奥氮平的抗体及其用途的制作方法

本申请是申请日为2013年8月20日，中国国家申请号为201380054975.6，发明名称为“奥氮平的抗体及其用途”的发明申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年8月21日提交的美国临时申请61/691,645的权益。

本发明涉及免疫测定领域，并且具体地涉及结合至奥氮平的抗体，这些抗体可用于检测奥氮平的免疫测定中。

背景技术：

精神分裂症为一种慢性且使人衰弱的精神疾病，影响了约0.45％-1％的世界人口(vanos,j.kapur,s.；“schizophrenia”lancet2009，374，635-645)。治疗的主要目的是实现对精神症状的持续缓解、降低复发的风险和后果、以及改善患者机能和总体生活质量。虽然许多患有精神分裂症的患者能够用可用的抗精神病药物实现症状稳定性，但对药物的低遵从性是在每日施用的口服药物下复发的常见原因。若干探索不依从性的后果的研究(abdel-baki,a.；ouellet-plamondon,c.；malla,a.“pharmacotherapychallengesinpatientswithfirst-episodepsychosis”journalofaffectivedisorders2012，138，s3-s14)显示不按处方服用其药物的患有精神分裂症的患者具有较高的复发率、入院率和自杀率以及增加的死亡率。据估计，40％至75％患有精神分裂症的患者难以遵从每日口服治疗方案(lieberman,j.a.；stroup,t.s.；mcevoy,j.p.；swartz,m.s.；rosenheck,r.a.；perkins,d.o.；keefe,r.s.e.；davis,s.m.；davis,c.e.；lebowitz,b.d.；severe,j.；hsiao,j.k.“effectivenessofantipyschoticdrugsinpatientswithchronicschizophrenia”newenglandjournalofmedicine2005，353(12),1209-1223)。

治疗药物监测(tdm)是对药物，包括抗精神病药物的血清或血浆浓度的量化，目的是治疗监测和优化。这种监测允许例如识别未遵从其药物方案、未达到治疗剂量、在治疗剂量下无应答、具有次优耐药性、具有药代动力学药物-药物互相作用或具有导致不适当的血浆浓度的异常代谢的患者。患者吸收、分布、代谢以及排出抗精神病药物的能力存在相当大的个体差异。这种不同可由并发疾病、年龄、伴随药物或遗传特性引起。不同的药物制剂也可影响抗精神病药物的代谢。tdm允许针对个体患者进行剂量优化，改善治疗和功能结果。tdm还允许处方临床医生确保对处方剂量的依从性且确保达到有效血清浓度。

至今，用于确定抗精神病药物的血清或血浆浓度的水平的方法涉及具有uv的液相色谱(lc)或质谱检测以及放射免疫测定的使用(参见例如，woestenborghs等人，1990“ontheselectivityofsomerecentlydevelopedria's”，methodologicalsurveysinbiochemistryandanalysis20:241-246；analysisofdrugsandmetabolites,includinganti-infectiveagents；heykants等人，1994“thepharmacokineticsofrisperidoneinhumans:asummary”,jclinpsychiatry55/5，增刊：13-17；huang等人，1993“pharmacokineticsofthenovelanti-psychoticagentrisperidoneandtheprolactinresponseinhealthysubjects”，clinpharmacolther54:257-268)。放射免疫测定检测利培酮和帕潘立酮之一或二者。在美国专利8,088,594中salamone等人公开了使用检测利培酮和帕潘立酮二者，但不检测药理学上非活性代谢物的抗体，用于利培酮的竞争性免疫测定。针对特定免疫原开发了竞争性免疫测定中使用的抗体。idlabsinc.(london,ontario,canada)出售针对另一种精神病药物奥氮平的elisa，它也利用了竞争格式。使用说明指示测定被设计用于筛选目的并且旨在用于法医或研究用途，并且具体地不旨在用于治疗用途。使用说明推荐使用气相色谱/质谱(gc-ms)来确认所有阳性样品，并且指示所使用的抗体检测奥氮平和氯氮平(参见idlabsinc.，“instructionsforusedatasheetidel-f083”，修订日期2011年8月8日)。这些方法中的一些，即hplc和gc/ms可能是昂贵且劳动密集型的，并且通常仅在具有适当设备的大型或专业实验室中执行。

存在对用于确定抗精神病药物的水平的其它方法的需要，具体地讲是能够在处方临床医生办公室(在这里可相应地以更加及时的方式调整对个体患者的治疗)和缺乏lc或gc/ms设备或需要快速测试结果的其它医疗设施中执行的方法。

技术实现要素：

本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至奥氮平，并且所述分离的抗体或其结合片段：(i)为选自以下的抗体：a)包含轻链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区包含氨基酸序列seqidno:11、seqidno:15、seqidno:31、seqidno:35或seqidno:39；b)包含重链可变区的分离的抗体或其片段，该重链可变区包含氨基酸序列seqidno:12、seqidno:16、seqidno:32、seqidno:36或seqidno:40；c)包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:11，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:12；d)包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:15，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:16；e)包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:31，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:32；f)包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:35，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:36；或g)包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:39，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:40；或(ii)竞争与(i)的抗体所结合的表位相同的表位。

主题发明的抗体可提供于测定试剂盒和测定装置中，其中目前优选的装置为提供床旁(point-of-care)分析的侧流测定装置。

本发明还提供检测样品中奥氮平的方法。该方法包括：(i)使样品与根据主题发明的抗体接触，该抗体用可检测标记物标记，其中标记抗体和存在于样品中的奥氮平形成标记复合物；以及(ii)检测标记复合物以便检测样品中的奥氮平。

还提供了用于检测样品中奥氮平的竞争性免疫测定方法。该方法包括：(i)使样品与根据主题发明的抗体和奥氮平或奥氮平的竞争性结合配偶体接触，其中用可检测标记物标记抗体和奥氮平或其竞争性结合配偶体中的一者，并且其中样品奥氮平与该奥氮平或其竞争性结合配偶体竞争结合至抗体；以及(ii)检测标记以便检测样品奥氮平。

由下文的优选实施例的详细描述，本发明更多的目的、特征和优点对于本领域技术人员而言是显而易见的。

附图说明

图1-3示出了用三个不同小鼠融合11.1杂交瘤生成的竞争性elisa结果；

图4示出了在侧流测定装置上使用的竞争性免疫测定格式；

图5示出了由奥氮平抗体克隆35生成的典型剂量反应曲线；

图6示出了由奥氮平抗体克隆61生成的典型剂量反应曲线；

图7示出了由奥氮平抗体克隆3f11生成的典型剂量反应曲线；

图8示出了根据主题发明的侧流测定装置的芯片设计；

图9示出了由抗体5c7和标记阿立哌唑竞争性结合配偶体生成的针对阿立哌唑阳性对照的典型剂量反应曲线；

图10示出了由抗体4g9-1和标记奥氮平竞争性结合配偶体生成的针对奥氮平阳性对照的典型剂量反应曲线；

图11示出了由抗体11和标记喹硫平竞争性结合配偶体生成的针对喹硫平阳性对照的典型剂量反应曲线；

图12示出了由抗体5-9和标记利培酮竞争性结合配偶体生成的针对利培酮阳性对照的典型剂量反应曲线；

图13示出了在标记阿立哌唑竞争性结合配偶体的存在下，由阿立哌唑抗体5c7生成的针对包含阿立哌唑的样品的典型剂量反应曲线，对于奥氮平、喹硫平或利培酮在其各自的标记竞争性结合配偶体的存在下无剂量反应曲线；

图14示出了在标记奥氮平竞争性结合配偶体的存在下，由奥氮平抗体4g9-1生成的针对包含奥氮平的样品的典型剂量反应曲线，对于阿立哌唑、喹硫平或利培酮在其各自的标记竞争性结合配偶体的存在下无剂量反应曲线；

图15示出了在标记喹硫平竞争性结合配偶体的存在下，由喹硫平抗体11生成的针对包含喹硫平的样品的典型剂量反应曲线，对于阿立哌唑、奥氮平或利培酮在其各自的标记竞争性结合配偶体的存在下无剂量反应曲线；

图16示出了在标记利培酮竞争性结合配偶体的存在下，由利培酮抗体5-9生成的针对包含利培酮的样品的典型剂量反应曲线，对于阿立哌唑、奥氮平或喹硫平在其各自的标记竞争性结合配偶体的存在下无剂量反应曲线；

图17示出了在标记阿立哌唑竞争性结合配偶体的存在下，由阿立哌唑抗体5c7生成的针对包含阿立哌唑的样品的典型剂量反应曲线，对于奥氮平、喹硫平或利培酮在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体的存在下无剂量反应曲线；

图18示出了在标记奥氮平竞争性结合配偶体的存在下，由奥氮平抗体4g9-1生成的针对包含奥氮平的样品的典型剂量反应曲线，对于阿立哌唑、喹硫平或利培酮在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体的存在下无剂量反应曲线；

图19示出了在标记喹硫平竞争性结合配偶体的存在下，由喹硫平抗体11生成的针对包含喹硫平的样品的典型剂量反应曲线，对于阿立哌唑、奥氮平或利培酮在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体的存在下无剂量反应曲线；

图20示出了在标记利培酮竞争性结合配偶体的存在下，由利培酮抗体5-9生成的针对包含利培酮的样品的典型剂量反应曲线，对于阿立哌唑、奥氮平或喹硫平在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体的存在下无剂量反应曲线；

