本发明涉及一种n-杂-2-羟基咔唑类化合物的制备方法。
背景技术：
n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物是合成四齿环金属铂和钯配合物磷光材料分子极为重要的中间体，被广泛用于此类分子的合成之中。四齿环金属铂和钯配合物由于其中心重金属离子和有机配体之间的强自旋偶合作用，使其处于激发单线态或电子可以有效地进行系间蹿越而回到激发三线态，同时可以使处于激发三线态的分子可以进行高效地辐射转变释放能量回到基态，从而室温下即可高效地发出磷光，并且磷光量子效率可以高达100％,从而使这类金属有机配合物可以作为有机电致磷光发光材料而在显示和照明领域有着广泛的应用前景。其中n-(2-吡啶基)咔唑结构单元广泛存在于这种四齿环金属铂和钯配合物之中，且对此类分子的光物理性质、化学稳定性和热力学稳定性有着重要的影响(angew.chem.int.ed.2013,52,6753；org.electronics,2014,15,1862；adv.mater.2014,26,7116；acsappl.mater.&interfaces,2015,7,16240；adv.opticalmater.2015,3,390；adv.mater.2015,27,2533；us20130168656；wo2014031977；us20160359125)。最近，美国亚利桑那州立大学的jianli教授小组报道了稳定而高效的全六元环螯合的四齿环金属铂配合物磷光器件，为蓝色磷光器件的进一步发展提供了新的方向(chem.mater.2016,28,3276)，而n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物正是合成此类分子不可或缺的重要中间体(式ⅰ)。
目前文献中已报道的n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物合成方法主要有以下两种，其一是美国universaldisplaycorporation(udc)报道的以邻硝基碘苯和对甲氧基苯硼酸为原料，通过零价钯催化的suzuki偶联反应生成2'-硝基-4-甲氧基联苯1；然后以三乙氧基磷为还原剂和溶剂进行关环反应生成2-甲氧基咔唑2；接着再与2-碘吡啶通过零价钯催化的c-n键的偶联反应得到n-(2-吡啶基)-2-甲氧基咔唑3；最后在200℃下脱掉甲基生成目标产物n-(2-吡啶基)-2-羟基咔唑4(路线1)(us20130168656)。此合成路线有如下不足之处：其一，需四步反应，总收率低，只有22％；其二，其中有两步需要用到价格高昂的零价钯催化剂；其三，有两步反应温度很高，分别为165℃和200℃；其四，引入吡啶基团时需要用到价格昂贵的2-碘吡啶。
第二种方法是美国亚利桑那州立大学jianli教授和guijieli于2014年报道的以2-羟基咔唑为原料，用苄基保护羟基后得到中间体5，然后通过零价钯催化的suzuki偶联和4-叔丁基-溴吡啶反应生成n-[2-(4-叔丁基吡啶基)]-2-苄氧基咔唑6，最后用当量的三氟化硼脱掉苄基得到目标产物n-[2-(4-叔丁基吡啶基)]-2-羟基咔唑7(路线2)(adv.mater.2014,26,7116)。2016年jianli教授和guijieli用相似的方法报道了n-(2-吡啶基)-2-羟基咔唑4的合成(路线3)(us20160359125)。这两种方法虽然比路线1高效，但是亦有不足之处，其一，所用原料2-羟基咔唑价格昂贵，不利于反应的大量制备；其二，其中亦需要用到价格高昂的零价钯催化剂和配体johnphos；其三，需要用苄基做保护基团，总体来说原子经济性较差。
因此，如何发展一种便宜、高效制备n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物的方法，对于磷光材料的开发，尤其是全六元环螯合的四齿环金属铂配合物磷光材料的发展将起到极大的促进作用。
芳基溴化物比较便宜易得，如果可以实现将芳基溴化物直接进行官能团转换变为羟基，将为羟基芳烃类化合物的合成提供一种简便而高效的方法。buchwald、beller等小组实现了在大位阻的膦配体的辅助下金属钯化合物催化芳基卤化物制备羟基芳烃类化合物。但是由于膦配体和金属钯化合物的价格昂贵，使其应用，尤其是对于需要大量制备的反应受到很大限制(j.am.chem.soc.2006,128,10694；angew.chem.,int.ed.2009,48,918；angew.chem.,int.ed.2009,48,7595)。而目前发展的廉价金属铜化合物催化的此类官能团的转化反应基本上只限于底物结构简单、位阻较小芳基碘化物和溴化物，且催化剂和配体的用量较大，反应温度也比较高，尤其是无法实现n-杂芳基-2-溴咔唑类化合物到n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物的官能团转化，极大的限制了此类反应在功能材料制备等领域的应用。
综上所述，虽然金属钯和铜化合物催化的芳基卤化物转化为羟基芳烃类化合物的反应已得到发展，但是由n-杂芳基-2-溴咔唑类化合物直接转化为n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物反应尚未见文献报道，且n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物是合成四齿环金属铂和钯配合物磷光材料的重要中间体，因此如何实现此类化合物的高效转化将对磷光材料的合成发展起到重要的推动作用，可以极大地促进oled等相关领域的发展。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物的制备方法。该方法可以廉价、简洁、高效地合成n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物化合物，可以实现此类化合物克级甚至更大量的制备，极大地促进了此类反应在磷光材料合成方面的应用，可以极大地促进oled等相关领域的发展。
本发明采用的技术方案如下：
一种n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述的方法按如下步骤进行：在氮气保护下,以n-杂芳基-2-溴咔唑类化合物为原料，cu盐为催化剂，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺为配体，在碱性物质作用下，在溶剂中，于80-110℃下反应1-72小时，所述的n-杂芳基-2-溴咔唑类化合物如式(1)、式(2)、式(3)或式(4)所示所得反应液经后处理分别得到如式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)或(ⅳ)所示的n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物；所述的n-杂芳基-2-溴咔唑类化合物与n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺、碱性物质的物质的量之比为：1:0.01～0.1：1.0～5.0；所述配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺与cu(i)或cu(ii)盐催化剂物质的量之比为1～5:1；
