚(乙酸乙烯酯)的部分或完全水解而制备的。可以控制与乙基的反应，并且所得pva的物理特性取决于起始聚(乙酸乙烯酯)的聚合等级和水解等级二者。它的水溶性是有限的，并且认为87％至89％的乙基水解是最佳的。在最深度的水解中，pva呈现高的形成氢键缔合的倾向性，这容易导致凝胶形成。pva已经用于诸如食品化学、制药产品、医药与生物技术的领域。具体地，pva是各种制药和生物医学应用中非常感兴趣的聚合物。食品和药物管理局(fda)已批准基于pva的微球体和其他调节有机体用于栓塞。而且，pva具有优异的粘合性；成膜性；水凝胶、冻凝胶和乳化剂形成性质。此外，取决于其可能含有的添加剂的类型，认为它们在与软组织接触时，对于软组织而言是生物相容性的且无刺激性，使得它们适用于许多生物医学应用(marcchaouat,catherinelevisage,wilmse.baille,brigitteescoubet,frédéricchaubet,mirceaalexandrumateescu,anddidierletourneur.,2008)。已经描述了几种制备基于pva材料的方法。例如，可在足够的增塑剂存在下通过模塑来制备高性能pva膜。还通过冻融循环进行pva的物理网络化，形成相当软的水凝胶(gutiérrez,m.c.,garcía-carvajal,z.y.,jobbágy,m.,rubio,f.,yuste,l.,rojo,f.,ferrer,m.l.anddelmonte,f.,2007)。
另一方面，果胶是由d-半乳糖醛酸单元构成的多糖，该d-半乳糖醛酸单元通过键(α1-4)与由鼠李糖和阿拉伯糖残基组成的分枝点(ramificationpoint)连接。果胶已用于合成用于受控药物释放、蛋白质和细胞固定化的聚合物基质(seixasf.l.,fukudad.l.,turbianif.r.b.,etal.,2014；wikieraa.,mikam.,starzyńska-janiszewskaa.,stodolakb.,2015)。果胶属于可溶性纤维，其对消化酶的水解具有抗性；然而，由瘤胃微生物产生的酶引起反刍动物中的果胶碎裂；这允许其用作瘤胃供给体系的有利替代物，因为这种天然聚合物在到达瘤胃环境之前可保持完整性(cruzm.,fernandesk.,cysneirosc.,nassarr.,andcaramoris.,2015)。果胶已用于多种食品工业应用，因为它是具有稳定性质的胶凝剂和增稠剂。果胶用于生产果酱、果冻、酸化乳、蛋白饮料、酸奶和其他乳制品。当今，果胶也用于非食品工业：例如医药和制药工业(lewandowskak.,
可以以几种方式改性果胶和pva二者的物理化学性质。简单的方法是与不同浓度的其他大分子化合物简单混合。这表明，不同比例和浓度的混合对需要它的应用具有不那么明显的影响(lewandowskak.,
在lewandowska,k.等人2012年的文献中，研究了果胶-pva混合物的流变学性质。以70:30、50:50、30:70(果胶:pva)的比例制备几种混合物。pva浓度为7.8％w/v，且果胶浓度为3％w/v。所用的pva具有30,000-70,000g/mol的分子量，并且果胶具有27.8％的酯化。所得结果表明，混合物溶液的通量性质取决于它们的组成、温度和剪切速率，因为由于化学相互作用存在大分子的构象变化。尽管如此，该文献并未展示工业应用。
在kaczmarek,h.等人2011年的文献中，以不同比例制备了果胶-pva膜，并且通过红外光谱研究了膜上的物理-化学相互作用。起始聚合物组合物由2％w/v果胶和2％pvaw/v(98％的水解，平均分子量为85,000-146,000g/mol)组成。膜制剂的混合物比例为70:30、50:50和30:70的果胶:pva。该研究工作表明，果胶-pva混合物能够成膜，并且尽管其具有相同的聚合物浓度及不同的比例，但pva-果胶大分子之间出现了一些分子间相互作用(氢键，偶极-偶极型)，这改变了其机械性能(在这种情况下为柔性)。这些性能取决于许多因素，例如：样品的化学组成、官能团的可用性和构象分布、空间障碍等。这些相互作用对于改善机械性能至关重要；再次表明该混合物的组成和比例起关键作用。然而，这项研究工作没有证明组成对工业功能性的影响(kaczmarek,h.,da，browska,a.y