图21示出了作为阳性对照生成的阿立哌唑剂量反应曲线与在多重格式中生成的阿立哌唑剂量反应曲线的比较结果；

图22示出了作为阳性对照生成的奥氮平剂量反应曲线与在多重格式中生成的奥氮平剂量反应曲线的比较结果；

图23示出了作为阳性对照生成的喹硫平剂量反应曲线与在多重格式中生成的喹硫平剂量反应曲线的比较结果；并且

图24示出了作为阳性对照生成的利培酮剂量反应曲线与在多重格式中生成的利培酮剂量反应曲线的比较结果。

具体实施方式

使用以下术语描述两个或更多个多核苷酸或氨基酸序列之间的序列关系：“参考序列”、“比较窗”、“序列同一性”、“序列同一性百分比”、“基本上相同”、“相似性”和“同源”。“参考序列”是用作序列比较的基础的限定序列；参考序列可以是较大序列的子集，例如序列表中给定的全长cdna或基因序列的片段，或可包含完整的cdna或基因序列；参考序列可包含如序列表中给定的编码蛋白质的完整氨基酸序列的片段，或可包含编码蛋白质的完整氨基酸序列。一般来讲，参考序列为至少18个核苷酸或6个氨基酸的长度，通常为至少24个核苷酸或8个氨基酸的长度，并且经常为至少48个核苷酸或16个氨基酸的长度。因为两个多核苷酸或氨基酸序列可各自(1)包含在两个分子之间类似的序列(即，完整的核苷酸或氨基酸序列的一部分)，以及(2)还可包含在两个多核苷酸或氨基酸序列之间存在分歧的序列，所以典型地通过在“比较窗”上比较两个分子的序列来进行两个(或更多个)分子之间的序列比较，以鉴定和比较具有序列相似性的局部区域。如本文所用，“比较窗”是指至少18个连续核苷酸位置或6个氨基酸的概念性片段，其中多核苷酸序列或氨基酸序列可与至少18个连续核苷酸或6个氨基酸的参考序列进行比较，并且其中在比较窗中的多核苷酸序列或氨基酸序列的部分与参考序列(其不包含添加或缺失)相比，可包含20％或更少的添加、缺失、置换等(即，空位)，从而对两个序列进行最佳比对。用于比对比较窗的最佳序列比对可通过以下算法进行：smithandwaterman,adv.appl.math2:482(1981)的局部同源性算法，needlemenandwunsch,j.mol.biol.48:443(1970)的同源比对算法，pearsonandlipman,proc.natl.acad.sci.usa85:2444(1988)的相似性方法研究，这些算法的计算机化具体实施(wisconsingeneticssoftwarepackagerelease7.0(geneticscomputergroup,575sciencedr.,madison,wi)中的gap、bestfit、fasta和tfasta，geneworks或macvector软件包)，或检查，并且选择通过各种方法生成的最佳比对(即，导致比较窗上的最高同一性百分比)。

术语“序列同一性”是指在比较窗上，两个多核苷酸或氨基酸序列是相同的(即，在逐个核苷酸或逐个氨基酸残基的基础上)。术语“序列同一性百分比”是通过以下来计算：在比较窗上比较两个最佳比对的序列，确定在两个序列中出现相同核酸碱基(例如，a、t、c、g或u)或氨基酸残基的位置数目以获得匹配位置的数目，将匹配位置的数目除以比较窗中的总位置数目(即，窗的大小)，并且将结果乘以100，从而得到序列同一性百分比。如本文所用，术语“基本上相同”表示多核苷酸或氨基酸序列的特征，其中在至少18个核苷酸(6个氨基酸)位置、经常在至少24-48个核苷酸(8-16个氨基酸)位置的窗上，与参考序列相比时，多核苷酸或氨基酸序列包含具有至少85％的序列同一性、优选地至少90％-95％的序列同一性、更常见地至少99％的序列同一性的序列，其中序列同一性百分比是通过在比较窗上比较参考序列与可包括总计为参考序列的20％或更少的缺失或添加的序列而计算得到的。参考序列可以是较大序列的子集。术语“相似性”当用于描述多肽时，可通过比较一个多肽的氨基酸序列和保守氨基酸置换与第二个多肽的序列来确定。术语“同源”当用于描述多核苷酸时，是指两个多核苷酸或其指定的序列在最佳比对和比较时，在至少70％的核苷酸、通常约75％至99％且更优选地至少约98％至99％的核苷酸中是相同的，同时具有适当的核苷酸插入或缺失。

如本文所用，“标记”、“检测分子”、“报告基因”或“可检测标记物”是产生或能诱导产生可检测信号的任何分子。标记可以缀合至分析物、免疫原、抗体或其它分子诸如受体或可结合至受体的分子，诸如配体，特别是半抗原或抗体。标记可直接附接或使用连接或桥联部分间接附接。标记的非限制性例子包括放射性同位素(例如，¹²⁵i)、酶(例如β-半乳糖苷酶、过氧化物酶)、酶片段、酶底物、酶抑制剂、辅酶、催化剂、荧光团(例如，罗丹明、荧光素异硫氰酸酯或fitc，或dylight649)、染料、化学发光剂和发光剂(例如，二氧杂环丁烷、虫荧光素)或敏化剂。

本发明提供了一种结合至奥氮平的分离的抗体。本发明还提供了包含该抗体的测定试剂盒和测定装置。还提供了检测样品中奥氮平的方法，包括竞争性免疫测定方法。

在一个实施例中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至奥氮平，并且所述分离的抗体或其结合片段：为选自包括以下项的组的抗体：a)包含轻链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区包含氨基酸序列seqidno:11、seqidno:15、seqidno:31、seqidno:35或seqidno:39；b)包含重链可变区的分离的抗体或其片段，该重链可变区包含氨基酸序列seqidno:12、seqidno:16、seqidno:32、seqidno:36或seqidno:40；c)包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:11，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:12；d)包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:15，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:16；e)包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:31，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:32；f)包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:35，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:36；或g)包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体或其片段，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:39，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:40；或(ii)竞争与的抗体所结合的表位相同的表位。

在另一个实施例中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，该分离的抗体或其结合片段结合至奥氮平并且包含轻链可变区，该轻链可变区包含与seqidno:11、seqidno:15、seqidno:31、seqidno:35或seqidno:39具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。

在另一个实施例中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，该分离的抗体或其结合片段结合至奥氮平并且包含重链可变区，该重链可变区包含与seqidno:12、seqidno:16、seqidno:32、seqidno:36或seqidno:40具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。

主题发明的抗体的当前优选实施例为：一种包含轻链可变区和重链可变区的抗体，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:11，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:12；一种包含轻链可变区和重链可变区的抗体，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:15，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:16；一种包含轻链可变区和重链可变区的抗体，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:31，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:32；一种包含轻链可变区和重链可变区的抗体，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:35，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:36；以及一种包含轻链可变区和重链可变区的抗体，该轻链可变区具有氨基酸序列seqidno:39，该重链可变区具有氨基酸序列seqidno:40。

主题发明的抗体的另外的当前优选实施例为：1)一种包含轻链cdr1序列、轻链cdr2序列、轻链cdr3序列、重链cdr1序列、重链cdr2序列和重链cdr3序列的抗体，该轻链cdr1序列包含seqidno:11的氨基酸残基44至54，该轻链cdr2序列包含seqidno:11的氨基酸残基70至76，该轻链cdr3序列包含seqidno:11的氨基酸残基109至117，该重链cdr1序列包含seqidno:12的氨基酸残基45至54，该重链cdr2序列包含seqidno:12的氨基酸残基69至85，该重链cdr3序列包含seqidno:12的氨基酸残基118至122；2)一种包含轻链cdr1序列、轻链cdr2序列、轻链cdr3序列、重链cdr1序列、重链cdr2序列和重链cdr3序列的抗体，该轻链cdr1序列包含seqidno:15的氨基酸残基44至54，该轻链cdr2序列包含seqidno:15的氨基酸残基70至76，该轻链cdr3序列包含seqidno:15的氨基酸残基109至117，该重链cdr1序列包含seqidno:16的氨基酸残基45至54，该重链cdr2序列包含seqidno:16的氨基酸残基69至85，该重链cdr3序列包含seqidno:16的氨基酸残基118至122；3)一种包含轻链cdr1序列、轻链cdr2序列、轻链cdr3序列、重链cdr1序列、重链cdr2序列和重链cdr3序列的抗体，该轻链cdr1序列包含seqidno:31的氨基酸残基44至54，该轻链cdr2序列包含seqidno:31的氨基酸残基70至76，该轻链cdr3序列包含seqidno:31的氨基酸残基109至117，该重链cdr1序列包含seqidno:32的氨基酸残基44至54，该重链cdr2序列包含seqidno:32的氨基酸残基69至84，该重链cdr3序列包含seqidno:32的氨基酸残基119至127；4)一种包含轻链cdr1序列、轻链cdr2序列、轻链cdr3序列、重链cdr1序列、重链cdr2序列和重链cdr3序列的抗体，该轻链cdr1序列包含seqidno:35的氨基酸残基44至54，该轻链cdr2序列包含seqidno:35的氨基酸残基70至76，该轻链cdr3序列包含seqidno:35的氨基酸残基109至117，该重链cdr1序列包含seqidno:36的氨基酸残基45至54，该重链cdr2序列包含seqidno:36的氨基酸残基69至87，该重链cdr3序列包含seqidno:36的氨基酸残基120至127；以及5)一种包含轻链cdr1序列、轻链cdr2序列、轻链cdr3序列、重链cdr1序列、重链cdr2序列和重链cdr3序列的抗体，该轻链cdr1序列包含seqidno:39的氨基酸残基44至54，该轻链cdr2序列包含seqidno:39的氨基酸残基70至76，该轻链cdr3序列包含seqidno:39的氨基酸残基109至117，该重链cdr1序列包含seqidno:40的氨基酸残基44至54，该重链cdr2序列包含seqidno:40的氨基酸残基69至84，该重链cdr3序列包含seqidno:40的氨基酸残基120至127。

主题发明的抗体的进一步细节提供于下方标题为“抗体”的节段中。

主题发明还提供了包含抗体的测定试剂盒以及包含抗体的测定装置。优选地，测定装置为侧流测定装置。测定试剂盒和测定装置的进一步的细节提供于在下方标题为“测定试剂盒和装置”的节段中。

本发明还提供检测样品中奥氮平的方法。该方法包括：(i)使样品与根据主题发明的抗体接触，该抗体用可检测标记物标记，其中标记抗体和存在于样品中的奥氮平形成标记复合物；以及(ii)检测标记复合物以便检测样品中的奥氮平。根据主题发明的检测奥氮平的方法的进一步细节提供于下方标题为“免疫测定”的节段中。

还提供了用于检测样品中奥氮平的竞争性免疫测定方法。该方法包括：(i)使样品与根据主题发明的抗体和奥氮平或奥氮平的竞争性结合配偶体接触，其中用可检测标记物标记抗体和奥氮平或其竞争性结合配偶体中的一者，并且其中样品奥氮平与该奥氮平或其竞争性结合配偶体竞争结合至抗体；以及(ii)检测标记以便检测样品奥氮平。根据主题发明的检测奥氮平的竞争性免疫测定方法的进一步细节提供于下方标题为“免疫测定”的节段中。

