本发明涉及吗替麦考酚酯制备方法，特别涉及吗替麦考酚酯的合成和纯化方法。
背景技术：
：吗替麦考酚酯(E-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-吗啉代乙酯)，是麦考酚酸(Mycophenolicacid，MPA)的2-乙基吗啉酯衍生物，为免疫抑制剂。吗替麦考酚酯的合成方法有多条路线，大致可以分为需要催化剂和不需要催化剂两大类。需要催化剂的工艺路线如：加拿大专利CA2493508使用锌粉、锌盐和锌的氧化物等作为催化剂，WO00/34503以酶催化。需要催化剂的工艺路线不仅因添加催化剂增加了生产成本，而且增加了添加和分离催化剂的额外步骤。此外，一些催化剂如酶、维生素C等需要严格控制实验条件，不利于工业生产。不需要催化剂的路线如：US4753935揭示了的间接酯化法，即用麦考酚酸与酰氯反应生成麦考酰氯后，再与吗啉乙醇酯化生成吗替麦考酚酯，该类方法使用的酰氯会腐蚀设备，反应过程中会产生大量的二聚杂质，收率低，目标含量偏低，并且由于铁污染导致合成得到的吗替麦考酚酯存在严重的颜色问题。不需要催化剂的路线还有一条经典路线，US5247083描述通过在适当溶剂或溶剂混合物中共沸水分离下回流麦考酚酸和2-吗啉代乙醇制备吗替麦考酚酯，在权利要求和实施例中举出二氯甲烷、苯、二甲苯和高级烃。最适当的溶剂是甲苯、二甲苯和它们1∶1比例的混合物，为达到充分的转化率必需的长反应期，并且存在产物颜色为淡紫色结晶和产物收率不高的缺陷。为了解决产物颜色和产率的问题，中国专利ZL.02812699.8、ZL.201310228373.X和刘红等公开的文献(刘红，胥秀英，等，吗替麦考酚酸酯的合成工艺优化，重庆理工大学学报自然科学版，2014，28(1)：63-68)都采用了更换甲苯和二甲苯混合物溶剂为丁醚，并且在后期的纯化过程添加螯合剂等方法，吗替麦考酚酯的产率和颜色问题都得到了一定程度的解决，但是利用丁醚溶剂体系进行合成反应并不能充分解决颜色问题，需要添加螯合剂进行脱色处理，造成生产成本的增加，不适用于大规模生产，同时产品中可能会有螯合剂残留，有影响其产品质量的风险；并且丁醚容易产生具有爆炸性的过氧化物，考虑到安全隐患的问题，不适用于大生产。技术实现要素：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新的吗替麦考酚酯制备工艺，具体的包括了吗替麦考酚酯合成和纯化工艺，其技术方案如下：一种吗替麦考酚酯的制备方法，其步骤包括：(1)将麦考酚酸加入到甲苯和二甲苯混合溶剂中，升温搅拌，制得麦考酚酸混合溶液；(2)将2-吗啉代乙醇溶解于甲苯和二甲苯混合溶剂中，制得2-吗啉代乙醇混合溶液，2-吗啉代乙醇混合溶液加入到步骤(1)所述麦考酚酸混合溶液中，得反应原液；(3)步骤(2)所述的反应原液升温至130-138℃，保温酯化60-80h，同时分除酯化反应过程中产生的水，制得反应液；(4)浓缩步骤(3)所述反应液，加入乙酸乙酯、活性炭，100℃下炭脱回流40min，制得炭脱液；(5)过滤步骤(4)所述炭脱液，滤液用弱碱液和纯化水洗涤，静置分水，保留水洗液；将步骤(5)所述水洗液浓缩，降温，搅拌结晶，结晶湿粉再用乙醇洗涤，真空烘干，获得吗替麦考酚酯成品。所述步骤(1)中所述麦考酚酸混合溶液中甲苯∶二甲苯＝1∶1(v∶v)。所述步骤(2)中所述反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇的比例为1∶0.5-1∶2(w∶v)。所述步骤(2)中所述反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇的比例为1∶1(w∶v)。所述步骤(2)中所述反应原液中麦考酚酸、甲苯和二甲苯的比例为1∶4∶4(w∶v∶v)。所述步骤(4)中所述弱碱液选自碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氨水中的一种或几种。所述步骤(4)中所述弱碱液为3％碳酸钠溶液。所述步骤(4)中所述弱碱液选自5％碳酸氢钠、3％碳酸氢钠。所述步骤(4)中所述弱碱液选自1.5％氨水、1.0％氨水、0.5％氨水。