本发明涉及一种合成嘧啶化合物的方法，具体为一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法，属于有机化学领域。
背景技术：
2-三氟甲基-5-溴嘧啶作为重要的医药中间体，在新药开发上应用广泛，例如可以用来合成TRPA1调节剂、P2X7受体拮抗剂、抗凝血障碍剂、GRP119调节剂、组胺H3拮抗剂等，用于治疗糖尿病、阿兹海默病等疾病的治疗。
目前，2-三氟甲基-5-溴嘧啶的合成方法非常有限，主要合成方法有：
路线一、采用2-氯-5-溴嘧啶与碘化钠、氢碘酸反应先生成活性更高的2-碘-5-溴嘧啶，接着在碘化亚铜催化下，与三氟甲基三甲基硅和氟化钾反应，氨水淬灭，柱层析后得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶，收率12-27%。参考文献：PCT Int. Appl. 2015052264; PCT Int. Appl.2014 057078;Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2011088888; Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2011219368; PCT Int. Appl. 2009119537; PCT Int. Appl.2009117421; PCT Int. Appl.2006136442; PCT Int. Appl.2006040192; PCT Int. Appl. 2005014571; PCT Int. Appl. 2005040144; PCT Int. Appl. 2004101546.
该方法中，起始原料价格较贵、步骤长、收率低，采用柱层析纯化方法不利于较大规模的制备。
路线二、采用2-碘-5-溴嘧啶，在碘化亚铜催化下，与二乙基锌、DMPU、碘三氟甲烷三者事先在-60℃活化生成的 Zn(CF3)2(DMPU)2 试剂，在50-120℃/DMPU条件下，反应硅胶柱层析得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶，收率99%。参考文献：Chem.Eur. J. 2015, 21,96-100;
该方法中采用活泼性很高的二乙基锌，同时超低温制备活化试剂，操作上对工艺安全和设备要求较高；碘三氟甲烷目前多为试剂级别提供，大量购买相对困难；体系复杂，产物纯化相对困难。
以上两种方法尽管都可以得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶，但作为市场需求较大的医药中间体产品，仍需要对其合成路线进行开发和优化，找到一条比较适合放大生产的方法，以满足日益增加的需求。
技术实现要素：
为了克服上述缺陷，本发明提供了一条新的合成路线。采用2-氨基-5-溴嘧啶重氮化反应，接着与硼试剂三氟甲基化后得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶。
一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：2-氨基-5-溴嘧啶在酸存在下，与亚硝酸钠进行重氮化反应，随后加入三氟甲基硼化物和碱反应得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶。
进一步地，在上述技术方案中，所述2-氨基-5-溴嘧啶、酸、亚硝酸钠、三氟甲基硼化物和碱的摩尔比为1:1-5:1-2:1-3:1-3。
进一步地，在上述技术方案中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一种或几种。
进一步地，在上述技术方案中，所述重氮化反应温度为-10℃～10℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述三氟甲基硼化物选自CF3B(OH)2、CF3BF3K、CF3B(MIDA)或CF3B(PIN)。
进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自醋酸钾、醋酸钠或氟化钾。
进一步地，在上述技术方案中，所述三氟甲基化反应温度为-10℃～20℃。
有益效果
该合成方法操作简单，条件温和，相比传统的文献方法，避免了超低温和高活性试剂的使用，后处理简化，反应收率和选择性提高明显，在百克以上规模的制备中可以稳定重现，为该化合物的合成提供了一条简便途径。
具体实施例
三氟甲基硼试剂合成：由三氟甲基三氟硼酸钾加入SiO2水解后，生成三氟甲基硼酸，随后与MIDA/DMSO或频哪醇/乙酸乙酯反应得到CF3B(MIDA)和CF3B(PIN)。
实施例1：
氮气保护下，在反应瓶内加入2-氨基-5-溴嘧啶(1.0 mol)和20%盐酸(1.5 mol)，搅拌至完全溶清后，控制温度在-5℃～5℃缓慢滴加亚硝酸钠(1.2mol)水溶液，滴加完毕后，保温搅拌反应2小时，确认反应完全。将三氟甲基硼酸(2.0mol)和醋酸钾(2.0mol)溶解于水中，开始缓慢滴加入上述反应液中，滴加过程中，有明显气体逸出，通过滴加速度来控制反应温度不超过20℃，滴加完毕，保温搅拌2小时，反应完毕，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏后，加入冷水打浆后，过滤晾干得到类白色固体2-三氟甲基-5-溴嘧啶，收率67%。熔点：38-39℃；HNMR (CDCl3，400 Hz): 8.92 (s, 2H)。
实施例2：
氮气保护下，在反应瓶内加入2-氨基-5-溴嘧啶(1.0 mol)和40%氢溴酸(1.5 mol)，搅拌至完全溶清后，控制温度在-5℃～5℃缓慢滴加亚硝酸钠(1.2mol)水溶液，滴加完毕后，保温搅拌反应2小时，确认反应完全。将三氟甲基三氟硼酸钾(1.8mol)和氟化钾(2.2mol)溶解于水中，开始缓慢滴加入上述反应液中，滴加过程中，有明显气体逸出，通过滴加速度来控制反应温度不超过20℃，滴加完毕，保温搅拌2小时，反应完毕，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏后，加入冷水打浆后，过滤晾干后得到白色固体2-三氟甲基-5-溴嘧啶，收率61%。熔点：37-39℃；HNMR (CDCl3，400 Hz): 8.92 (s, 2H)。
实施例3：
氮气保护下，在反应瓶内加入2-氨基-5-溴嘧啶(1.0 mol)和20%盐酸(1.2mol)，搅拌至完全溶清后，控制温度在-5℃～5℃缓慢滴加亚硝酸钠(1.2mol)水溶液，滴加完毕后，保温搅拌反应2小时，确认反应完全。将三氟甲基硼酸甲基亚氨二乙酸酯(1.5mol)和醋酸钾(1.5mol)溶解于水中，开始缓慢滴加入上述反应液中，滴加过程中，有明显气体逸出，通过滴加速度来控制反应温度不超过20℃，滴加完毕，保温搅拌1.5小时，反应完毕，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏后，加入冷水打浆后，过滤凉干得到浅黄色固体2-三氟甲基-5-溴嘧啶，收率63%。熔点：36-39℃；HNMR (CDCl3，400 Hz): 8.90 (s, 2H)。
实施例4：
氮气保护下，在反应瓶内加入2-氨基-5-溴嘧啶(1.0 mol)和40%氢溴酸(1.5 mol)，搅拌至完全溶清后，控制温度在-5℃～5℃缓慢滴加亚硝酸钠(1.2mol)水溶液，滴加完毕后，保温搅拌反应2小时，确认反应完全。将三氟甲基硼酸频哪醇酯(2.0mol)和醋酸钾(2.0mol)溶解于水中，开始缓慢滴加入上述反应液中，滴加过程中，有明显气体逸出，通过滴加速度来控制反应温度不超过20℃，滴加完毕，保温搅拌2小时，反应完毕，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏后，加入冷水打浆后，过滤晾干得到白色固体2-三氟甲基-5-溴嘧啶，收率65%。熔点：38-39℃；HNMR (CDCl3，400 Hz): 8.90 (s, 2H)。