在主题发明的一个优选的实施例中，奥氮平的检测伴有奥氮平之外的一种或多种分析物的检测。优选地，该一种或多种分析物为奥氮平之外的抗精神病药物，并且更优选地，奥氮平之外的抗精神病药物选自：阿立哌唑、利培酮、帕潘立酮、喹硫平、以及它们的代谢物。

如以上所讨论，主题发明的抗体可用于检测患者样品中抗精神病药物的存在和/或量的测定中。这种检测允许治疗药物监测，从而实现其所有的益处。抗精神病药物的水平检测可用于许多目的，每个目的代表主题发明的另一个实施例，包括：患者对处方治疗的遵从性或依从性的确定；用作确定患者是否应从口服抗精神病药方案转变到长效可注射抗精神病药方案的决策工具；用作确定是否应增大或减小口服或可注射抗精神病药的剂量水平或给药间隔以确保达到或维持有效或安全药物水平的决策工具；用作通过提供达到最小pk水平的证据而发起抗精神病药物治疗的辅助手段；用于确定多种制剂中或来自多种来源的抗精神病药物的生物等效性；用于评估复方用药和潜在药物-药物相互作用的影响；以及用作患者应被排除或被包括在临床试验中的指示，并且用作对临床试验药物要求的遵从性的后续监测的辅助手段。

抗体

本发明提供了一种结合至奥氮平的分离的抗体。术语“抗体”是指能够结合抗原或其部分(根据本发明，能够结合至抗精神病药物或其代谢物)的特异性蛋白质。抗体是响应于通过注射被引入到宿主，例如动物或人体内的免疫原而产生。通用术语“抗体”包括多克隆抗体、单克隆抗体和抗体片段。

“抗体”或“抗原结合抗体片段”是指完整的抗体或其与完整的抗体竞争结合的片段。一般而言，当解离常数小于或等于1μm，优选地小于或等于100nm，并且最优选地小于或等于10nm时，据称抗体或抗原结合抗体片段特异地结合抗原。可通过本领域的技术人员已知的方法来测量结合，其例子为使用biacore^tm器械。

抗体由两条重链和两条轻链组成。每条重链都具有一个可变域或区(vh)，之后是恒定域或区(ch1)、铰链区以及再两个恒定域或区(ch2和ch3)。每条轻链都具有一个可变域或区(vl)和一个恒定域或区(cl)。重链和轻链的可变域或区形成了抗体的互补位(类似于锁的结构)，其特异于特定的表位(相似地类似于钥匙)，从而允许互补位和表位精确地结合在一起。在可变域内，每轻链和重链上三个的β链的可变环负责结合至抗原。这些环也被称作互补决定区(cdr，即cdr1、cdr2和cdr3)。

抗体片段包括抗体的一部分，优选地，完整抗体的抗原结合区或可变区。结合片段包括fab、fab'、f(ab')2和fv片段；双体；微抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scfv)；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。“双特异性”或“双功能”抗体之外的抗体应理解为它的每一个结合位点是相同的。

如本文所用，“表位”包括能够特异性结合至免疫球蛋白或t细胞受体的任何蛋白决定簇。表位决定簇通常由分子的化学活性表面基团诸如氨基酸或糖侧链组成，并且通常具有特定的三维结构特征，以及比电荷特征。通过本领域的技术人员熟知的任何方法(诸如上述的biacore^tm方法)，如果一种抗体在竞争结合测定中表现出与第二抗体竞争，则两种抗体被称为“结合相同的表位”(“竞争”)。参考半抗原(诸如奥氮平或其它抗精神病药物)，可通过将半抗原缀合至免疫原性载体而针对非抗原性的半抗原分子生成抗体。然后生成识别由半抗原所限定的“表位”的抗体。

当用于抗体的语境中时，“分离的”是指“人为地”从任何天然状态改变；即意指，如果它存在于自然界中，那么它已被从原始环境中改变或去除，或以上两者。例如，以其天然状态天然地存在于活体动物中的天然存在的抗体不是“分离的”，但是与其天然状态的共存材料分开的相同的抗体是“分离的”，如该术语在本文的使用。抗体可存在于不是天然存在的组合物的组合物诸如免疫测定试剂中，且在其中保持如本文所用的该术语的含义内的分离的抗体。

“交叉反应性”是指抗体与并非用于诱导该抗体的抗原的反应。

优选地，主题发明的抗体将结合至药物和任何期望的药理学上活性的代谢物。通过改变药物缀合物中免疫原性载体的附接位置，可工程化抗体对代谢物和/或相关药物的选择性和交叉反应性。对于奥氮平，与相关药物氯氮平的交叉反应性可能是或可能不是所期望的，并且与奥氮平代谢物诸如10-n-葡糖苷酸或4-n-去甲基奥氮平的交叉反应性可能是或可能不是所期望的。可生成检测这些药物和/或代谢物中的多个的抗体，或者可生成单独地检测每一个的抗体(由此定义抗体“特异性结合”特性)。当抗体对一种或多种化合物的结合为克分子数相等或基本上克分子数相等的时，该抗体特异性结合这一种或多种化合物。

通过其可变域的核苷酸和氨基酸序列来描述本文的抗体。每个抗体是通过用包含缀合至免疫原性载体的抗精神病药物的缀合物接种宿主而生成的。虽然现已提供其核苷酸和氨基酸序列，但可通过诸如美国专利4,166,452中描述的重组方法来产生抗体。

也可生成包含针对抗精神病药物的特异性结合位点的抗体片段。此类片段包括但不限于可通过抗体分子的胃蛋白酶消化产生的f(ab')2片段和可通过还原f(ab')2片段的二硫键桥生成的fab片段。另选地，fab表达文库可被构造成允许快速且容易识别具有期望的特异性的单克隆fab片段(huse等人，science256:1270-1281(1989))。fab、fv和scfv抗体片段均可在大肠杆菌中表达且分泌，从而允许这些片段的大量产生。另选地，可将fab'-sh片段从大肠杆菌中直接回收且进行化学偶联以形成f(ab')2片段(carter等人，biotechnology10:163-167(1992))。对于本领域的技术人员，用于抗体片段的产生的其它技术是已知的。还可想到单链fv片段(scfv)(参见美国专利5,761,894和5,587,458)。fv和sfv片段是仅有的具有缺乏恒定区的完整结合位点的物质，因此，它们可能表现出降低的非特异性结合。抗体片段也可以是“线性抗体”，例如，如美国专利5,642,870中所述(例如)。此类线性抗体片段可为单特异性或双特异性的。

测定试剂盒和装置

还可提供包含如上所述的抗体的测定试剂盒(也称为试剂盒)。代表性的试剂盒可包含结合至抗精神病药物奥氮平的抗体，即包含抗精神病药物的类似物或其与标记部分偶联的衍生物的复合物，并且可任选地包含一种或多种校准品，该校准品包含已知量的抗精神病药物或相关标准品。

短语“测定试剂盒”是指用于执行测定的材料和试剂的组件。试剂可以包装组合的形式提供在相同或分开的容器中，这取决于它们的交叉反应性和稳定性以及是液体或是冻干形式。可选择提供在试剂盒中的试剂的量和比例以提供针对特定应用的最佳结果。体现本发明特征的测定试剂盒包含结合奥氮平的抗体。试剂盒还可包含奥氮平的竞争结合配偶体以及校准和对照材料。

短语“校准和对照材料”是指包含已知量的分析物的任何标准或参考材料。在类似的条件下测定怀疑包含分析物的样品和对应的校准材料。通过比较未知标本获得的结果与标准品获得的结果来计算分析物的浓度。这常常通过构造校准曲线来进行。

体现本发明的特征的抗体可连同它们的使用说明被包括在试剂盒、容器、包装或分配器中。当抗体在试剂盒中提供时，免疫测定的不同组分可被封装于分开的容器中且在使用前混合。这种对于组分的单独封装可允许长期储存而基本上不减少活性组分的功能。此外，试剂可封装在惰性环境下，例如封装在氮气、氩气等的正压下，这对于对空气和/或水分敏感的试剂是特别优选的。

体现本发明的特征的被包括在试剂盒中的试剂可在所有方式的容器中提供，使得不同组分的活性得以实质性保存，同时组分本身基本上不被容器的材料吸附或改变。合适的容器包括但不限于安瓿、瓶、试管、小瓶、烧瓶、注射器、封袋例如带金属薄片衬里的等。容器可由任何合适的材料构成，该材料包括但不限于玻璃、有机聚合物例如聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯等、陶瓷、金属例如铝、金属合金例如钢、软木等。此外，容器可包括一个或多个无菌进入口，例如用于针的进入，诸如可由隔膜提供的那样。用于隔膜的优选材料包括橡胶和由dupont(wilmington,de)以商品名teflon出售的类型的聚四氟乙烯。此外，容器可包括由可去除以允许组分混合的隔板或膜分开的两个或更多个隔室。

体现本发明的特征的试剂盒还可同说明性材料一起提供。说明可例如印刷在纸上并且/或者提供于电子可读介质中。可选地，可通过将用户引导至例如由试剂盒的制造商或分销商所指定的互联网站，和/或通过电子邮件来提供说明。

抗体也可作为测定装置的一部分提供。此类测定装置包括侧流测定装置。一种常见类型的一次性侧流测定装置包括用于接收液体样品的区或区域、缀合区和反应区。这些测定装置通常称为侧流测试条。它们采用多孔材料，如硝化纤维，从而限定能够支持毛细流动的流体流动路径。例子包括在美国专利5,559,041、5,714,389、5,120,643和6,228,660中示出的那些，这些专利均以引用方式全文并入本文。

另一种类型的测定装置为具有突出部以引起毛细流动的无孔测定装置。此类测定装置的例子包括开放侧流装置，如在pct国际公布wo2003/103835、wo2005/089082、wo2005/118139和wo2006/137785中所公开，这些专利均以引用方式全文并入本文。

在无孔测定装置中，测定装置通常具有至少一个样品添加区、至少一个缀合区、至少一个反应区和至少一个芯吸区。这些区形成流动路径，样品通过该流动路径从样品添加区流至芯吸区。还包括反应区中的捕获元件诸如抗体，其能够结合到分析物、任选地沉积在装置上(诸如通过涂覆)；和标记的缀合物材料，其沉积在缀合区中的装置上，也能够参与能确定分析物浓度的反应，其中所述标记的缀合物材料携带在反应区中的检测所用的标记。当样品流过缀合区时，缀合物材料被溶解，形成溶解的标记缀合物材料的缀合物羽流和向下游流至反应区的样品。当缀合物羽流流入反应区时，缀合的材料将诸如通过缀合的材料与分析物的复合物(如在“夹心”测定中)或直接地(如在“竞争性”测定中)被捕获元件所捕获。未结合的溶解的缀合物材料将快速经过反应区进入至少一个芯吸区。此类装置可在流动路径中包括突出部或微柱。