所述步骤(4)中所述弱碱液为1.0％氨水。所述步骤(5)中所述乙醇选自50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇、无水乙醇。所述步骤(5)中所述乙醇为无水乙醇。本发明使用一种新的一步酯化合成的制备工艺，以甲苯、二甲苯作为混合溶剂体系，利用高温酯化反应恒沸除水，反应稳定温和的进行减少了酯化过程中新杂质的引入；减少活性炭的使用，利用1％氨水除掉大部分杂质与色素；选用无水乙醇顶洗湿粉，色素得到进一步去除。具体实施例实施例1(1)将100g麦考酚酸加入500ml甲苯和二甲苯混合比例为1∶1混合溶剂中，升温至100℃搅拌溶解，制得麦考酚酸混合溶液，(2)将100ml2-吗啉代乙醇溶解于200ml甲苯和二甲苯混合物比例为1∶1的混合溶剂中，制得2-吗啉代乙醇混合溶液，2-吗啉代乙醇混合溶液加入到步骤(1)所述麦考酚酸混合溶液中，得反应原液；其中反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇、甲苯和二甲苯分别为100g、100ml、400ml、400ml，反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇、甲苯和二甲苯的比例为1∶1∶4∶4(w∶v∶v∶v)；(3)步骤(2)所述的反应原液升温至134℃保温酯化60h，同时分除酯化反应过程中产生的水，制得反应液；(4)浓缩步骤(3)所述反应液至约300ml，再加入乙酸乙酯600ml、活性炭10g，100℃下炭脱回流40min，制得炭脱液；(5)过滤步骤(4)所述炭脱液，加入1％氨水100ml搅拌洗涤3min，静置30min分水，有机层为一次氨洗液并用1％氨水100ml再次搅拌洗涤30min，静置30min分水，有机层为二次氨洗液。二次氨洗液用纯化水100ml洗涤30min，静置30min后分水，保留水洗液；(6)将步骤(5)所述水洗液浓缩至350ml，并降温至10℃搅拌结晶8h，结晶湿粉再用无水乙醇100ml洗涤，湿粉真空烘干，得产物吗替麦考酚酯成品。实施例2实验A：麦考酚酸：2-吗啉代乙醇投料比例对于工艺效率的影响。(1)将100g麦考酚酸加入600ml甲苯和二甲苯混合比例为1∶1混合溶剂中，升温至100℃搅拌溶解，制得麦考酚酸混合溶液，(2)将2-吗啉代乙醇溶解于200ml甲苯和二甲苯混合物比例为1∶1的混合溶剂中，制得2-吗啉代乙醇混合溶液，2-吗啉代乙醇混合溶液加入到步骤(1)所述麦考酚酸混合溶液中，得反应原液；其中反应原液中麦考酚酸、甲苯和二甲苯分别为100g、400ml、400ml，反应原液中麦考酚酸、甲苯和二甲苯的比例为1∶4∶4(w∶v∶v)；(3)步骤(2)所述的反应原液升温至134℃保温酯化60h，同时分除酯化反应过程中产生的水，制得反应液。(4)浓缩步骤(3)所述反应液至约300ml，再加入乙酸乙酯600ml、活性炭10g，100℃下炭脱回流40min，制得炭脱液；(5)过滤步骤(4)所述炭脱液，加入1％氨水100ml搅拌洗涤3min，静置30min分水，有机层为一次氨洗液并用1％氨水100ml再次搅拌洗涤30min，静置30min分水，有机层为二次氨洗液。二次氨洗液用纯化水100ml洗涤30min，静置30min后分水，保留水洗液；(6)将步骤(5)所述水洗液浓缩至350ml，并降温至10℃搅拌结晶8h，结晶湿粉再用无水乙醇100ml洗涤，湿粉真空烘干，得产物吗替麦考酚酯成品。其中反应原液中麦考酚酸：2-吗啉代乙醇比例分别为1∶1、1∶0.5、1∶2、1∶0.25、1∶3，所述比例为w∶v，结果见表1。表1结论：由表1试验数据分析可知，当反应原液中麦考酚酸：2-吗啉代乙醇比例过高或过低时，会导致酯化反应过度(杂质偏高)或反应不充分(麦考酚酸残留过多)，都不利于产品的质量和成本。故反应原液中麦考酚酸：2-吗啉代乙醇比例分别为1∶1(w∶v)时，比较好。