在martinezyn,
wo2014/014348a1涉及浮动药物施用系统的发明。理想地，这些系统应该具有延长的胃持续时间；然而，并非总是如此。该发明涉及浮动系统的涂层，其包含聚合物，该聚合物选自亲水性纤维素衍生物如hpmc、hpc、mc、hec、cmc、钠-cmc、pvp、pva、羧基乙烯基聚合物(卡波姆)、聚环氧乙烷(polyoxwsr)、海藻酸盐、果胶、瓜尔胶、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、葡聚糖、角叉菜胶、结冷胶、透明质酸、支链淀粉、硬葡聚糖、黄原胶和木葡聚糖。此外，它包含一个或多个涂层，该涂层包含比例为8:1-1:1的hpmc和淀粉的组合作为涂层材料。尽管事实上该制剂包含pva和果胶，但所述专利文献中未指出其组成及比例。
us20040176535a1涉及基于pva的聚合物组合物，其基本上由50％w/w至99.9％w/w的pva组成，该pva的平均分子量为5000至25000且水解度为79％至99.9％。描述了2个实例，其中包含具有不同乳化剂的果胶-pva混合物。还测量了粘度。此外，包括比较实施例，其中果胶不存在于组合物中，其目的是比较果胶对获得的悬浮液的粘度的影响。果胶和pva都以不同的比例加入(us20040176535a1中使用的pva不同于本发明所提出的pva)。正如所预期的，聚合物组合物的粘度是不同的，再次表明这两种聚合物的比例在物理-化学和机械性能中起重要作用。
wo1997011113a1描述了从作为潜在增塑剂的果胶-pva混合物开始制备柔性膜。这种组合是有利的，因为它增加生物降解性。在这种情况下，果胶具有高的分子量，大的回转半径，它具有高等级的甲基酯化，并且具有高的特性粘度。所用的pva具有124,000-186,000的分子量，99％的水解度和10-90w/v％。此外，果胶的使用实现了农产品的有效利用。
wo2002017886a1涉及一种膜的组成，其包含a)果胶，b)第二成膜聚合物和c)调节系统。第二成膜聚合物选自明胶、支链淀粉、聚乙烯醇、羟丙基化淀粉、羟乙基化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素或其混合物。使用的果胶含量为5％至50％，但优选10％至40％，且第二聚合物的含量为60％至95％，但优选50％至85％。该固定系统旨在用于制药、兽医、食品、化妆品或其他产品中，例如食品包装薄膜、明胶或胶冻，优选用于预先配制的制剂如软胶囊或硬胶囊，以及用于制造所述产品的组合物的水溶液。尽管本文所述的组合物可以与本发明中提出的那些相似，但应该强调的是，wo2002017886a1中公开的果胶-pva比例远非本发明的那些。
wo2006/122835a1描述了用于吸附剂的结肠释放的口服给药装置，其包括：a)能够吸附抗生素、细菌或真菌毒素或药物活性剂的吸附剂，当该药物活性剂到达结肠时可引起不良副作用，和b)基于果胶珠的药物递送装置，其可以与金属离子如ca和/或zn交联。递送系统保护吸附剂并防止其在上胃肠道中的吸附作用。当颗粒到达结肠时，蛋白水解酶降解果胶，实现吸附剂释放并发挥其活性。在该系统中，交联的果胶含有聚乙烯亚胺(作为交联剂)；此外，起始点是包含1-10％(w/v)的果胶和2-12％(w/v)的乙酸锌或氯化钙的溶液。在本发明提出的系统具有优于wo2006/122835a1中公开的系统的优点，即在最佳的pva-果胶比例下，不需要化学交联剂即可达到预期的效果。
在cn102343054a中，该发明提供了膜类型的涂层的制备和使用。将促进消化的片剂进行包衣。该制剂含有强力(健胃消食叶)。该发明属于医药生产的技术领域：当使用羟丙基甲基纤维素作为片剂的药物包衣时，片剂容易彼此粘在一起，引起包衣中的裂纹和鼓包，并且这导致在片剂咀嚼过程中，膜从片剂脱落并且影响产品的口感。膜类型的包衣主要含乳糖、果胶和聚乙二醇4000。
pva和果胶都是可接受的食品添加剂。pva已被接受作为用于食品补充剂的膜包衣剂，特别是在其中需要防潮保护的应用中；而果胶则被认为是稳定剂(欧盟官方公报。2010年10月22日的欧盟委员会指令2010/69/eu。欧洲议会和理事会指令95/2/ec关于颜色和甜味剂以外的食品添加剂的附件的修改)。
