本发明涉及一种有机药物中间体的合成方法，具体涉及抗肿瘤杂环药物中间体2-(3-氮杂环丁基)吡啶二盐酸盐的合成方法。
背景技术：
2-(3-氮杂环丁基)吡啶是一种重要的医药中间体。主要用于合成和生产预防或治疗肥胖症和非胰岛素依赖糖尿病等病症的药物。
氮杂环丁基化合物在近年来上市药物中占据相当比重。药物化学家越来越认识到,在有机化合物中选择性地引入氮杂环丁基,可对其生物效应带来微妙的变化，因此怎样在化合物中引入氮杂环丁基成了研究热点。2-(3-氮杂环丁基)吡啶的合成目前报道不多。已知的方法是专利pctint.appl.,2010084438报道的合成方法。该方法以3-羟基-1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷为原料。该方法成本高，需要使用甲磺酰氯这类试剂对环境不友好，产率偏低。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种抗肿瘤杂环药物中间体2-(3-氮杂环丁基)吡啶二盐酸盐的合成方法，该方法合成路线短，可有效控制成本，提高经济效益。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种具有以下通式ⅱ：2-(3-氮杂环丁基)吡啶二盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)将3-碘-1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷和锌粉通过1,2-二溴乙烷的催化形成高活性锌试剂，在钯催化剂催化下与2-溴吡啶偶联合成重要中间体2-(3-叔丁氧羰基氮杂环丁基)吡啶，即为式i的化合物；
(2)将通式i化合物溶于溶剂中，再通氯化氢气体，加热反应，
反应完后分离纯化得式ⅱ的2-(3-氮杂环丁基)吡啶类二盐酸盐，其中，r1，r2，r3,r4,r5,r6分别独立的选自：氢，c1-c8的烷基，3-甲基丁基，苄基，2-甲氧基乙基、2-乙基丁基，己基，辛基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基，环丙甲基，2-环丙基乙基。
优选地，r1，r2，r3,r4,r5,r6分别独立的选自：氢，c1-c8的烷基，3-甲基丁基，苄基，2-甲氧基乙基、2-乙基丁基，己基，辛基、2-二甲氨基乙基，3-二甲氨基丙基，环丙甲基，2-环丙基乙基，3，4-二甲氧基苯乙基。
一种具有通式ⅱ：2-(3-氮杂环丁基)吡啶二盐酸盐的合成方法，
包括步骤：(1)将锌粉和1,2-二溴乙烷于溶剂a中，然后升温至65℃滴加微量三甲基氯硅烷并搅拌半小时，降温至室温。含有3-碘-n-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷的四氢呋喃或甲基四氢呋喃缓慢滴入上述溶液中且溶液温度不超过30℃，含有钯催化剂的四氢呋喃或甲基四氢呋喃溶液在氮气保护下滴入上述溶液中，室温下搅拌10分钟，随后在氮气保护下滴入含有2-溴吡啶的四氢呋喃或甲基四氢呋喃溶液；反应体系升温至65℃并保持2小时。降温，抽滤，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤两遍，盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得到油状物通过快速柱纯化得到无色油状物。溶剂a为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
(2)将通式i化合物溶于溶剂b中，再通入hcl气体，升温至40-45摄氏度，反应3-5小时；
反应完后抽滤分离得2-(3-氮杂环丁基)吡啶类化合物的盐酸盐，其中，其中，r1，r2，r3,r4,r5,r6分别独立的选自：氢，c1-c8的烷基，3-甲基丁基，苄基，2-甲氧基乙基、2-乙基丁基，己基，辛基、2-二甲氨基乙基，3-二甲氨基丙基，环丙甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基，3，4-二甲氧基苯乙基。
优选地，r1，r2，r3,r4,r5,r6分别独立的选自：氢，c1-c8的烷基，3-甲基丁基，苄基，2-甲氧基乙基、2-乙基丁基，己基，辛基、2-二甲氨基乙基，3-二甲氨基丙基，环丙甲基，2-环丙基乙基，3，4-二甲氧基苯乙基。
优选的，r1，r2，r3,r4,r5,r6分别独立的选自：氢，c1-c8的烷基。
优选的，所述溶剂a和溶剂b为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
优选的，所述钯催化剂为pd(pph3)4。