所述式(1)中r1、r2、r3分别与式(i)中的r1、r2、r3相同，所述式(2)中r4、r5、r6分别与式(ⅱ)中r4、r5、r6相同，所述式(3)中分别与式(ⅲ)中r7、r8、r9相同，所述式(4)中r10、r11、r12分别与式(ⅳ)中r10、r11、r12相同，所述r1-r12各自独立为h或氘、c1－c12烷基或c1－c10烷氧基、c6－c20芳基、c10-c14杂芳基、烷基胺基，c1－c12芳基氨基，或杂芳环相邻的两个碳连接苯并环取代基。
进一步，所述的式(1)、式(2)、式(3)或式(4)所示的n-杂芳基-2-溴咔唑类化合物为2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑、2-溴-9-[2-(3-甲基-吡啶基)]咔唑、2-溴-9-[2-(4-甲基-吡啶基)]咔唑、2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑、2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑、2-溴-9-(2-异喹啉基)咔唑、2-溴-9-(2-嘧啶基)咔唑、2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑、2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑、和或3-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。
进一步，所述的催化剂cu盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸铜或硫酸铜及其它们各自的水合物。
进一步，所述的碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾。
进一步，所述的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜/水的两种任意比的混合物。
再进一步，所述溶剂的总加入量以n-杂芳基-2-溴咔唑类化合物的物质的量计为1～100ml/mmol。
再进一步，优选所述的n-杂芳基-2-溴咔唑类化合物与n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺、碱性物质的物质的量之比为：1:0.01～0.05：1.5～3.0。
再进一步，优选所述的配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺与cu(i)或cu(ii)盐催化剂物质的量之比为1:1。
本发明所述反应的后处理方法为：反应结束后，待反应液冷却，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，得到目标产物。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)合成目标产物n-杂芳基-2-羟基咔唑类化合物方便高效，与已报道的路线1-3相比，极大的缩短了反应步骤；
(2)所述原料n-杂芳基-2-溴咔唑类化合物易于制备，所需原料可以以便宜的2-溴咔唑和2-溴吡啶类化合物经过我们之前发展的cucl催化的c-n键的偶联反应一步合成，且收率高，易于大规模制备(cn201610769719.0；j.org.chem.2017,82,1024；见下式)。其中2-溴咔唑(500克/3600元)价格远远低于路线2和路线3中的起始原料2-羟基咔唑(5克/465元)。
(3)所用催化剂便宜易得，不仅可以为碘化亚铜，甚至可以使用更为经济的溴化亚铜、氯化亚铜或醋酸铜。
(4)反应溶剂无需进行处理、反应工艺及操作简单、收率高达98％且适于大量制备和工业化，具有广阔的应用前景。
(5)利用此反应可以方便高效地合成蓝光磷光材料ptnon和ptnon，同时为此类磷光材料的制备提供了一种最为经济高效的合成方法。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(323.2mg,1.00mmol,1.0eq)，氯化亚铜(5.0mg,0.05mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(16.4mg,0.05mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(88.1mg,2.1mmol,2.1eq)。抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流12小时。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得白色固体206.9mg，收率79％。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.79(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.18(d,j＝2.0hz,1h),7.23-7.26(m,1h),7.32(td,j＝8.5,1.0hz,1h),7.47(ddd,j＝7.5,5.0,1.0hz,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.99(d,j＝8.5hz,1h),8.06(d,j＝7.5hz,1h),8.11(td,j＝8.0,2.0hz,1h),8.72(ddd,j＝5.0,2.0,0.5hz,1h),9.61(s,1h).13cnmr(126mhz,dmso-d6):δ97.10,110.34,110.77,115.85,119.01,119.12,120.78,121.08,121.80,124.02,124.48,138.79,139.29,140.54,149.45,150.88,157.02.hrms(esi):calcdforc17h13n2o[m+h]+261.1022,found261.1028.
