本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种药物中间体2-氰基溴苄及其类似物的合成方法。
背景技术：
2-氰基溴苄是治疗Ⅱ型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀的中间体片段，在现有国内外的文献报道中，大多数是以2-甲基苯腈为原料，经甲基氢溴代反应而制得，这种方法在Organic Process Research and Development,vol.2(1998),p.261-269；Chemistry-A European Journal,v ol.8(2002),p.2000-2004；Journal of Organic Chemistry,vol.79(2014),p.11592-11608；WO2009/55437等文献中有众多的报道，但这种方法涉及自由基反应机理，不可避免的存在二溴取代产物杂质，难以分离提纯，而影响产品质量和收率。
技术实现要素：
本发明涉及一种2-氰基溴苄及其类似物的合成方法，工艺路线简单，产品的质量和收率高。
为了实现上述目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
针对现有合成2-氰基溴苄及其类似物的反应收率低、杂质含量高的技术问题，提供了一种新的合成方法。其反应步骤为：
式中R为氢H或氘D。
步骤为：1)以化合物I(2-溴苄醇或2-溴苄醇-d4)为原料，溶解于第一溶剂中，与保护基叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反应，加入缚酸剂，在0-40℃反应温度下反应2-3h，生成化合物II。
所述第一溶剂可以是二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。所述缚酸剂可以是咪唑、三乙胺或吡啶，优选为咪唑。化合物I与TBSCl的摩尔比为1:1-2，化合物I与缚酸剂的摩尔比为1:1.5-2。
2)将化合物II溶解于第二溶剂中，添加钯催化剂，添加氰化剂，进行氰化反应生成化合物III，反应温度80-150℃，优选100℃；反应时间为2-12h，优选6h。
所述第二溶剂可以是二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。所述氰化试剂为Zn(CN)2或CuCN。所述钯催化剂为Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2，优选为Pd2(dba)3。所述配体为dppf、dpppe、Xphos等，优选dppf。钯催化剂用量为化合物II的1-5％摩尔比；配体用量为化合物II的0.5-2.5％摩尔比；氰化试剂用量为化合物II的1-1.5倍摩尔比。
3)化合物III无需脱去保护基，溶解于第三溶剂中，直接在三溴化磷(PBr3)作用下进行溴化反应，反应温度为0-40℃，反应时间3-10h，制得化合物IV(2-溴甲基苯甲腈或2-氰基溴苄-d4)。其中第三溶剂为二氯甲烷；三溴化磷用量为化合物III的1-3倍摩尔比，优选1.4倍摩尔比。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明的2-氰基溴苄的合成方法，反应条件温和，各步骤收率较高，不存在异构分离难的问题；反应后处理简单，原料易得。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
以如下步骤合成2-氰基溴苄：
1)250mL三口瓶中加入2-溴苄醇(I)18.7g，二氯甲烷60mL，8.2g咪唑，搅拌溶解，控制温度在20℃以下，慢慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷18g，加完室温搅拌2-3h，TLC显示反应完毕，过滤除去生成的咪唑盐酸盐，将滤液旋干得30g化合物II，该步骤的收率98％；
2)250mL三口瓶中，氮气保护下加化合物II 30g，加入溶剂DMF(二甲基甲酰胺)50mL，氰化锌6.8g，钯催化剂Pd2(dba)3 0.9g，配体dppf(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)0.27g，加入催化辅料锌粉3.0g，升温至100℃保温6h，反应完毕，降至室温，抽滤滤除不溶物，滤液中加入60mL水稀释，用100mL×2的乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水60×2洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到化合物III约21g，该步骤的收率85％；
3)250mL三口瓶中，加入化合物III 21g，溶剂二氯甲烷约100mL，慢慢滴加三溴化磷27.5g，滴毕，升温至40℃回流反应6h，反应完成后，滴加75mL水淬灭，静置分液，有机相用5％的碳酸氢钠水溶液50mL洗一次，水50mL洗一次，有机相加无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得产品15.5g，该步骤的收率92％。
实施例2
以如下步骤合成2-氰基溴苄：
1)500mL三口瓶中2-溴苄醇(I)65g，二氯甲烷200mL，8.2g咪唑，搅拌溶解，控制温度在20℃以下，慢慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷62.5g，加完室温搅拌2.5h，TLC显示反应完毕，过滤除去生成的咪唑盐酸盐，滤液旋干得100g化合物II，该步骤的收率96％；
2)1000mL三口瓶中，氮气保护下加化合物II 100g，加入溶剂DMF 200mL，氰化锌48.5g，催化剂Pd2(dba)3 3.0g，配体dppf 0.9g，锌粉10.0g，升温至100℃保温8h，反应完毕，降至室温，抽滤滤除不溶物，滤液加入220mL水稀释，用400mL×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水200×2洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到化合物III约72.2g，该步骤的收率84％；
3)500mL三口瓶中，加入化合物III 70g，溶剂二氯甲烷约350mL，，慢慢滴加三溴化磷94.6g，滴毕，升温至40℃回流反应8h，反应完成后，滴加200mL水淬灭，静置分液，有机相用5％的碳酸氢钠水溶液100mL洗一次，水150mL洗一次，有机相加无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得产品52.0g，该步骤的收率93％。
实施例3
以如下步骤合成2-氰基溴苄-d4：
1)500mL三口瓶中2-溴苄醇-d4(I)65g，二氯甲烷200mL，8.2g咪唑，搅拌溶解，控制温度在20℃以下，慢慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷62.5g，加完室温搅拌2.5h，TLC显示反应完毕，过滤除去生成的咪唑盐酸盐，滤液旋干得99.0g化合物II，该步骤的收率95％；
2)1000mL三口瓶中，氮气保护下加化合物II 99.0g，加入溶剂DMF 200mL，氰化锌48.5g，催化剂Pd2(dba)3 3.0g，配体dppf 0.9g，锌粉10.0g，升温至100℃保温7h，反应完毕，降至室温，抽滤滤除不溶物，滤液加入220mL水稀释，用400mL×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水200×2洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到化合物III约71.0g，该步骤的收率83％。
3)500mL三口瓶中，加入化合物III 70g，溶剂二氯甲烷约350mL，慢慢滴加三溴化磷94.6g，滴毕，升温至40℃回流反应8h，反应完成后，滴加200mL水淬灭，静置分液，有机相用5％的碳酸氢钠水溶液100mL洗一次，水150mL洗一次，有机相加无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得产品53.0g，该步骤的收率93.5％。
以上实施例仅是本发明若干种优选实施方式中的几种，应当指出，本发明不限于上述实施例；对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。