一种丹曲林钠衍生物及其制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种丹曲林钠衍生物及其制备方法。

背景技术：

丹曲林钠是美国norwich公司于1967年创制的肌肉松弛剂，1974年首先在美国上市，尔后相继在英，法，意，日等十几个国家上市，目前已收入日本药局方第12版。该药是一个直接作用于骨骼肌的肌肉松弛剂，适应症为用于各种原因引起的上运动神经元损伤所遗留的痉挛性肌张力增高状态，如脑卒中、脑外伤、脊髓损伤、脑性瘫痪、多发性脑血管硬化等，在国外受到普遍好评。

亚油酸因人体自身无法合成或合成很少，必须从食物中获得，故亚油酸被称为是一种必需脂肪酸。由于亚油酸能降低血液胆固醇，预防动脉粥样硬化而倍受重视。研究发现，胆固醇必须与亚油酸结合后，才能在体内进行正常的运转和代谢。如果缺乏亚油酸，胆固醇就会与一些饱和脂肪酸结合，发生代谢障碍，在血管壁上沉积下来，逐步形成动脉粥样硬化，引发心脑血管疾病。因此亚油酸可预防或减少心脑血管病的发病率，特别是对高血压、高血脂、心绞痛、冠心病、动脉粥样硬化、老年性肥胖症等的防治极为有利，能起到防止人体血清胆固醇在血管壁的沉积，具有防治动脉粥样硬化及心脑血管疾病的保健效果。

从分子层面上说，亚油酸是长链不饱和烷烃有机酸，它能够通过跨膜运动克服血脑屏障进入中枢神经系统并积累。丹曲林钠，国际公认的神经治疗药物，是小分子的药物，主要通过渗透扩散的作用进入神经系统，其渗透率取决于细胞内外浓度差，所以药效相对较低。而亚油酸的引入可以改善丹曲林钠进入神经系统方式，从而提高药效。两种经典药物通过有机结合，不仅具有亚油酸的功效，同时提高了丹曲林钠的利用率，达到老药新用的目的，将为世界万千患者提供福利。

技术实现要素：

本发明的目的是为了老药新用，提供一种丹曲林钠衍生物及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：

一种丹曲林钠衍生物，其化学名称为：2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯，其分子结构式为：

，

其是由丹曲林钠与亚油酸通过有机结合在一起得到的。

本发明进一步的改进方案是，所述2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯由丹曲林钠与亚油酸通过2-氧乙基链接。

如上所述的一种丹曲林钠衍生物的制备方法，包括如下步骤：

1）丹曲林钠、溴乙醇和碱混合在四氢呋喃和水的混合溶剂中，在60℃的温度下进行反应，得到含有产物i的混合液；

2）在混合液加入乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯，真空旋转蒸发后得到粗品，经层析柱分离后得到纯品产物i；

3）将亚油酸溶于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶进行反应，再加入步骤1）中所得的产物i继续反应，直至得到产物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯的混合液；

4）将混合液进行真空旋转蒸发后得到粗品，经层析柱分离后得到产物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。

本发明更进一步的改进方案是，所述步骤1）中，丹曲林钠、溴乙醇和碱混合在四氢呋喃和水的混合溶剂中，在60℃的温度下反应24～60小时。

本发明更进一步的改进方案是，所述步骤1）中，所述碱为碳酸钾。

本发明更进一步的改进方案是，所述步骤1）中，所述溴乙醇为2-溴乙醇。

本发明更进一步的改进方案是，所述步骤1）中，所述丹曲林钠、2-溴乙醇和碳酸钾的摩尔比为1：（1~1.5）：（1~5）。

本发明更进一步的改进方案是，所述步骤1）、步骤2）和步骤3）中，所述产物i为2-(2-羟基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)氨基)-1,5-二氢-4h-咪唑-4-酮。

本发明更进一步的改进方案是，所述步骤3）中，将亚油酸溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入催化剂二环己基碳二亚胺，并加入4-二甲氨基吡啶进行反应10min～4h之后，再加入步骤1）中所得的产物i，继续反应。