实施例2：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥三口烧瓶中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(9.70g,30.00mmol,1.0eq)，氯化亚铜(148.5mg,1.50mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(493.0mg,1.50mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(2.64g,63.0mmol,2.1eq)。抽换氮气三次，然后加入dmso(37.5ml)和去离子水(9.5ml)。反应混合物于100℃下回流48小时，tlc薄层色谱监测至2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑反应完毕。冷却，加入100ml乙酸乙酯稀释，硅藻土抽滤，用去离子水清洗有机相(50ml×3)，合并水相，用乙酸乙酯萃取水相(50ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂。所得混合物用乙酸乙酯和石油醚各20ml重结晶于70℃回流24小时，抽滤，石油醚充分清洗得灰色固体5.61g。重结晶母液减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固体425.5mg。固体共计6.04g,收率79％。产物经1hnmr确认，与实施例1中数据一致。
实施例3：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥三口烧瓶中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(9.70g,30.00mmol,1.0eq)，氯化亚铜(148.5mg,1.50mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(493.0mg,1.50mmol,0.05eq)，叔丁醇钠(6.05g,63.0mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(37.5ml)和去离子水(9.5ml)。反应混合物于100℃下回流48小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，加入100ml乙酸乙酯稀释，硅藻土抽滤，用去离子水清洗有机相3次(50ml/每次)，合并水相，用乙酸乙酯萃取水相(50ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂。所得混合物用乙酸乙酯和石油醚各10ml重结晶，70℃回流24小时，抽滤，石油醚充分清洗得灰色固体5.77g。重结晶母液减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固体1.50g。固体共计7.27g,收率93％。产物经1hnmr确认，与实施例1中数据一致。
实施例4：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，溴化亚铜(3.6mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(44.1mg,1.1mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固体104.2mg，收率80％。产物经1hnmr确认，与实施例1中数据一致。
实施例5：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，碘化亚铜(4.8mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(44.1mg,1.1mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固体105.1mg，收率80％。产物经1hnmr确认，与实施例1中数据一致。
实施例6：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(1.62g,5.0mmol,1.0eq)，醋酸铜(49.9mg,0.25mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(82.1mg,0.25mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(440.6mg,10.5mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(4.0ml)和去离子水(1.0ml)。反应混合物于100℃下回流48小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入50.0ml乙酸乙酯和50.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固体860.3mg，收率66％。产物经1hnmr确认，与实施例1中数据一致。
实施例7：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，五水硫酸铜(6.2mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(44.1mg,1.1mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固体52.3mg，收率40％。产物经1hnmr确认，与实施例1中数据一致。
实施例8：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(44.1mg,1.1mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmf(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固体56.1mg，收率43％。产物经1hnmr确认，与实施例1中数据一致。
实施例9：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，氢氧化钠(42.0mg,1.1mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取水相3次(每次25ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得棕色固体114.5mg，收率88％。产物经1hnmr确认，与实施例1中数据一致。