实验B甲苯和二甲苯投料比例对于工艺效率的影响(1)将100g麦考酚酸加入甲苯和二甲苯混合比例为1∶1混合溶剂中，升温至100℃搅拌溶解，制得麦考酚酸混合溶液，(2)将100ml2-吗啉代乙醇溶解于甲苯和二甲苯混合物比例为1∶1的混合溶剂中，制得2-吗啉代乙醇混合溶液，2-吗啉代乙醇混合溶液加入到步骤(1)所述麦考酚酸混合溶液中，得反应原液；其中反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇分别为100g、100ml，反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇、的比例为1∶1(w∶v)；(3)步骤(2)所述的反应原液升温至134℃保温酯化60h，同时分除酯化反应过程中产生的水，制得反应液。(4)浓缩步骤(3)所述反应液至约300ml，再加入乙酸乙酯600ml、活性炭10g，100℃下炭脱回流40min，制得炭脱液；(5)过滤步骤(4)所述炭脱液，加入1％氨水100ml搅拌洗涤3min，静置30min分水，有机层为一次氨洗液并用1％氨水100ml再次搅拌洗涤30min，静置30min分水，有机层为二次氨洗液。二次氨洗液用纯化水100ml洗涤30min，静置30min后分水，保留水洗液；(6)将步骤(5)所述水洗液浓缩至350ml，并降温至10℃搅拌结晶8h，结晶湿粉再用无水乙醇100ml洗涤，湿粉真空烘干，得产物吗替麦考酚酯成品。其中反应原液中麦考酚酸∶甲苯∶二甲苯的比例分别为1∶4∶4、1∶1∶1、1∶5∶5、1∶2∶2、1∶6∶6，结果见表2。表2结论：从表2可得，反应原液中麦考酚酸∶甲苯∶二甲苯比例分别为1∶4∶4(w∶v)时，转化率最高，且反应过程易控制，为麦考酚酸∶甲苯∶二甲苯最佳比例。实施例3：(1)将100g麦考酚酸加入600ml甲苯和二甲苯混合比例为1∶1混合溶剂中，升温至100℃搅拌溶解，制得麦考酚酸混合溶液，(2)将100ml2-吗啉代乙醇溶解于200ml甲苯和二甲苯混合物比例为1∶1的混合溶剂中，制得2-吗啉代乙醇混合溶液，2-吗啉代乙醇混合溶液加入到步骤(1)所述麦考酚酸混合溶液中，得反应原液；其中反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇、甲苯和二甲苯分别为100g、100ml、400ml、400ml，反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇、甲苯和二甲苯的比例为1∶1∶4∶4(w∶v∶v∶v)；(3)步骤(2)所述的反应原液升温至134℃保温酯化60h，同时分除酯化反应过程中产生的水，制得反应液；(4)浓缩步骤(3)所述反应液至约300ml，再加入乙酸乙酯600ml、活性炭10g，100℃下炭脱回流40min，制得炭脱液；(5)过滤步骤(4)所述炭脱液(均分成10等份)，每等份加入洗涤剂10ml搅拌洗涤3min，静置30min分水，有机层为一次洗涤剂洗液并用洗涤剂100ml再次搅拌洗涤30min，静置30min分水，有机层为二次洗涤剂洗液。二次洗涤剂洗液用纯化水10ml洗涤30min，静置30min后分水，保留水洗液；(6)将步骤(5)所述水洗液浓缩至35ml，并降温至10℃搅拌结晶8h，结晶湿粉再用无水乙醇10ml洗涤，湿粉真空烘干，得产物吗替麦考酚酯成品。步骤(4)所述的洗涤剂为8％碳酸钠、5％碳酸钠、3％碳酸钠、8％碳酸氢钠、5％碳酸氢钠、3％碳酸氢钠、1.5％氨水、1.0％氨水、0.5％氨水，洗涤效果如下表3。表3结论：由表3试验数据可分析，除杂效果(特别是麦考酚酸)和收率最佳的是用氨水进行洗涤，而使用碳酸钠或碳酸氢钠可能会导致乳化层的产生，严重影响分层效果和收率，综合除杂效果和收率看，最终选择用1％的氨水进行洗涤除杂，麦考酚酸去除率达到99.38％、总杂去除率达到84.37％，同时去除大量反应过程中产生的色素。