诸如美国专利公布us20060289787a1和us20070231883a1以及美国专利7,416,700和6,139,800中所公布的器械，能够在反应区中检测结合的缀合材料，这些专利均以引用方式全文并入本文。常见的标记包括可由器械检测的荧光染料，该器械激发荧光染料并且结合了能够检测荧光染料的检测器。

免疫测定

由此产生的抗体可用于免疫测定以识别/结合至抗精神病药物，从而检测药物在患者样品中的存在和/或量。优选地，测定格式为竞争性免疫测定格式。此类测定格式和其它测定描述于(除了别的以外)hampton等人(serologicalmethods,alaboratorymanual,apspress,st.paul,mn1990)和maddox等人(j.exp.med.158:12111,1983)。

术语“分析物”是指其存在或量为待确定的任何一种物质或一组物质。代表性抗精神病药物分析物包括但不限于利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑和喹硫平。

术语“竞争性结合配偶体”是指诸如可在竞争性免疫测定中采用的，相对于与抗体的结合亲和力，其行为与分析物相似的一种物质或一组物质。代表性竞争性结合配偶体包括但不限于抗精神病药物衍生物等。

术语“检测”当与分析物一同使用时，是指任何定量、半定量或定性方法，以及用于总体确定分析物且具体地确定抗精神病药物的所有其它方法。例如，仅检测样品中抗精神病药物的存在或不存在的方法在本发明的范围内，提供关于样品中抗精神病药物的量或浓度的数据的方法也在本发明的范围内。术语“检测”、“确定”、“识别”等在本文中同义使用，并且全部在本发明的范围内。

主题发明的优选实施例为竞争性免疫测定，其中结合抗精神病药物的抗体、或药物或其竞争性结合配偶体，被附接至固体支持体(诸如侧流测定装置中的反应区)，并且使相应地标记药物或其竞争性结合配偶体或标记抗体和来源于宿主的样品通过固体支持体，并且所检测的附接至固体支持体的标记的量可与样品中药物的量相关联。

可根据当前优选实施例的方法来分析怀疑包含分析物例如抗精神病药物的任何样品。如果需要，可预处理样品，并且可在不妨碍测定的任何方便的培养基中制备。优选地，样品包含水性培养基诸如来自宿主的体液，最优选地为血浆或血清。

应当理解，采用抗体的所有方式的免疫测定均可预期根据当前优选实施例来使用，包括抗体结合至固相的测定和抗体处于液体培养基中的测定。用于使用体现本发明的特征的抗体来检测分析物的免疫测定的方法包括但不限于：竞争性(限制试剂)测定，其中标记的分析物(分析物类似物)和样品中的分析物竞争抗体；和单位点免疫测定，其中抗体是经标记的；等等。

使用为本领域的技术人员所熟知且常规的标准技术进行所有实例，除非另有详细描述。可如标准实验室手册中所述来进行以下实例的常规分子生物学技术，标准实验室手册诸如：sambrook等人molecularcloning:alaboratorymanual，第2版，coldspringhaborlaboratorypress,coldspringharbor,ny(1989)。

名称为“haptensofaripiprazole”的共同待审查申请(代理人案卷号prd3265uspsp，美国临时申请61/691,450，2012年8月21日提交)，“haptensofolanzapine”(代理人案卷号prd3266uspsp，美国临时申请61/691,454，2012年8月21日提交)，“haptensofpaliperidone”(代理人案卷号prd3267uspsp，美国临时申请61/691,459，2012年8月21日提交)，“haptensofquetiapine”(代理人案卷号prd3268uspsp，美国临时申请61/691,462，2012年8月21日提交)，“haptensofrisperidoneandpaliperidone”(代理人案卷号prd3269uspsp，美国临时申请61/691,469，2012年8月21日提交)，“antibodiestoaripiprazolehaptensandusethereof”(代理人案卷号cds5128uspsp，美国临时申请61/691,544，2012年8月21日提交)，“antibodiestoolanzapinehaptensandusethereof”(代理人案卷号cds5132uspsp，美国临时申请61/691,572，2012年8月21日提交)，“antibodiestopaliperidonehaptensandusethereof”(代理人案卷号cds5126uspsp，美国临时申请61/691,634，2012年8月21日提交)，“antibodiestoquetiapinehaptensandusethereof”(代理人案卷号cds5134uspsp，美国临时申请61/691,598，2012年8月21日提交)，“antibodiestorisperidonehaptensandusethereof”(代理人案卷号cds5130uspsp，美国临时申请61/691,615，2012年8月21日提交)，“antibodiestoaripiprazoleandusethereof”(代理人案卷号cds5129uspsp，美国临时申请61/691,522，2012年8月21日提交)，“antibodiestopaliperidoneandusethereof”(代理人案卷号cds5127uspsp，美国临时专利申请61/691,692，2012年8月21日提交)，“antibodiestoquetiapineandusethereof”(代理人案卷号cds5135uspsp，美国临时专利申请61/691,659，2012年8月21日提交)，“antibodiestorisperidoneandusethereof”(代理人案卷号cds5131uspsp，美国临时申请61/691,675，2012年8月21日提交)，以及“antibodiestorisperidoneandusethereof”(代理人案卷号cds5145uspsp，美国临时申请61/790,880，2013年3月15日提交)全部全文以引用方式并入本文中。

实例1

阿立哌唑的抗体

抗体17.3克隆3d7

指定为17.3克隆3d7的杂交瘤分泌特异于阿立哌唑的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为17.3克隆3d7。将mab17.3克隆3d7的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:41并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:42。在mab17.3克隆3d7的vl内，seqidno:41的核苷酸136-165代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:41的核苷酸211-231代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:41的核苷酸328-354代表第三互补决定区(cdr3)。在mab17.3克隆3d7的vh内，seqidno:42的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:42的核苷酸205-255代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:42的核苷酸352-375代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab17.3克隆3d7的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:43(轻链)和seqidno:44(重链)。在mab17.3克隆3d7的vl内，seqidno:43的氨基酸残基46-55代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:43的氨基酸残基71-77代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:43的氨基酸残基110-118代表第三互补决定区(cdr3)。在mab17.3克隆3d7的vh内，seqidno:44的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:44的氨基酸残基69-85代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:44的氨基酸残基118-125代表第三互补决定区(cdr3)。

抗体17.3克隆5c7(第一)

指定为17.3克隆5c7(第一)的杂交瘤分泌特异于阿立哌唑的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为17.3克隆5c7(第一)。将mab17.3克隆5c7(第一)的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:45并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:46。在mab17.3克隆5c7(第一)的vl内，seqidno:45的核苷酸130-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:45的核苷酸208-228代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:45的核苷酸325-351代表第三互补决定区(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第一)的vh内，seqidno:46的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:46的核苷酸205-255代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:46的核苷酸352-378代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab17.3克隆5c7(第一)的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:47(轻链)和seqidno:48(重链)。在mab17.3克隆5c7(第一)的vl内，seqidno:47的氨基酸残基44-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:47的氨基酸残基70-76代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:47的氨基酸残基109-117代表第三互补决定区(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第一)的vh内，seqidno:48的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:48的氨基酸残基69-85代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:48的氨基酸残基118-126代表第三互补决定区(cdr3)。

抗体17.3克隆5c7(第二)

指定为17.3克隆5c7(第二)的杂交瘤分泌特异于阿立哌唑的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为17.3克隆5c7(第二)。将mab17.3克隆5c7(第二)的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:49并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:50。在mab17.3克隆5c7(第二)的vl内，seqidno:49的核苷酸130-174代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:49的核苷酸220-240代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:49的核苷酸337-363代表第三互补决定区(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第二)的vh内，seqidno:50的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:50的核苷酸205-255代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:50的核苷酸352-390代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab17.3克隆5c7(第二)的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:51(轻链)和seqidno:52(重链)。在mab17.3克隆5c7(第二)的vl内，seqidno:51的氨基酸残基44-58代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:51的氨基酸残基74-80代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:51的氨基酸残基113-121代表第三互补决定区(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第二)的vh内，seqidno:52的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:52的氨基酸残基69-85代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:52的氨基酸残基118-130代表第三互补决定区(cdr3)。

抗体17.3克隆5c7(第三)

指定为17.3克隆5c7(第三)的杂交瘤分泌特异于阿立哌唑的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为17.3克隆5c7(第三)。将mab17.3克隆5c7(第三)的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:53并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:54。在mab17.3克隆5c7(第三)的vl内，seqidno:53的核苷酸130-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:53的核苷酸208-228代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:53的核苷酸325-351代表第三互补决定区(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第三)的vh内，seqidno:54的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:54的核苷酸205-255代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:54的核苷酸352-366代表第三互补决定区

也确定了mab17.3克隆5c7(第三)的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:55(轻链)和seqidno:56(重链)。在mab17.3克隆5c7(第三)的vl内，seqidno:55的氨基残基44-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:55的氨基酸残基70-76代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:55的氨基酸残基109-117代表第三互补决定区(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第三)的vh内，seqidno:56的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:56的氨基酸残基69-85代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:56的氨基酸残基118-122代表第三互补决定区(cdr3)。

实例2

奥氮平的抗体

抗体11.1克隆35

指定为11.1克隆35的杂交瘤分泌特异于奥氮平的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为11.1克隆35。将mab11.1克隆35的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:9并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:10。在mab11.1克隆35的vl内，seqidno:9的核苷酸130-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:9的核苷酸208-228代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:9的核苷酸325-351代表第三互补决定区(cdr3)。在mab11.1克隆35的vh内，seqidno:10的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:10的核苷酸205-255代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:10的核苷酸352-366代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab11.1克隆35的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:11(轻链)和seqidno:12(重链)。在mab11.1克隆35的vl内，seqidno:11的氨基酸残基44-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:11的氨基酸残基70-76代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:11的氨基酸残基109-117代表第三互补决定区(cdr3)。在mab11.1克隆35的vh内，seqidno:12的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:12的氨基酸残基69-85代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:12的氨基酸残基118-122代表第三互补决定区(cdr3)。