实施例10：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，氢氧化钾(58.9mg,1.1mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固体107.8mg，收率83％。产物经1hnmr确认与实施例1中数据一致。
实施例11：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，磷酸钾(222.9mg,1.1mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固体38.5mg，收率30％。产物经1hnmr确认，与实施例1中数据一致。
实施例12：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，碳酸钾(145.1mg,1.1mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固体32.7mg，收率25％。产物经1hnmr确认，与实施例1中数据一致。
实施例13：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，碳酸铯(342.1mg,1.1mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固体84.4mg，收率65％。产物经1hnmr确认，与实施例1中数据一致。
实施例14：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇锂(84.1mg,1.1mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24.0小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黄色固体114.6mg，收率88％。产物经1hnmr确认与实施例1中数据一致。
实施例15：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇钠(100.9mg,1.1mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黄色固体123.5mg，收率95％。产物经1hnmr确认与实施例1中数据一致。
实施例16：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇钾(117.8mg,1.1mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黄色固体119.3mg，收率92％。产物经1hnmr确认与实施例1中数据一致。
实施例17：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，甲醇钠(56.7mg,1.1mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子h2o充分清洗，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黄色固体101.2mg，收率78％。产物经1hnmr确认与实施例1中数据一致。
实施例18：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，乙醇钠(71.9mg,1.1mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黄色固体116.1mg，收率89％。产物经1hnmr确认与实施例1中数据一致。
实施例19：2-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备z-8-83(叔丁醇钠)
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇钠(100.9mg,1.1mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于80℃下回流2小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黄色固体75.7mg，收率58％。产物经1hnmr确认与实施例1中数据一致。
实施例20：2-羟基-9-[2-(3-甲基-吡啶基)]咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-[2-(3-甲基-吡啶基)]咔唑(337.2mg,1.00mmol,1.0eq)，氯化亚铜(5.0mg,0.05mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(16.4mg,0.05mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(88.1mg,2.1mmol,2.1eq)。然后抽换氮气三次，再加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子h2o充分清洗，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得红色固体245.2mg，收率89％。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ2.01(s,3h),6.39(d,j＝2.0hz,1h),6.75(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),6.96(d,j＝8.0hz,1h),7.21(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.27(td,j＝7.0,1.0hz,1h),7.57(dd,j＝8.0,5.0hz,1h),8.00(d,j＝8.5hz,1h),8.04-8.07(m,2h),8.58(dd,j＝4.5,1.0hz,1h),9.51(s,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ16.85,95.84,109.59,109.74,115.13,119.34,119.94,121.37,123.19,124.21,124.34,131.03,139.62,141.02,141.43,147.75,148.83,156.97.hrms(esi):calcdforc18h15n2o[m+h]+275.1179,found275.1191.