实施例4(1)将100g麦考酚酸加入600ml甲苯和二甲苯混合比例为1∶1混合溶剂中，升温至100℃搅拌溶解，制得麦考酚酸混合溶液，(2)将100ml2-吗啉代乙醇溶解于200ml甲苯和二甲苯混合物比例为1∶1的混合溶剂中，制得2-吗啉代乙醇混合溶液，2-吗啉代乙醇混合溶液加入到步骤(1)所述麦考酚酸混合溶液中，得反应原液；其中反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇、甲苯和二甲苯分别为100g、100ml、400ml、400ml，反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇、甲苯和二甲苯的比例为1∶1∶4∶4(w∶v∶v∶v)；(3)步骤(2)所述的反应原液升温保温酯化，同时分除酯化反应过程中产生的水，制得反应液；(4)浓缩步骤(3)所述反应液至约300ml，再加入乙酸乙酯600ml、活性炭10g，100℃下炭脱回流40min，制得炭脱液；(5)过滤步骤(4)所述炭脱液，加入1％氨水100ml搅拌洗涤3min，静置30min分水，有机层为一次氨洗液并用1％氨水100ml再次搅拌洗涤30min，静置30min分水，有机层为二次氨洗液。二次氨洗液用纯化水100ml洗涤30min，静置30min后分水，保留水洗液；(6)将步骤(5)所述水洗液浓缩至350ml，并降温至10℃搅拌结晶8h，结晶湿粉再用无水乙醇100ml洗涤，湿粉真空烘干，得产物吗替麦考酚酯成品。步骤(3)所述的反应原液升温温度和保温酯化持续时间按照下表操作，实验结果见下表4。表4结论：由表4试验数据可分析，吗替麦考酚酯合成过程中，130℃-138℃保温酯化60～80小时，成品收率和产品质量稳定可靠；反应温度低或者反应温度过高，都不利于合成的转化率、产品的质量和收率。故130℃-138℃保温酯化60～80小时，能获得较好的实验效果。实施例5(1)将100g麦考酚酸加入600ml甲苯和二甲苯混合比例为1∶1混合溶剂中，升温至100℃搅拌溶解，制得麦考酚酸混合溶液，(2)将100ml2-吗啉代乙醇溶解于200ml甲苯和二甲苯混合物比例为1∶1的混合溶剂中，制得2-吗啉代乙醇混合溶液，2-吗啉代乙醇混合溶液加入到步骤(1)所述麦考酚酸混合溶液中，得反应原液；其中反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇、甲苯和二甲苯分别为100g、100ml、400ml、400ml，反应原液中麦考酚酸、2-吗啉代乙醇、甲苯和二甲苯的比例为1∶1∶4∶4(w∶v∶v∶v)；(3)步骤(2)所述的反应原液升温至134℃保温酯化60h，同时分除酯化反应过程中产生的水，制得反应液；(4)浓缩步骤(3)所述反应液至约300ml，再加入乙酸乙酯600ml、活性炭10g，100℃下炭脱回流40min，制得炭脱液；(5)过滤步骤(4)所述炭脱液，加入1％氨水100ml搅拌洗涤3min，静置30min分水，有机层为一次氨洗液并用1％氨水100ml再次搅拌洗涤30min，静置30min分水，有机层为二次氨洗液。二次氨洗液用纯化水100ml洗涤30min，静置30min后分水，保留水洗液；(6)将步骤(5)所述水洗液浓缩至350ml，并降温至10℃搅拌结晶8h，获得结晶湿粉。湿粉真空烘干，得产物吗替麦考酚酯成品。所述步骤(6)获得的结晶湿粉进行如下处理：不洗涤、50％乙醇洗涤、70％乙醇洗涤、90％乙醇洗涤、无水乙醇洗涤，不同的处理手段处理后获得的实验结果如下表5。表5吗替麦考酚酯成品颜色外观吗替麦考酚酯纯度未洗涤黄色颗粒状99.24％50％乙醇洗涤浅黄色颗粒状99.31％70％乙醇洗涤浅黄色颗粒状99.41％90％乙醇洗涤极浅黄色颗粒状99.52％纯乙醇洗涤白色明显光泽颗粒状99.73％结论：由表5可得，由于酯化反应时间较长，随着反应过程的进行和浓缩过程，料液颜色会加深，为了不影响产品质量，除了在洗涤除杂过程中去除大部分色素外，在结晶湿晶体中也要进行洗涤，以去除色素和部分杂质。用纯乙醇洗涤效果明显优于含水乙醇，明显改善产品颜色和外观。实施例6样品1：按照实施例1所述方法制备的吗替麦考酚酯成品样品2：按照US5247083实施例1所述方法制备的吗替麦考酚酯成品测定样品1和样品2的纯度、收率和颜色外观，结果见下表6。表6实验结论：由表6可知，本发明所述方法的收率高于US5247083实施例1所述方法，并且本发明所述方法获得的吗替麦考酚酯成品颜色外观优于US5247083实施例1所述方法，因此本发明所述方法更优。当前第1页1 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