抗体11.1克隆61

指定为11.1克隆61的杂交瘤分泌特异于奥氮平的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为11.1克隆61。将mab11.1克隆61的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:13并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:14。在mab11.1克隆61的vl内，seqidno:13的核苷酸130-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:13的核苷酸208-228代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:13的核苷酸325-351代表第三互补决定区(cdr3)。在mab11.1克隆61的vh内，seqidno:14的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:14的核苷酸205-255代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:14的核苷酸352-366代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab11.1克隆61的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:15(轻链)和seqidno:16(重链)。在mab11.1克隆61的vl内，seqidno:15的氨基酸残基44-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:15的氨基酸残基70-76代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:15的氨基酸残基109-117代表第三互补决定区(cdr3)。在mab11.1克隆61的vh内，seqidno:16的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:16的氨基酸残基69-85代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:16的氨基酸残基118-122代表第三互补决定区(cdr3)。

抗体15.5克隆3f11(第一)

指定为15.5克隆3f11(第一)的杂交瘤分泌特异于奥氮平的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为15.5克隆3f11(第一)。将mab15.5克隆3f11(第一)的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:29并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:30。在mab15.5克隆3f11(第一)的vl内，seqidno:29的核苷酸130-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:29的核苷酸208-228代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:29的核苷酸325-351代表第三互补决定区(cdr3)。在mab15.5克隆3f11(第一)的vh内，seqidno:30的核苷酸130-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:30的核苷酸205-252代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:30的核苷酸355-381代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab15.5克隆3f11(第一)的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:31(轻链)和seqidno:32(重链)。在mab15.5克隆3f11(第一)的vl内，seqidno:31的氨基酸残基44-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:31的氨基酸残基70-76代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:31的氨基酸残基109-117代表第三互补决定区(cdr3)。在mab15.5克隆3f11(第一)的vh内，seqidno:32的氨基酸残基44-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:32的氨基酸残基69-84代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:32的氨基酸残基119-127代表第三互补决定区(cdr3)。

抗体15.5克隆3f11(第二)

指定为15.5克隆3f11(第二)的杂交瘤分泌特异于奥氮平的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为15.5克隆3f11(第二)。将mab15.5克隆(第二)的3f11轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:33并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:34。在mab15.5克隆3f11(第二)的vl内，seqidno:33的核苷酸130-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:33的核苷酸208-228代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:33的核苷酸325-351代表第三互补决定区(cdr3)。在mab15.5克隆3f11(第二)的vh内，seqidno:34的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:34的核苷酸205-261代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:34的核苷酸358-381代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab15.5克隆3f11(第二)的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:35(轻链)和seqidno:36(重链)。在mab15.5克隆3f11(第二)的vl内，seqidno:35的氨基酸残基44-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:35的氨基酸残基70-76代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:35的氨基酸残基109-117代表第三互补决定区(cdr3)。在mab15.5克隆3f11(第二)的vh内，seqidno:36的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:36的氨基酸残基69-87代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:36的氨基酸残基120-127代表第三互补决定区(cdr3)。

抗体15.5亚克隆4g9-1

指定为15.5亚克隆4g9-1的杂交瘤分泌特异于奥氮平的单克隆抗体(mab)。将抗体指定为15.5亚克隆4g9-1。将mab15.5亚克隆4g9-1的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:37并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:38。在mab15.5亚克隆4g9-1的vl内，seqidno:37的核苷酸130-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:37的核苷酸208-228代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:37的核苷酸325-351代表第三互补决定区(cdr3)。在mab15.5亚克隆4g9-1的vh内，seqidno:38的核苷酸130-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:38的核苷酸205-252代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:38的核苷酸358-381代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab15.5亚克隆4g9-1的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:39(轻链)和seqidno:40(重链)。在mab15.5亚克隆4g9-1的vl内，seqidno:39的氨基酸残基44-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:39的氨基酸残基70-76代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:39的氨基酸残基109-117代表第三互补决定区(cdr3)。在mab15.5亚克隆4g9-1的vh内，seqidno:40的氨基酸残基44-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:40的氨基酸残基69-84代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:40的氨基酸残基120-127代表第三互补决定区(cdr3)。

实例3

喹硫平的抗体

抗体13.2亚克隆89-3(第一)

指定为13.2亚克隆89-3(第一)的杂交瘤分泌特异于喹硫平的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为13.2亚克隆89-3(第一)。将mab13.2亚克隆89-3(第一)的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:17并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:18。在mab13.2亚克隆89-3(第一)的vl内，seqidno:17的核苷酸127-174代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:17的核苷酸220-240代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:17的核苷酸337-363代表第三互补决定区(cdr3)。在mab13.2亚克隆89-3(第一)的vh内，seqidno:18的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:18的核苷酸205-255代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:18的核苷酸352-387代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab13.2亚克隆89-3(第一)的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:19(轻链)和seqidno:20(重链)。在mab13.2亚克隆89-3(第一)的vl内，seqidno:19的氨基酸残基43-58代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:19的氨基酸残基74-80代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:19的氨基酸残基113-121代表第三互补决定区(cdr3)。在mab13.2亚克隆89-3(第一)的vh内，seqidno:20的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:20的氨基酸残基69-85代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:20的氨基酸残基118-129代表第三互补决定区(cdr3)。

抗体13.2亚克隆89-3(第二)

指定为13.2亚克隆89-3(第二)的杂交瘤分泌特异于喹硫平的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为13.2亚克隆89-3(第二)。将mab13.2亚克隆89-3(第二)的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:21并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:22。在mab13.2亚克隆89-3(第二)的vl内，seqidno:21的核苷酸127-174代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:21的核苷酸220-240代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:21的核苷酸337-363代表第三互补决定区(cdr3)。在mab13.2亚克隆89-3(第二)的vh内，seqidno:22的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:22的核苷酸205-255代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:22的核苷酸367-387代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab13.2亚克隆89-3(第二)的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:23(轻链)和seqidno:24(重链)。在mab13.2亚克隆89-3(第二)的vl内，seqidno:23的氨基酸残基43-58代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:23的氨基酸残基74-80代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:23的氨基酸残基113-121代表第三互补决定区(cdr3)。在mab13.2亚克隆89-3(第二)的vh内，seqidno:24的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:24的氨基酸残基69-85代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:24的氨基酸残基123-129代表第三互补决定区(cdr3)。

抗体13.2亚克隆89-5

指定为13.2亚克隆89-5的杂交瘤分泌特异于喹硫平的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为13.2亚克隆89-5。将mab13.2亚克隆89-5的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:25并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:26。在mab13.2亚克隆89-5的vl内，seqidno:25的核苷酸127-174代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:25的核苷酸220-240代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:25的核苷酸337-363代表第三互补决定区(cdr3)。在mab13.2亚克隆89-5的vh内，seqidno:26的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:26的核苷酸205-255代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:26的核苷酸367-387代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab13.2亚克隆89-5的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:27(轻链)和seqidno:28(重链)。在mab13.2亚克隆89-5的vl内，seqidno:27的氨基酸残基43-58代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:27的氨基酸残基74-80代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:27的氨基酸残基113-121代表第三互补决定区(cdr3)。在mab13.2亚克隆89-5的vh内，seqidno:28的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:28的氨基酸残基69-85代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:28的氨基酸残基123-129代表第三互补决定区(cdr3)。

实例4

利培酮/帕潘立酮的抗体

抗体5_9

指定为5_9的杂交瘤分泌特异于利培酮(以及它的代谢物帕潘立酮)的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为5-9。将mab5-9的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:1并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:2。在mab5-9的vl内，seqidno:1的核苷酸130-180代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:1的核苷酸226-246代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:1的核苷酸343-369代表第三互补决定区(cdr3)。在mab5-9的vh内，seqidno:2的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:2的核苷酸205-255代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:2的核苷酸352-366代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab5-9的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:3(轻链)和seqidno:4(重链)。在mab5-9的vl内，seqidno:3的氨基酸残基44-60代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:3的氨基酸残基76-82代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:3的氨基酸残基115-123代表第三互补决定区(cdr3)。在mab5-9的vh内，seqidno:4的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:4的氨基酸残基69-85代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:4的氨基酸残基118-122代表第三互补决定区(cdr3)。

抗体5_5

指定为5_5的杂交瘤分泌特异于利培酮(以及它的代谢物帕潘立酮)的单克隆抗体(mab)。将该抗体指定为5-5。将mab5-5的轻链可变区(vl)的核苷酸序列指定为seqidno:5并且将重链可变区(vh)的核苷酸序列指定为seqidno:6。在mab5-5的vl内，seqidno:5的核苷酸130-180代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:5的核苷酸226-246代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:5的核苷酸343-369代表第三互补决定区(cdr3)。在mab5-9的vh内，seqidno:6的核苷酸133-162代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:6的核苷酸205-255代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:6的核苷酸352-366代表第三互补决定区(cdr3)。

也确定了mab5-5的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为seqidno:7(轻链)和seqidno:8(重链)。在mab5-5的vl内，seqidno:7的氨基酸残基44-60代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:7的氨基酸残基76-82代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:7的氨基酸残基115-123代表第三互补决定区(cdr3)。在mab5-5的vh内，seqidno:8的氨基酸残基45-54代表第一互补决定区(cdr1)；seqidno:8的氨基酸残基69-85代表第二互补决定区(cdr2)；并且seqidno:8的氨基酸残基118-122代表第三互补决定区(cdr3)。

实例5

用于奥氮平的竞争性免疫测定和用于阿立哌唑、奥氮平、喹硫平和利培酮/帕潘立酮的多重竞争性免疫测定

在用奥氮平免疫原进行的一系列免疫后，使用elisa测试小鼠尾部血液的反应性。还测试了杂交瘤上清液，并且下方表1和2中示出的elisa数据显示了若干杂交瘤的反应性(融合配偶体为nso细胞)。

表1

表2

然后通过竞争性elisa测试上清液以确定信号是否特定于奥氮平。图1-3示出了来自由小鼠融合11.1所得的三种代表性杂交瘤的结果。数据显示出对奥氮平的特异反应性，对氯氮平的反应性有所不同。

图4示出了在侧流测定装置上使用的竞争性免疫测定格式，其中捕获抗体，即奥氮平克隆连同由奥氮平缀合至荧光团组成的检测缀合物被沉积于芯片上。在如图4所示的这种竞争格式中，低水平的分析物(奥氮平)产生高信号，而高水平的分析物(奥氮平)产生低信号。可从与不存在药物的对照样品对比荧光的损失来计算样品中奥氮平的量。由奥氮平克隆35生成的典型剂量反应曲线示于图5中，奥氮平克隆61的示于图6中，以及奥氮平克隆3f11的示于图7中。