实施例21：2-羟基-9-[2-(3-甲基-吡啶基)]咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中冷却，依次加入2-溴-9-(2-(3-甲基-吡啶基))咔唑(84.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.3mg,0.01mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.01mmol,0.05eq)，氢氧化钠(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-(3-甲基-吡啶基))咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得棕色固体65.2mg，收率91％。产物经1hnmr确认与实施例20中数据一致。
实施例22：2-羟基-9-[2-(3-甲基-吡啶基)]咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中冷却，依次加入2-溴-9-(2-(3-甲基-吡啶基))咔唑(212.9mg,0.63mmol,1.0eq)，氯化亚铜(3.1mg,0.03mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(10.3mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇钠(127.1mg,1.32mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-(3-甲基-吡啶基))咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得棕色固体168.9mg，收率98％。产物经1hnmr确认与实施例20中数据一致。
实施例23：2-羟基-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-[2-(4-甲基-吡啶基)]咔唑(337.2mg,1.00mmol,1.0eq)，氯化亚铜(5.0mg,0.05mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(16.4mg,0.05mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(88.1mg,2.1mmol,2.1eq)。然后抽换氮气三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子h2o充分清洗，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固体258.4mg，收率94％。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ2.48(s,3h),6.78(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.16(d,j＝2.0hz,1h),7.23-7.26(m,1h),7.30-7.33(m,2h),7.57(s,1h),7.68(d,j＝8.5hz,1h),7.99(d,j＝8.0hz,1h),8.05(d,j＝7.5hz,1h),8.57(d,j＝5.0hz,1h),9.59(s,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ20.66,97.18,110.26,110.88,115.82,119.14,119.50,120.70,121.10,122.88,123.97,124.48,138.87,140.63,149.05,150.44,150.96,156.98.hrms(esi):calcdforc18h15n2o[m+h]+275.1179,found275.1190.
实施例24：2-羟基-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑(84.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.3mg,0.01mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.01mmol,0.05eq)，氢氧化钠(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得棕色固体53.8mg，收率78％。产物经1hnmr确认与实施例23中数据一致。
实施例25：2-羟基-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑(210.0mg,0.62mmol,1.0eq)，氯化亚铜(3.1mg,0.03mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(10.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇钠(124.9mg,1.30mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得棕色固体150.1mg，收率88％。产物经1hnmr确认与实施例23中数据一致。
实施例26：2-羟基-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑(337.2mg,1.00mmol,1.0eq)，氯化亚铜(5.0mg,0.05mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(16.4mg,0.05mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(88.1mg,2.1mmol,2.1eq)。然后抽换氮气三次，再加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子h2o充分清洗，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固体226.6mg，收率83％。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ2.43(s,3h),6.77(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),7.10(d,j＝2.0hz,1h),7.22-7.25(m,1h),7.29-7.32(m,1h),7.62-7.64(m,2h),7.93(ddd,j＝8.5,2.5,0.5hz,1h),7.98(d,j＝8.5hz,1h),8.04-8.06(m,1h),8.55(dd,j＝2.0,1.0hz,1h),9.59(s,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ17.53,96.97,110.20,110.66,115.75,118.63,119.15,120.61,121.12,123.89,124.46,131.30,138.97,139.63,140.73,148.57,149.45,157.01.hrms(esi):calcdforc18h15n2o[m+h]+275.1179,found275.1180.
实施例27：2-羟基-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑(55.7mg,0.17mmol,1.0eq)，氯化亚铜(0.8mg,0.01mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(2.6mg,0.01mmol,0.05eq)，氢氧化钠(13.9mg,0.35mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固体39.0mg，收率86％。产物经1hnmr确认与实施例26中数据一致。
实施例28：2-羟基-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑(183.2mg,0.54mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.7mg,0.03mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.9mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇钠(109.0mg,1.13mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24.0小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得棕色固体133.9mg，收率90％。产物经1hnmr确认与实施例26中数据一致。
实施例29：2-羟基-9-(2-喹啉基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑(93.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(22.0mg,0.53mmol,2.1eq)。然后抽换氮气三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流48小时。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子h2o充分清洗，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得黄色固体33.8mg，收率44％。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.83(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.28-7.31(m,1h),7.37(td,j＝8.0,1.0hz,1h),7.40(d,j＝2.0hz,1h),7.67-7.70(m,1h),7.86-7.89(m,1h),7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.94(d,j＝8.5hz,1h),8.03(d,j＝8.5hz,1h),8.09(t,j＝8.5hz,2h),8.12-8.13(m,1h),8.66(d,j＝8.5hz,1h),9.67(s,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ97.70,110.68,111.32,116.18,117.69,119.25,121.20,121.24,124.38,124.71,126.29,126.50,128.10(2c),130.58,138.75,139.48,140.53,146.95,150.36,157.14.hrms(esi):calcdforc21h15n2o[m+h]+311.1179,found311.1170.