最近已经表明，可成功挤出由甘油增塑的果胶及其混合物以用于形成具有良好机械性能的膜。已通过原子力显微镜详细研究了果胶凝胶聚集体的复杂结构。
因此，显示了测定聚合物的行为和性质与更好地使用它们的相关性。根据本发明，仅基于聚合物及其组合的流变性质的研究，该目的是可实现的，且不需要应用非常复杂的通常难以获得且昂贵的方法。取决于它们的组成、温度和剪切速率等，使用了混合物溶液的流动性质。
附图的简要说明
图1显示在不同系统中使用的处理：应用于系统的涂层数量：0和2；以及热处理：a)不经受冻融循环；b)经受冻融循环。
图2显示：a)涂覆有pva/果胶膜其经受冻融循环的的系统，b)涂覆有pva/果胶膜而没有经受冻融循环的系统，c)未涂覆的系统。
图3：a)观察到的pva/果胶膜在不同系统和不同处理中所能实现的溶解度，b)处理b的放大视图，其中观察到pva/果胶膜仍粘附在系统上。
图4：观察的在胃肠体外模拟器中用pva/果胶处理20分钟后的系统。
图5：照片显示：a)使用处理的系统a，pva/果胶膜未能充分粘附，b)系统a的放大视图，观察到pva/果胶的脱离膜。
图6显示系统在胃肠模拟器中在不同研究时间下的溶解度：a)4分钟后，b)9分钟后，c)20分钟后。
图7显示评估水凝胶中的胭脂红染料的释放特性所遵循的标准：a)染料以25mg、50mg和100mg的量沉积在水凝胶中。b)染料以20mg的量与pva-果胶制剂组合。
图8显示在水凝胶制备期间掺入至pva-果胶制剂中的染料的释放动力学。评估的前两个小时对应于胃模拟器，而剩余四个小时对应于肠模拟器。
图9显示沉积在立方体形水凝胶中的染料的释放动力学。在模拟20小时后，水凝胶中染料的释放大量发生在横向结肠切片中。
本发明的详细描述
本发明涉及凝胶化的聚合物组合物，其允许掺入不同物质以达到输送到肠系统的目的，这允许其在结肠中或沿着胃肠道的其他地方进行释放。可以掺入至根据本发明的胶凝聚合物组合物中的各种物质包括例如：化学化合物、药物物质、生物活性物质、营养物、食物添加剂、染料、凝胶、胶囊、小球、球体、颗粒、纳米颗粒，这些或其他物质的单独或组合掺入是可能的。
根据本发明的聚合物组合物提供控制释放方法，其允许消除或减少不期望的作用，例如，释放的物质超过治疗或营养需求，引起毒性；或者在未以所需剂量递送时，该释放的物质仍是有效的。
此外，本发明提供的受控释放方法允许靶向释放到特定位置，确保感兴趣的物质在所需位置处释放，并且直到释放时仍保持其完整性。
因此，本发明的一个目的是提供一种凝胶化的聚合物组合物，其用作用于制备例如以下物质的基础：受控的药物释放系统，包含在某种药物形式中的赋形剂，用于释放活性成分的载体，该活性成分可以是在食品和糖果业中具有功能性的要素。或者，例如用作可食用的透明或具有附加颜色的涂层。
根据本发明，聚合物组合物含有天然聚合物，该天然聚合物选自多糖，如果胶、果聚糖、壳聚糖、壳多糖、纤维素、淀粉、改性淀粉、直链淀粉、支链淀粉、甘露聚糖、半乳甘露聚糖和阿拉伯糖基木聚糖(arabinocylanes)。此外，该聚合物组合物还含有选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸和聚磷酸盐的合成水溶性聚合物。根据本发明的聚合物组合物改善了凝胶的机械性能，该聚合物组合物可用作载体、膜、涂层、凝胶、水凝胶和/或聚合物缀合物，因为它是生物相容的、生物可降解的和无毒的组合物。
当处于凝胶形式时，本发明的聚合物组合物支持酸性ph，使得可以制备具有潜在应用的制剂，该制剂可用作生物活性物质、药物、营养素等的载体系统，以及用作保护它们的潜在聚合物涂层。完整的组合物允许掺入活性成分，因为其在胃肠系统任何部分中的潜在释放在食品工业和/或制药工业中是非常有用的。
在本发明的优选实施方案中，聚合物组合物由天然聚合物和合成聚合物形成，该天然聚合物，例如果胶，以1％至6％的百分比存在；该合成聚合物是例如分子量为89,000至98,000kda的聚乙烯醇，并且其以5％至15％的百分比存在。
实现本发明的最佳方法
为了更好地理解本发明，以下提供了一些方面的细节并描述了非限制性实施例。
实施例1
pva/果胶的聚合物组合物
制备聚合物pva(7.8％)和果胶(5％)的混合物。首先，将pva在80℃下一点一点地加入至100ml的水中，搅拌，直至完全分散。然后，缓慢加入柑橘果胶，以避免形成团块。使形成的凝胶冷却以备后用。