图8示出了根据主题发明的一个实施例的侧流测定装置的芯片设计。该装置包括用于接收样品的区或区域、缀合区(包含期望的标记的竞争性结合配偶体)和反应区(显示了反应区内八个区域；每个区域可包含独立的期望的抗体)。样品从样品区流经缀合区并且流至反应区。

图9-12示出了用沉积在反应区2的抗体5c7和缀合区中的标记阿立哌唑竞争性结合配偶体生成的针对阿立哌唑阳性对照(包含阿立哌唑的样品)(图9)、由沉积在反应区4中的抗体4g9-1和缀合区中的标记奥氮平竞争性结合配偶体生成的针对奥氮平阳性对照(包含奥氮平的样品)(图10)、由沉积在反应区6中的抗体11和缀合区中的标记喹硫平竞争性结合配偶体生成的针对喹硫平阳性对照(包含喹硫平的样品)(图11)、以及由沉积在反应区8中的抗体5-9和缀合区中的标记利培酮竞争性结合配偶体生成的针对利培酮阳性对照(包含利培酮的样品)(图12)的典型剂量反应曲线。缀合区中的标记竞争性结合配偶体与存在于样品中的药物竞争结合至抗体。检测标记的量并且该量为存在于样品中的药物量的指示(信号的量与样品中药物的量成反比-见图4)。

为了确认标记竞争性结合配偶体的缀合物未结合至沉积于反应区中的抗体，使用不包含药物的样品进行阴性对照。参见表3，不包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中，并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮，但不包含标记阿立哌唑)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5c7)包含在反应区2中。下方表3示出了结果，确认不存在剂量反应并且通过毛细管作用移动通过反应区的奥氮平、喹硫平和利培酮缀合物未结合至阿立哌唑抗体。

表3

参见表4，不包含奥氮平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记喹硫平和标记利培酮，但不包含标记奥氮平)并移动至反应区。反应区再次将奥氮平抗体(4g9-1)包含在反应区4中。下方表4示出了结果，确认不存在剂量反应并且通过毛细管作用移动通过反应区的阿立哌唑、喹硫平和利培酮缀合物未结合至奥氮平抗体。

表4

参见表5，不包含喹硫平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平和标记利培酮，但不包含标记喹硫平)并移动至反应区。反应区再次将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中。下方表5示出了结果，确认不存在剂量反应并且通过毛细管作用移动通过反应区的阿立哌唑、奥氮平和利培酮缀合物未结合至喹硫平抗体。

表5：

参见表6，不包含利培酮的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平和标记喹硫平，但不包含标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下方表6示出了结果，确认不存在剂量反应并且通过毛细管作用移动通过反应区的阿立哌唑、奥氮平和喹硫平缀合物未结合至利培酮抗体。

表6：

为了确认标记竞争性结合配偶体的缀合物仅结合至它们沉积在反应区的相应的抗体，再次使用不含药物的样品进行另外的阴性对照。参见表7，不包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5c7)包含在反应区2中，以及奥氮平抗体(4g9-1)包含在反应区4中，喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下方表7示出了结果，确认不存在除了阿立哌唑抗体5c7(在反应区2中)之外的剂量反应。

表7

参见表8，不包含奥氮平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记奥氮平)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5c7)包含在反应区2中，以及奥氮平抗体(4g9-1)包含在反应区4中，喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下方表8示出了结果，确认不存在除了奥氮平抗体4g9-1(在反应区4中)之外的剂量反应。

表8

参见表9，不包含喹硫平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记喹硫平)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5c7)包含在反应区2中，以及奥氮平抗体(4g9-1)包含在反应区4中，喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下方表9示出了结果，确认不存在除了喹硫平抗体11(在反应区6中)之外的剂量反应。

表9

参见表10，不包含利培酮的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5c7)包含在反应区2中，以及奥氮平抗体(4g9-1)包含在反应区4中，喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下方表10示出了结果，确认不存在除了利培酮抗体5-9(在反应区8中)之外的剂量反应。

表10

上方示出的结果确认标记竞争性结合配偶体的缀合物在反应区中仅结合至它们相应的抗体。

图13-16示出了具体抗体反应区中的典型剂量反应曲线，和在其它缀合物的存在下每个具体测定的剂量反应低/高浓度的证据。在图13中，包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5c7)包含在反应区2中。如图13所示，仅生成阿立哌唑而没有奥氮平、喹硫平或利培酮的典型剂量反应曲线。

在图14中，包含奥氮平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将奥氮平抗体(4g9-1)包含在反应区4中。如图14所示，仅生成奥氮平而没有阿立哌唑、喹硫平或利培酮的典型剂量反应曲线。

在图15中，包含喹硫平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中。如图15所示，仅生成喹硫平而没有阿立哌唑、奥氮平或利培酮的典型剂量反应曲线。

在图16中，包含利培酮的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。如图16所示，仅生成利培酮而没有阿立哌唑、奥氮平或喹硫平的典型剂量反应曲线。

图17-20示出了在其它缀合物和抗体的存在下，每个测定的典型剂量反应曲线。在图17中，包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(再次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5c7)包含在反应区2中，以及奥氮平抗体(4g9-1)包含在反应区4中，喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。生成了阿立哌唑的典型剂量反应曲线，如图17所示。当包含奥氮平的样品在此芯片的样品区中沉积时，生成奥氮平的典型剂量反应曲线，如图18所示。当包含喹硫平的样品在此芯片的样品区中沉积时，生成喹硫平的典型剂量反应曲线，如图19所示。当包含利培酮的样品在此芯片的样品区中沉积时，生成利培酮的典型剂量反应曲线，如图20所示。

图21-24示出了作为阳性对照生成的剂量反应曲线(图9-12)与多重格式中生成的剂量反应曲线(图17-20)的比较结果。阿立哌唑的比较结果在图21中示出；奥氮平的比较结果在图22中；喹硫平的比较结果在图23中；以及利培酮的比较结果在图24中。这些图显示出阳性对照曲线与多重曲线类似。

这些数据显示，可使用主题发明的侧流测定装置，在一种便携式床旁装置上使用患者的单个样品，检测多种抗精神病药物。

序列表

<110>ortho-clinicaldiagnostics,inc.

janssenpharmaceuticanv

<120>奥氮平的抗体及其用途

<130>cds5133wopct

<150>us61/691,645

<151>2012-08-21

<160>56

<170>patentin版本3.5

<210>1

<211>399

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>1

atggaatcacagactcaggtcctcatgtccctgctgctctggatatctggtacctatggg60

gacattgtgatgacacagtctccatcctccctgagtgtggcaacaggagataaggtcact120

atgagctgcaagtccagtcagagtctgttcaacagtagaaaccaaaagagctacttggcc180

tggtaccagcagaagccatggcagcctcctaaactgctgatctacggggcatccactagg240

gaatctggggtccctgatcgcttcacaggcagtggatctggaacagatttcactctcacc300

atcagcagtgtgcaggctgaagacctggcaatttattactgtcagaatgattatagttat360

ccattcacgttcggcacggggacaaaattggaaataaga399

<210>2

<211>399

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>2

atgggattcagcaggatctttctcttcctcctgtcagtaactacaggtgtccactcccag60

gcttttctacaacaatctggggctgagctggtgaggcctggggcctcagtgaagatgtcc120

tgcaaggcctctggctccacatttaccagttacaatatacactgggtcaagcagacacct180

agacagggcctggaatggattggagctatttatccaggaaatggtgatacttcctacaat240

cagaagttcaagggcagggccacactgactatagacaaatcctccagcacagcctacatg300

cagctcagcagcctgacatctgaagactctgcggtctatttctgtgctaactggggcttt360

gagtactggggtcaaggcaccactctctcagtctcctca399

<210>3

<211>133

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>3

metgluserglnthrglnvalleumetserleuleuleutrpileser

151015

glythrtyrglyaspilevalmetthrglnserproserserleuser

202530

valalathrglyasplysvalthrmetsercyslysserserglnser

354045

leupheasnserargasnglnlyssertyrleualatrptyrglngln

505560

lysprotrpglnproprolysleuleuiletyrglyalaserthrarg

65707580

gluserglyvalproaspargphethrglyserglyserglythrasp

859095

phethrleuthrileserservalglnalagluaspleualailetyr

100105110

tyrcysglnasnasptyrsertyrprophethrpheglythrglythr

115120125

lysleugluilearg

130

<210>4

<211>133

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>4

metglypheserargilepheleupheleuleuservalthrthrgly

151015

valhisserglnalapheleuglnglnserglyalagluleuvalarg

202530

proglyalaservallysmetsercyslysalaserglyserthrphe

354045

thrsertyrasnilehistrpvallysglnthrproargglnglyleu

505560

glutrpileglyalailetyrproglyasnglyaspthrsertyrasn

65707580

glnlysphelysglyargalathrleuthrileasplysserserser

859095

thralatyrmetglnleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrphecysalaasntrpglypheglutyrtrpglyglnglythrthr

115120125

leuservalserser

130

<210>5

<211>399

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>5

atggaatcacagactcaggtcctcatgtccctgctgctctggatatctggtacctatggg60

gacattgtgatgacacagtctccatcctccctgagtgtggcaacaggagataaggtcact120

atgagctgcaagtccagtcagagtctgttcaacagtagaaaccaaaagagctacttggcc180

tggtaccagcagaagccatggcagcctcctaaactgctgatctacggggcatccactagg240

gaatctggggtccctgatcgcttcacaggcagtggatctggaacagatttcactctcacc300

atcagcagtgtgcaggctgaagacctggcaatttattactgtcagaatgattatagttat360

ccattcacgttcggcacggggacaaaattggaaataaga399

<210>6

<211>399

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>6

atgggattcagcaggatctttctcttcctcctgtcagtaactacaggtgtccactcccag60

gcttttctacaacaatctggggctgagctggtgaggcctggggcctcagtgaagatgtcc120

tgcaaggcctctggctccacatttaccagttacaatatacactgggtcaagcagacacct180

agacagggcctggaatggattggagctatttatccaggaaatggtgatacttcctacaat240

cagaagttcaagggcagggccacactgactatagacaaatcctccagcacagcctacatg300

cagctcagcagcctgacatctgaagactctgcggtctatttctgtgctaactggggcttt360

gagtactggggtcaaggcaccactctctcagtctcctca399

<210>7

<211>133

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>7

metgluserglnthrglnvalleumetserleuleuleutrpileser

151015

glythrtyrglyaspilevalmetthrglnserproserserleuser

202530

valalathrglyasplysvalthrmetsercyslysserserglnser

354045

leupheasnserargasnglnlyssertyrleualatrptyrglngln

505560

lysprotrpglnproprolysleuleuiletyrglyalaserthrarg

65707580

gluserglyvalproaspargphethrglyserglyserglythrasp

859095

phethrleuthrileserservalglnalagluaspleualailetyr

100105110

tyrcysglnasnasptyrsertyrprophethrpheglythrglythr

115120125

lysleugluilearg

130

<210>8

<211>133

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>8

metglypheserargilepheleupheleuleuservalthrthrgly

151015

valhisserglnalapheleuglnglnserglyalagluleuvalarg

202530

proglyalaservallysmetsercyslysalaserglyserthrphe

354045

thrsertyrasnilehistrpvallysglnthrproargglnglyleu

505560

glutrpileglyalailetyrproglyasnglyaspthrsertyrasn

65707580

glnlysphelysglyargalathrleuthrileasplysserserser

859095

thralatyrmetglnleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrphecysalaasntrpglypheglutyrtrpglyglnglythrthr