优选的，步骤(1)中，所述的四氢呋喃或甲基四氢呋喃与所述的3-碘-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷的体积重量比(ml/g)为10～20：1。四氢呋喃或甲基四氢呋喃作为溶剂a，该比例指的是步骤(1)中整个反应体系中溶剂a与所述的3-碘-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷的体积重量比。
优选的，锌粉的加入量与所述的3-碘-1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷的摩尔比为1.3-2.5：1，更优选地，为1.3：1；优选的，1,2-二溴乙烷的加入量与所述的3-碘-1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷的摩尔比为0.05～0.2：1，优选为0.11：1；
优选的，三甲基氯硅烷的加入量与所述的3-碘-1-boc氮杂环丁烷的摩尔比为0.05～0.2：1，更优选地，0.11：1；
优选的，2-溴代吡啶的加入量与所述的3-碘-1-boc氮杂环丁烷的摩尔比为1.1～1.5：1，更优选地，为1.2：1。
本发明中术语“烷基”包括直链和支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、2-乙基-丁基、己基、庚基、辛基等；
本发明中的叔丁氧羰基即指boc取代基。
本发明所用原料均可购买得到，或使用本领域所熟知方法合成得到。
相对于现有技术，本发明所达到的有益效果：
本发明的合成方法不需特殊生产设备，无(极)低温操作；且可提供高纯度产品(不小于98％)，从而获得更高的经济效益；本方法使用的原料价格较低、成本低廉、产率较高，且原料容易得到。
附图说明
图1是实施例1产品的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
如图1所示：2-(3-叔丁氧羰基氮杂环丁基)吡啶类化合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将锌粉和1,2-二溴乙烷于溶剂a四氢呋喃中，然后升温至65℃滴加微量三甲基氯硅烷并搅拌半小时，降温至室温。3-碘-n-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷的四氢呋喃缓慢滴入上述溶液中在温度不超过30℃，钯催化剂的四氢呋喃溶液在氮气保护下滴入上述溶液中，室温下搅拌10分钟，随后在氮气保护下滴入2-溴吡啶的四氢呋喃溶液；反应体系升温至65℃并保持2小时。降温，抽滤，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤两遍，盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得到油状物通过快速柱纯化得到无色油状物。
(2)将通式i化合物溶于溶剂b四氢呋喃中，再通入hcl气体，升温至40-45反应3-5小时；
反应完后抽滤分离得2-(3-氮杂环丁基)吡啶类化合物的盐酸盐。
其中，所用原料1,2-二溴乙烷，锌粉，三甲基氯硅烷，3-碘-n-叔丁氧羰基氮杂环丁烷和2-溴吡啶均为市售化学品，价格低廉，可以方便地得到。第一步偶联反应收率为80％，所得中间体纯度98％。第二步成盐酸盐收率95％，所得产品纯度98％。
实施例2
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入锌粉42.5克和1,2-二溴乙烷10.8克，100毫升四氢呋喃中，然后升温至65℃滴加微量三甲基氯硅烷6克并搅拌半小时，降温至室温。3-碘-n-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷142克的四氢呋喃250毫升溶液滴入上述溶液中在温度不超过30℃，四三苯基膦钯5.8克的四氢呋喃60毫升溶液在氮气保护下滴入上述溶液中，室温下搅拌10分钟，随后在氮气保护下滴入2-溴吡啶95克的四氢呋喃100毫升溶液；反应体系升温至65℃并保持2小时。降温，抽滤，乙酸乙酯1000毫升稀释，饱和碳酸氢钠500毫升洗涤两遍，盐水500毫升洗涤两遍，无水硫酸钠100克干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得到油状物通过快速柱纯化得到棕色油状物2-(3-叔丁氧羰基氮杂环丁基)吡啶94克，收率80％，纯度98％。
将原料2-(3-叔丁氧羰基氮杂环丁基)吡啶94克溶于甲醇940毫升中，鼓入氯化氢气体73克，升温至40摄氏度至反应约三小时，点板显示反应完全。冷至室温后，将反应液抽滤，滤饼用甲醇100毫升淋洗一遍、真空干燥得到白色固体2-(3-氮杂环丁基)吡啶79克，收率95％，纯度98％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。