通过使用体外胃肠模拟器，测定用根据本发明的聚合物组合物制备的涂层的侵蚀时间，并且将其布置在由可食用产品(例如以片剂、糖果和巧克力形式呈现的药物形式)组成的不同测试系统中。
在模拟胃条件的酸性介质中进行侵蚀。下面详细描述用于配制使用根据本发明的聚合物组合物制备的聚合物膜和/或涂层的方法以及消化道模拟器中的测试细节。
测试系统的涂层
a.制药工业的产品：商购片剂。
b.食品工业产品上的涂层：干佩斯(gumpastes)，也称为软糖(gummies)或豆形软糖，商购。
c.食品工业产品上的涂层：商购的薄长方形巧克力。
使用刷子，对每个系统施加0层和2层涂层，它们中的一部分经受冻融过程，且另一部分仅允许在室温下干燥。这两个过程都进行48小时。
一旦获得每个系统的膜，就将它们提交给胃肠模拟器。胃肠模拟器由在37℃的温度下调节至2.50的ph的蒸馏水的溶液组成，并且将该溶液持续搅拌2小时。
结果显示膜在每个系统中粘附指数较低，这可能是由于低的孔隙率指数和高度光滑的表面，其导致膜不能保持粘附于表面上。
图1显示了具有0和2个涂层的不同处理系统。图a)显示未经受热处理(冻融循环)的系统；图b)示出经受热处理(冻融循环)的系统。
对于所有的测试系统，在48小时后，使他们经受体外胃肠模拟器。
随后，使这些系统保持连续搅拌；在图2a中显示该系统具有快速溶解性，因为涂覆它们的膜保持具有高含水量的水凝胶形式，其以这种形式不粘附于表面；相反，在图2b中，由于经受了脱水(图3)，因此膜仍粘附于表面。
20分钟后，如图4所示，膜在b中脱离表面，但应指出，所使用的系统完全溶解，而涂覆系统的膜在模拟器中仍未溶解。
为了涂覆pva/果胶聚合物膜，需要其表面具有更多孔和更不平滑性的系统，以获得更多粘附。这就是为什么建议使用糖包衣的软糖和tix-tix型糖果，因为其分别具有更粗糙和更多孔的表面。
对于这两个系统(具有0层和2层涂层)进行相同的包衣过程，并且在胃肠模拟器中(37℃，ph约2.5)在相同条件下测试，获得以下结果：
在几分钟内，涂覆系统a的膜开始与其表面分离。这些结果可能归因于膜对系统a的表面的不良粘附，其仍然是水凝胶的形式；相反，由于形成了柔性且没有水分的膜(其导致高的粘附性)，b中形成的膜完全粘附于表面。
在模拟过程期间，b中膜的粘附性对溶解度产生更大的保护。4分钟后，观察到溶液着色的增加，这表明系统在模拟器中的溶解度增加。
由本发明的聚合物组合物形成的脱水聚合物膜显示出在系统表面上更大的粘附性，这表明其对于胃肠模拟器中的溶解性提供了更好的保护。
实施例2
pva/果胶的聚合物组合物
制备聚合物pva(7.5％)和果胶(5％)的混合物。将pva在80℃下一点一点地加入到100ml的水中，将其保持持续搅拌直至其完全溶解。稍后加入柑橘果胶，在80℃下持续搅拌直至其溶解。
水凝胶的制备
一旦将根据先前描述的方法制备的聚合混合物冷却，就将其倒入50ml的锥形管帽(其用作水凝胶的模具)中，然后使其保持冷冻(-80℃)6天。
经过一段时间后，用刮勺小心地刮出水凝胶并将红色胭脂红染料以100mg、50mg和25mg的量置于其中，然后用相同的pva-果胶溶液覆盖它们，并将它们再次冷冻2天。
胭脂红红色染料在水凝胶中的释放曲线
根据以下两个标准使用体外胃肠模拟器评估浸入凝胶中的染料的释放：
1)对于a、b和c而言，染料分别以25mg、50mg、100mg的量位于水凝胶内部；和
2)对于每种凝胶而言，染料以20mg的量与pva-果胶的制剂混合。
(图7)
进行释放评估的体外胃肠模拟器由对应于胃、小肠和结肠的三个部分(升结肠、横结肠和降结肠)的5个反应器组成。将该系统保持在生理条件(具有每个部分的酶特征并在适当的ph下)和37℃的恒温下。
将胃培养基调整至初始ph为2至2.5，加入胃蛋白酶并将水凝胶放置2小时。
随后，将培养基调节至ph5-5.5(小肠条件)，在50rpm的搅拌速度下添加脂肪酶、胰酶和猪胆汁(商购)，从而使包含在水凝胶中的红色胭脂红染料扩散，评估进行4小时。(图8和图9)
通过使用紫外-可见光谱的比色法测量染料自水凝胶的释放，并特别地将其与所述胭脂红红色染料的校准曲线进行比较。结果显示，通过将染料与pva-果胶制剂组合而制备的水凝胶(图8)呈现比立方体形式的水凝胶(图9)更快的释放曲线。