实施例30：2-羟基-9-(2-喹啉基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑(93.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺((4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，氢氧化钠(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得黄色固体29.4mg，收率38％，原料转化率80％。产物经1hnmr确认与实施例29中数据一致。
实施例31：2-羟基-9-(2-喹啉基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑(93.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺((4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，叔丁醇钠(50.5mg,0.53mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24.0小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得黄色固体76.4mg，收率98％。产物经1hnmr确认与实施例29中数据一致。
实施例32：2-羟基-9-(2-异喹啉基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-异喹啉基)咔唑(186.6mg,0.50mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.025mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.025mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(44.1mg,1.05mmol,2.1eq)。然后抽换氮气三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24.0小时。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子h2o充分清洗，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝4:1-3:1)，得白色固体114.5mg，收率74％。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.37(d,j＝2.0hz,1h),6.78(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),6.96-6.98(m,1h),7.21-7.26(m,2h),7.48(d,j＝7.5hz,1h),7.62-7.66(m,1h),7.88-7.92(m,1h),8.06(d,j＝8.0hz,1h),8.12-8.13(m,2h),8.23(d,j＝8.0hz,1h),8.66(d,j＝5.5hz,1h),9.49(s,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ96.44,110.06,110.38,115.47,119.37,120.41,121.45,121.78,123.60,124.36,124.42,124.77,127.62,128.66,131.43,138.26,140.74,142.14,142.42,149.25,156.94.hrms(esi):calcdforc21h15n2o[m+h]+311.1179,found311.1186.
实施例33：2-羟基-9-(2-异喹啉基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-异喹啉基)咔唑(93.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.3mg,0.01mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.01mmol,0.05eq)，氢氧化钠(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-异喹啉基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固体56.3mg，收率73％。产物经1hnmr确认与实施例32中数据一致。
实施例34：2-羟基-9-(2-异喹啉基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-异喹啉基)咔唑(186.6mg,0.50mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇钠(100.9mg,1.05mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-异喹啉基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得棕色固体147.9mg，收率95％。产物经1hnmr确认与实施例32中数据一致。
实施例35：2-羟基-9-(2-嘧啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-嘧啶基)咔唑(54.3mg,0.17mmol,1.0eq)，氯化亚铜(0.8mg,0.008mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(2.8mg,0.008mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(15.0mg,0.36mmol,2.1eq)。然后抽换氮气三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24.0小时。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子h2o充分清洗，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得黄色固体33.2mg，收率75％。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.85(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),7.32(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.37-7.40(m,1h),7.41(t,j＝4.5,1h),7.98(d,j＝8.5hz,1h),8.05(dd,j＝7.5,0.5hz,1h),8.25(d,j＝2.0hz,1h),8.72(d,j＝8.0hz,1h),8.99(d,j＝4.5hz,2h),9.69(s,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ102.52,111.33,115.87,116.93,117.22,118.68,120.48,122.29,124.87,125.50,138.26,139.91,157.14,158.27,158.60(2c).hrms(esi):calcdforc16h12n3o[m+h]+262.0975,found262.0977.