115120125

leuservalserser

130

<210>9

<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>9

atggagtcacagactcaggtctttgtattcgtgttgctctggttgtctggtggagatgga60

gacattgtgatgacccagtctcaaaaattcatgtccacatcactaggagacagggtcagc120

atcacctgcaaggccagtcagaatgtgggaatttatgtttcctggtatcaacagaaacca180

gggaaatctcctaaagcactaatttactggtcttcaaaccggttcactggagtccctgat240

cgtttcacaggcagtggatctgggacagacttcactctcaccatcaccgatgtgcagtct300

gaagacttggcagattatttctgtgagcaatatagcagcgatccgtatacgttcggatcg360

gggaccaagctggaaataaaa381

<210>10

<211>399

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>10

atggaaagacactggatctttctcttcctgttgtcagtaactgcaggtgtccactcccag60

gtccaactgcagcagtctgcggctgaactggcaagacctggggcctcagtgaagatgtcc120

tgcaagacttctggctacaccttcactagcgaccggatgcactgggtaatacagaggcct180

ggacagggtctggagtggattggatacattcttcctagaaatgtttatactaaatacaat240

aaaaagttcaaggacaaggccacattgactgcagacacatcctccagtatagcctacatc300

caactgagcagcctgacatctgaagactctgcagtctattactgtgtaaagtctgacggg360

ggctactggggccaaggcaccactctcacagtctcctca399

<210>11

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>11

metgluserglnthrglnvalphevalphevalleuleutrpleuser

151015

glyglyaspglyaspilevalmetthrglnserglnlysphemetser

202530

thrserleuglyaspargvalserilethrcyslysalaserglnasn

354045

valglyiletyrvalsertrptyrglnglnlysproglylysserpro

505560

lysalaleuiletyrtrpserserasnargphethrglyvalproasp

65707580

argphethrglyserglyserglythraspphethrleuthrilethr

859095

aspvalglnsergluaspleualaasptyrphecysgluglntyrser

100105110

seraspprotyrthrpheglyserglythrlysleugluilelys

115120125

<210>12

<211>133

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>12

metgluarghistrpilepheleupheleuleuservalthralagly

151015

valhisserglnvalglnleuglnglnseralaalagluleualaarg

202530

proglyalaservallysmetsercyslysthrserglytyrthrphe

354045

thrseraspargmethistrpvalileglnargproglyglnglyleu

505560

glutrpileglytyrileleuproargasnvaltyrthrlystyrasn

65707580

lyslysphelysasplysalathrleuthralaaspthrserserser

859095

ilealatyrileglnleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrtyrcysvallysseraspglyglytyrtrpglyglnglythrthr

115120125

leuthrvalserser

130

<210>13

<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>13

atggagtcacagactcaggtctttgtattcgtgttgctctggttgtctggtggtgatgga60

gacattgtgatgacccagtctcaaaaattcatgtccacatcactaggagacagggtcagc120

atcacctgcaaggccagtcagaatgtgggaatttatgtatcctggtatcaacagaaacca180

gggaaatctcctaaagcactaatttattgggcatcaaaccggttcactggagtccctgat240

cgcttcacaggcagtggatctgggacagacttcactctcaccatcaccaatgtgcagtct300

gaagacttggcagaatatttctgtgaacaatatagcagcgatccgtatacgttcggatcg360

gggaccaagctagaaataaaa381

<210>14

<211>399

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>14

atggaaaggcactggatctttctcttcctgttgtcagtaactgcaggtgtccactcccag60

gtccaactgcagcagtctgcggctgaactggtaagacctggggcctcagtgaagatgtcc120

tgcaagacttctggctacatcttcactagcgaccggatgcactgggtaaaacagaggcct180

ggacagggtctggagtggattggatacattattcctagaaatttttatactaaatacaat240

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cagttgagcagcctgacatctgaagactctgcagtctattactgtgtgaaatctgacggg360

gcctactggggccaaggcaccactctcacagtctcctca399

<210>15

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>15

metgluserglnthrglnvalphevalphevalleuleutrpleuser

151015

glyglyaspglyaspilevalmetthrglnserglnlysphemetser

202530

thrserleuglyaspargvalserilethrcyslysalaserglnasn

354045

valglyiletyrvalsertrptyrglnglnlysproglylysserpro

505560

lysalaleuiletyrtrpalaserasnargphethrglyvalproasp

65707580

argphethrglyserglyserglythraspphethrleuthrilethr

859095

asnvalglnsergluaspleualaglutyrphecysgluglntyrser

100105110

seraspprotyrthrpheglyserglythrlysleugluilelys

115120125

<210>16

<211>133

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>16

metgluarghistrpilepheleupheleuleuservalthralagly

151015

valhisserglnvalglnleuglnglnseralaalagluleuvalarg

202530

proglyalaservallysmetsercyslysthrserglytyrilephe

354045

thrseraspargmethistrpvallysglnargproglyglnglyleu

505560

glutrpileglytyrileileproargasnphetyrthrlystyrasn

65707580

glnlysphelysasplysalathrleuthralaaspthrserserasn

859095

thralatyrmetglnleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrtyrcysvallysseraspglyalatyrtrpglyglnglythrthr

115120125

leuthrvalserser

130

<210>17

<211>393

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>17

atgaagttgcctgttaggctgttggtgctgatgttctggattcctgcttccagtagtgat60

gttgtgatgacccaaactccactctccctgcctgtcagtcttggagatcaagcctccatc120

tcttgttggtctagtcagagccttgtagacagttatggaaacacctatttacattggtat180

ctgcagaagccaggccagtctccaaagctcctgatctacaaagtttccaaccgattttct240

ggggtcccagacaggttcagtggcagtggatcagggacagatttcacactcaagatcagc300

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acgttcggatcggggaccaagctggaaatgaaa393

<210>18

<211>420

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>18

atggaatggacctgggtctttctcttcctcctgtcagtaactgcaggtgtccactcccag60

gttcagctgcaccagtctggagctgagctgatgaagcctggggcctcagtgaagatatcc120

tgcaaggctaccggctacacatttagtaggtactggatagagtggataaaacagaggcct180

ggccatggccttgagtggattggagagtttctacctggaagtggaaattctaactacaat240

gctaaattcaagggcaaggccaccttcactgcagcaacatcctccaacacagcctacatg300

caactcagcagtgtgacatctgaagactctgccgtctatttctgtgcaacctggtacgat360

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<210>19

<211>131

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>19

metlysleuprovalargleuleuvalleumetphetrpileproala

151015

serserseraspvalvalmetthrglnthrproleuserleuproval

202530

serleuglyaspglnalaserilesercystrpserserglnserleu

354045

valaspsertyrglyasnthrtyrleuhistrptyrleuglnlyspro

505560

glyglnserprolysleuleuiletyrlysvalserasnargpheser

65707580

glyvalproaspargpheserglyserglyserglythraspphethr

859095

leulysileserargvalglualagluaspleuglyiletyrphecys

100105110

serglnthrthrtyrvalprotyrthrpheglyserglythrlysleu

115120125

glumetlys

130

<210>20

<211>140

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>20

metglutrpthrtrpvalpheleupheleuleuservalthralagly

151015

valhisserglnvalglnleuhisglnserglyalagluleumetlys

202530

proglyalaservallysilesercyslysalathrglytyrthrphe

354045

serargtyrtrpileglutrpilelysglnargproglyhisglyleu

505560

glutrpileglyglupheleuproglyserglyasnserasntyrasn

65707580

alalysphelysglylysalathrphethralaalathrserserasn

859095

thralatyrmetglnleuserservalthrsergluaspseralaval

100105110

tyrphecysalathrtrptyraspvalasntyrargtyrleumetasp

115120125

tyrtrpglyglnglythrservalthrvalserser

130135140

<210>21

<211>393

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>21

atgaagttgcctgttaggctgttggtgctgatgttctggattcctgcttccagcagtgat60

attgtgatgacccaaactccactctccctgcctgtcagtcttggagatcaagcctccatc120

tcttgcaggtctagtcagagccttgtacgcagtaatgggaacacctatttacattggtac180

ctgcagaagccaggccagtctccaaagctcctgatctacaaagtttccaaccgattttct240

ggggtccccgacaggttcagtggcagtggatcagggacagatttcacactcaagatcagc300

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acgttcggatcggggaccaagctggaaataaaa393