本发明更进一步的改进方案是，所述步骤3）中，加入步骤1）中所得的产物i，反应5~120min之后，撤走冰浴继续反应0.4～48h。

本发明更进一步的改进方案是，所述步骤3）中，所述的亚油酸和步骤一所得的产物i的摩尔比为（1～20）：1。

本发明的有益效果

第一、本发明的一种丹曲林钠衍生物，即2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯，丹曲林钠衍生物的结构尚未见文献或专利报道，该分子结构是由丹曲林钠和亚油酸通过乙氧基有机结合在一起，可有效穿过血脑屏障在中枢神经蓄积，达到治疗和预防脑卒中的目的。实验结果表明：在300-800nm波长范围内扫描2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯四氢呋喃溶液扫描发射荧光光谱，最大发射波长为520nm，荧光发射达到绿光区，除了可预防和治疗脑卒中疾病还可在脑卒中疾病成像检测中应用。

第二、本发明的一种丹曲林钠衍生物的制备方法，反应过程简单，反应条件温和，有利于大规模生产，便于得到所需的产物。

附图说明

图1是本发明的反应流程图。

图2是本发明得到的2-(2-羟基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)氨基)-1,5-二氢-4h-咪唑-4-酮的核磁氢谱图。

图3是本发明得到的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯的质谱图。

图4是本发明得到的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯在四氢呋喃中的荧光光谱图。

图5是本发明与丹曲林钠的药效比较图。

具体实施方式

本发明首先提供一种丹曲林钠衍生物，该丹曲林钠衍生物化学名称为：2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯，其化学结构式为：

。

上述2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯，是由丹曲林钠与亚油酸通过有机结合在一起得到的，其自身具有黄色荧光对脑卒中疾病具有预防和治疗的效果。本发明的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯为黄色固体。

本发明还提供一种丹曲林钠衍生物的制备方法，具体步骤如下：

1）丹曲林钠、溴乙醇和碱混合在四氢呋喃和水的混合溶剂中，60℃，反应24～60小时后，得到产物i（2-(2-羟基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)氨基)-1,5-二氢-4h-咪唑-4-酮）；

2）将亚油酸溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶反应10min～4h，再加入步骤一所得的产物i，反应5～120min，撤走冰浴，继续反应0.4～48h，得到产物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。

具体反应流程如图1所示。

本发明首先将丹曲林钠溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，然后加入碱，搅拌5-30min后，加入2-溴乙醇，一定温度下反应24～60小时后，在反应体系中加入乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯，真空旋转蒸发后得到粗品，经层析柱分离后得到纯品产物ⅰ，所述的产物ⅰ（2-(2-羟基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)氨基)-1,5-二氢-4h-咪唑-4-酮）为黄色固体，所述碱优选为碳酸钾。所述的反应温度在常温至110℃下都可，所述丹曲林钠与碱的摩尔比为1:（1~1.3）。

将亚油酸溶于二氯甲烷中，形成反应体系，冰浴条件在反应体系中加入催化剂二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，反应10min～4h后，在反应体系中加入步骤一所得的产物i，反应5～120min，然后撤走冰浴，一定温度下继续反应0.4～48h，得到反应混合液，真空旋转蒸发后得到粗品，经层析柱分离后得到产物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。所述的目标产物为黏糊状黄色固体，所述的反应温度在常温至110℃，所述的催化剂二环己基碳二亚胺与步骤一所得的产物i的摩尔比为1:（1~2），4-二甲氨基吡啶与步骤一所得的产物i的摩尔比为1:（1~2）。

本发明所述的在反应体系中加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶优选在冰浴条件下进行。

本发明所述的丹曲林钠、2-溴乙醇和碳酸钾的摩尔比优选为1：（1～1.5）：（1～5）；所述的亚油酸和步骤一所得的产物i的摩尔比优选为（1～20）：1。

下面结合实施例对本发明技术方案做进一步详细的描述。

实施例1

丹曲林钠0.672g（2mmol）溶于四氢呋喃与水的摩尔比为4:1的100ml混合溶剂中，加入碳酸钾0.304g（2.2mmol），搅拌30min后，加入2-溴乙醇0.275g（2.2mmol），室温下，反应24小时后，在反应体系中加入乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯，真空旋转蒸发后得到粗品，经层析柱分离后得到黄色固体产物ⅰ（2-(2-羟基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)氨基)-1,5-二氢-4h-咪唑-4-酮）；