实施例36：2-羟基-9-(2-嘧啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-嘧啶基)咔唑(81.0mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，氢氧化钠(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24.0小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-嘧啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝4:1-0:1)，得黄色固体17.1mg，收率26％。产物经1hnmr确认与实施例35中数据一致。
实施例37：2-羟基-9-(2-吡嗪基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑(54.3mg,0.17mmol,1.0eq)，氯化亚铜(0.8mg,0.008mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(2.8mg,0.008mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(15.0mg,0.36mmol,2.1eq然后)。抽换氮气三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子h2o充分清洗，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得黄色固体39.2mg，收率88％。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.83(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.23(d,j＝2.0hz,1h),7.29(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.33-7.37(m,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),8.02(d,j＝8.5hz,1h),8.07-8.09(m,1h),8.71(d,j＝3.0hz,1h),8.81(dd,j＝2.5,1.5hz,1h),9.12(d,j＝1.0hz,1h),9.70(s,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ97.16,110.89,110.96,116.22,119.32,121.32,121.54,124.45,124.83,138.46,140.24,140.70,141.94,143.80,147.79,157.26.hrms(esi):calcdforc16h12n3o[m+h]+262.0975,found262.0981.
实施例38：2-羟基-9-(2-吡嗪基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑(81.0mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，氢氧化钠(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得黄色固体37.7mg，收率57％。产物经1hnmr确认与实施例37中数据一致。
实施例39：2-羟基-9-(2-吡嗪基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑(81.0mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，叔丁醇钠(50.5mg,0.53mmol,2.1eq)，抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝4:1-3:1)，得黄色固体59.6mg，收率91％。产物经1hnmr确认与实施例37中数据一致。
实施例40：2-羟基-9-(2-噻唑基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑(164.6mg,0.50mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.025mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.025mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(44.1mg,1.05mmol,2.1eq)。然后抽换氮气三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得红色固体113.9mg，收率86％。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.86(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.35(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.42-7.45(m,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.76(d,j＝3.5hz,1h),7.88(d,j＝3.5hz,1h),8.03(d,j＝8.5hz,1h),8.08-8.10(m,1h),8.15(d,j＝8.0hz,1h),9.87(s,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ99.61,111.44,111.94,116.22,116.27,119.34,121.36,122.32,124.64,125.26,138.39,139.72,140.12,157.65,158.28.hrms(esi):calcdforc15h11n2os[m+h]+267.0587,found267.0575.
实施例41：2-羟基-9-(2-噻唑基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑(82.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.3mg,0.01mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.01mmol,0.05eq)，氢氧化钠(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固体64.7mg，收率97％。产物经1hnmr确认与实施例40中数据一致。
实施例42：2-羟基-9-(2-噻唑基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中，依次加入2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑(164.6mg,0.50mmol,1.0eq)，氯化亚铜(2.5mg,0.025mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.025mmol,0.05eq)，叔丁醇钠(100.9mg,1.05mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固体122.8mg，收率92％。产物经1hnmr确认与实施例40中数据一致。
实施例43：3-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中依次加入3-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(61.9mg,0.19mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.0mg,0.010mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(3.1mg,0.010mmol,0.05eq)，一水合氢氧化锂(16.7mg,0.40mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于100℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测3-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子h2o充分清洗，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固体37.1mg，收率75％。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.95(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.25-7.29(m,1h),7.40-7.44(m,2h),7.53(d,j＝2.5hz,1h),7.68(d,j＝9.0hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.82(d,j＝8.5hz,1h),8.06-8.09(m,1h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),8.70(ddd,j＝5.0,2.0,0.5hz,1h),9.26(s,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ105.11,111.29,112.06,115.32,118.42,120.31,120.43,121.28,123.44,124.44,126.16,132.71,139.21,149.32,151.13,152.21.
实施例44：3-羟基-9-(2-吡啶基)咔唑的制备
向带有磁力转子的干燥反应管中冷却，依次加入3-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(80.8mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亚铜(1.3mg,0.01mmol,0.05eq)，配体n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.01mmol,0.05eq)，氢氧化钠(50.5mg,0.53mmol,2.1eq)抽换氮气三次，然后加入dmso(2.0ml)和去离子水(0.5ml)。反应混合物于110℃下回流24小时，tlc薄层色谱监测3-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷却，依次分别向反应体系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去离子水，并将其转移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱分离纯化，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固体59.0mg，收率91％。产物经1hnmr确认与实施例43中数据一致。