将亚油酸0.328g（1mmol）溶于30ml二氯甲烷中，冰浴条件下加入二环己基碳二亚胺0.310g（1.5mmol）和4-二甲氨基吡啶0.183g（1.5mmol）反应2h，再加入步骤一所得的产物i0.05g（0.14mmol），反应30min，撤走冰浴，继续反应48h，得到反应混合液，真空旋转蒸发后得到粗品，经层析柱分离后得到黏糊状黄色固体产物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。

实施例2

丹曲林钠0.336g（1mmol）溶于四氢呋喃与水的摩尔比为4:1的100ml混合溶剂中，加入碳酸钾0.304g（2.2mmol），搅拌30min后，加入2-溴乙醇0.138g（1.1mmol），室温下，反应24小时后，在反应体系中加入乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯，真空旋转蒸发后得到粗品，经层析柱分离后得到黄色固体产物ⅰ（2-(2-羟基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)氨基)-1,5-二氢-4h-咪唑-4-酮）；

将亚油酸0.164g（0.5mmol）溶于30ml二氯甲烷中，冰浴条件下加入二环己基碳二亚胺0.207g（1.0mmol）和4-二甲氨基吡啶0.122g（1.0mmol）反应2h，再加入步骤一所得的产物i0.05g（0.14mmol），反应30min，撤走冰浴，继续反应48h，得到反应混合液，真空旋转蒸发后得到粗品，经层析柱分离后得到黏糊状黄色固体产物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。

实施例3

丹曲林钠1.344g（4mmol）溶于四氢呋喃与水的摩尔比为4:1的150ml混合溶剂中，加入碳酸钾0.553g（4mmol），搅拌30min后，加入2-溴乙醇0.50g（4mmol），室温下，反应48小时后，在反应体系中加入乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯，真空旋转蒸发后得到粗品，经层析柱分离后得到黄色固体产物ⅰ（2-(2-羟基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)氨基)-1,5-二氢-4h-咪唑-4-酮）；

将亚油酸0.984g（3mmol）溶于50ml二氯甲烷中，冰浴条件下加入二环己基碳二亚胺0.620g（3mmol）和4-二甲氨基吡啶0.366g（3mmol）反应2h，再加入步骤一所得的产物i0.357g（1mmol），反应30min，撤走冰浴，继续反应48h，得到反应混合液，真空旋转蒸发后得到粗品，经层析柱分离后得到黏糊状黄色固体产物2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯。

图2是本发明得到的2-(2-羟基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)氨基)-1,5-二氢-4h-咪唑-4-酮的核磁氢谱图，溶剂c6d6（δ=8.44,d,j=12hz,2h;7.50,d,j=6hz,4h;7.22,d,j=12hz,4h;6.72,d,j=6hz,4h;6.57,d,j=6hz,2h;6.44,s,2h;6.20,d,j=6hz,2h;3.61,m,6h;1.23,m,30h;0.92,m,6h）。

图3是本发明得到的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯的核磁氢谱图，溶剂c6d6（δ=8.44,d,j=12hz,2h;7.50,d,j=6hz,4h;7.22,d,j=12hz,4h;6.72,d,j=6hz,4h;6.57,d,j=6hz,2h;6.44,s,2h;6.20,d,j=6hz,2h;3.61,m,6h;1.23,m,30h;0.92,m,6h）。

本发明所制备的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯，本身具有很强的黄色荧光，图4是本发明得到的2-(((((5-(4-硝基苯基)呋喃)-2-亚甲基氨基)-4-氧)-1,4,5-三氢咪唑)-2-氧)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯在四氢呋喃中的荧光光谱图（灰色线），由图4中的灰色线可以看出，亚油酸的引入比没有改变2-(2-羟基乙氧基)-1-(((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)氨基)-1,5-二氢-4h-咪唑-4-酮的光谱性质，在300-800nm波长范围内扫描其吸收光谱，其最大吸收峰波长都在约为520nm。

丹曲林钠的起始用量为25毫克，一天只能用一次，每周可以增加用量，但最高用量50毫克每天每次。从图5中可以看出，丹曲林钠与亚油酸结合之后，其药效明显提高。用少量丹曲林钠与亚油酸结合体（7毫克）就能达到与单独丹曲林钠（25毫克）相同效果。