<210>22

<211>420

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>22

atggaatggacctgggtctttctcttcctcctgtcagtaaccgcaggtgtccactcccag60

gttcagctgcagcagtctggagctgtactgatgaagcctggggcctcagtgaagatatcc120

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ggacatggccttgactggattggagaaattttacctggaagtggaagttctaactacaat240

gagaacttcaaggtcaaggccactttcactgtagatacttcctccaacacagcctacatg300

caactcaacagcctgacatctcaggactctgccgtctattactgtgcaatttggtacgat360

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<210>23

<211>131

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>23

metlysleuprovalargleuleuvalleumetphetrpileproala

151015

serserseraspilevalmetthrglnthrproleuserleuproval

202530

serleuglyaspglnalaserilesercysargserserglnserleu

354045

valargserasnglyasnthrtyrleuhistrptyrleuglnlyspro

505560

glyglnserprolysleuleuiletyrlysvalserasnargpheser

65707580

glyvalproaspargpheserglyserglyserglythraspphethr

859095

leulysileserargvalglualagluaspleuglyvaltyrphecys

100105110

serglnserthrhisvalprotyrthrpheglyserglythrlysleu

115120125

gluilelys

130

<210>24

<211>140

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>24

metglutrpthrtrpvalpheleupheleuleuservalthralagly

151015

valhisserglnvalglnleuglnglnserglyalavalleumetlys

202530

proglyalaservallysilesercyslysalathrglytyrthrphe

354045

ileargtyrtrpileglutrpvallyslysargproglyhisglyleu

505560

asptrpileglygluileleuproglyserglyserserasntyrasn

65707580

gluasnphelysvallysalathrphethrvalaspthrserserasn

859095

thralatyrmetglnleuasnserleuthrserglnaspseralaval

100105110

tyrtyrcysalailetrptyraspglyasntyrargserleumetasp

115120125

tyrtrpglyglnglythrservalthrvalserser

130135140

<210>25

<211>393

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>25

atgaagttgcctgttaggctgttggtgctgatgttctggattcctgcttccagcagtgat60

attgtgatgacccaaactccactctccctgcctgtcagtcttggagatcaagcctccatc120

tcttgcaggtctagtcagagccttgtacgcagtaatggaaacacctatttacattggtac180

ctgcagaagccaggccagtctccaaagctcctgatctacaaagtttccaaccgattttct240

ggggtccccgacaggttcagtggcagtggatcagggacagatttcacactcaagatcagc300

agagtggaggctgaggatctgggagtttatttctgctctcaaagtacacatgttccgtat360

acgttcggatcggggaccaagctggaaataaaa393

<210>26

<211>420

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>26

atggaatggacctgggtctttctcttcctcctgtcagtaaccgcaggtgtccactcccag60

gttcagctgcagcagtctggagctgtactgatgaagcctggggcctcagtgaagatatcc120

tgcaaggctactggctacacattcattaggtactggatagagtgggtaaagaagaggcct180

ggacatggccttgactggattggagaaattttacctggaagtggaagttctaactacaat240

gagaacttcaaggtcaaggccactttcactgtagatacttcctccaacacagcctacatg300

caactcaacagcctgacatctcaggactctgccgtctattactgtgcaatttggtacgat360

ggtaattaccgctctcttatggactactggggtcaaggaacctcagtcaccgtctcctca420

<210>27

<211>131

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>27

metlysleuprovalargleuleuvalleumetphetrpileproala

151015

serserseraspilevalmetthrglnthrproleuserleuproval

202530

serleuglyaspglnalaserilesercysargserserglnserleu

354045

valargserasnglyasnthrtyrleuhistrptyrleuglnlyspro

505560

glyglnserprolysleuleuiletyrlysvalserasnargpheser

65707580

glyvalproaspargpheserglyserglyserglythraspphethr

859095

leulysileserargvalglualagluaspleuglyvaltyrphecys

100105110

serglnserthrhisvalprotyrthrpheglyserglythrlysleu

115120125

gluilelys

130

<210>28

<211>140

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>28

metglutrpthrtrpvalpheleupheleuleuservalthralagly

151015

valhisserglnvalglnleuglnglnserglyalavalleumetlys

202530

proglyalaservallysilesercyslysalathrglytyrthrphe

354045

ileargtyrtrpileglutrpvallyslysargproglyhisglyleu

505560

asptrpileglygluileleuproglyserglyserserasntyrasn

65707580

gluasnphelysvallysalathrphethrvalaspthrserserasn

859095

thralatyrmetglnleuasnserleuthrserglnaspseralaval

100105110

tyrtyrcysalailetrptyraspglyasntyrargserleumetasp

115120125

tyrtrpglyglnglythrservalthrvalserser

130135140

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<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

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<400>29

atgagtgtgcccactcaggtcctggcattgctgctgctgtggcttacagatgccagatgt60

gatatccagatgactcagtctccagcctccctatctgcatctgtgggagaaactgtcacc120

atcacatgtcgagcaagtgggaatattcacaattatttagcatggtatcagcagaaacag180

ggaaaatctcctcagctcctggtctataatgcaaaaaccttagcggaaggtgtgccatca240

aggttcagtggcagtggatcaggaacacaatattctctcaagatcaacagcctgcagcct300

gaggattttgggacttattactgtcttcattattacaatattccgctcacgttcggtgct360

gggaccacgctggagctgaaa381

<210>30

<211>414

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>30

atgagagtgctgattcttttgtggctgttcacagcctttcctggtttcctgtctgatgtg60

cagcttcaggagtcaggacctggcctggtgaaaccttctcagtctctgtccgtcacctgc120

actgtcactggctactccatcatcagtggttattactggaactggatccggcagtttcca180

ggaaacaaactggagtggctgggctccatacacaacagtggtcgcactaactacaatcca240

tctctcaaaagtcgaatctctatcagtcgagacacatccaagaaccaattcttcctgcag300

ctggattctgtgactactgaggacacagccacatattactgtcacttgggggacgatggt360

acctactctgctatggactactggggtcaaggaacctcagtcaccgtctcctca414

<210>31

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>31

metservalprothrglnvalleualaleuleuleuleutrpleuthr

151015

aspalaargcysaspileglnmetthrglnserproalaserleuser

202530

alaservalglygluthrvalthrilethrcysargalaserglyasn

354045

ilehisasntyrleualatrptyrglnglnlysglnglylysserpro

505560

glnleuleuvaltyrasnalalysthrleualagluglyvalproser

65707580

argpheserglyserglyserglythrglntyrserleulysileasn

859095

serleuglnprogluasppheglythrtyrtyrcysleuhistyrtyr

100105110

asnileproleuthrpheglyalaglythrthrleugluleulys

115120125

<210>32

<211>138

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>32

metargvalleuileleuleutrpleuphethralapheproglyphe

151015

leuseraspvalglnleuglngluserglyproglyleuvallyspro

202530

serglnserleuservalthrcysthrvalthrglytyrserileile

354045

serglytyrtyrtrpasntrpileargglnpheproglyasnlysleu

505560

glutrpleuglyserilehisasnserglyargthrasntyrasnpro

65707580

serleulysserargileserileserargaspthrserlysasngln

859095

phepheleuglnleuaspservalthrthrgluaspthralathrtyr

100105110

tyrcyshisleuglyaspaspglythrtyrseralametasptyrtrp

115120125

glyglnglythrservalthrvalserser

130135

<210>33

<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>33

atgaggacccctgctcagtttcttggaatcttgttgctctggtttccaggtatcaagtgt60

gacatcaagatgacccagtctccatcttccatgtatgcatctctaggagagagagtcact120

atctcttgcaaggcgagtcaggacattaatcgctatttaagctggttcctgcagaaacca180

gggaaatctcctaagaccctgatctatcgtacaaacagattagtagatggggtcccatca240

aggttcagtggcagtggatctggacaagattattctctcaccatcagcagcctggagtat300

gaagatttgggaatttattattgtctacattatgctgagtttcctcccacgttcggtgct360

gggactaagctggagctgaaa381

<210>34

<211>414

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>34

atgtacttgggactgaactgtgtattcatagtttttctcttaaaaggtgtccagagtgaa60

gtgaaacttgaggagtctggaggaggcttggtacaacctggaggatccatgaaactctcc120

tgtgttgcctctggattcattttcagtaactactggatggactggatccgccagtctcca180

gagaagggacttgagtgggttgctcaaattagattgagatctaataattatgcgacacat240

tatgcggagtctttgaaagggaggttcaccatctcaagagatgattccaaaagtactgtc300

tacctgcaaatgaacagtttaagaactgaagactctggcatttattactgtacgaggact360

atgattacgacacccagctactggggccaaggcaccactctcacagtctcctca414

<210>35

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>35

metargthrproalaglnpheleuglyileleuleuleutrpphepro

151015

glyilelyscysaspilelysmetthrglnserprosersermettyr

202530

alaserleuglygluargvalthrilesercyslysalaserglnasp

354045

ileasnargtyrleusertrppheleuglnlysproglylysserpro

505560

lysthrleuiletyrargthrasnargleuvalaspglyvalproser

65707580

argpheserglyserglyserglyglnasptyrserleuthrileser

859095

serleuglutyrgluaspleuglyiletyrtyrcysleuhistyrala

100105110

glupheproprothrpheglyalaglythrlysleugluleulys

115120125

<210>36

<211>138

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>36

mettyrleuglyleuasncysvalpheilevalpheleuleulysgly

151015

valglnsergluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalgln

202530

proglyglysermetlysleusercysvalalaserglypheilephe

354045

serasntyrtrpmetasptrpileargglnserproglulysglyleu

505560

glutrpvalalaglnileargleuargserasnasntyralathrhis

65707580

tyralagluserleulysglyargphethrileserargaspaspser

859095

lysserthrvaltyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspser

100105110

glyiletyrtyrcysthrargthrmetilethrthrprosertyrtrp

115120125

glyglnglythrthrleuthrvalserser

130135

<210>37

<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>37

atgagtgtgcccactcaggtcctggcattgctgctgctgtggcttacagatgccagatgt60

gatatccagatgactcagtctccagcctccctatctgcatctgtgggagaaactgtcacc120

atcacatgtcgagcaagtgggaatattcacaattatttagcatggtatcagcagaaacag180

ggaaaatctcctcagctcctggtctataatacaaaatccttggcggaaggtgtgccatca240

aggttcagtggcagtggatcaggaacacaatattctctcaagatctacagcctgcagcct300

gcggattttggggcttattactgtcttcattattataatactccgctcactttcggtgct360

gggaccaagctagagctgaga381

<210>38

<211>414

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>38

atgagagtgctgattcttttgtggctgttcacagcctttcctggtatcctgtctgatgtg60

cagcttcaggagtcaggacctggcctggtgaaaccttctcagtctctgtccgtcacctgc120

actgtcactggcttctccatcaccagtggttattactggaactggatccggcagtttcca180

ggaaacaaactggagtggatgggctacatacacaacagtggtcgcactaactacaatcca240

tctctcaaaagtcgaatctctatcactcgagacacatccaaaaaccagttcttcctgcag300

ttgagttctgtgactaatgcggacacagccacatattactgtcacttgggggacgatggt360

acctcctatgctatggactactggggtcaaggaacctcagtcaccgtctcctca414

<210>39

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>39

metservalprothrglnvalleualaleuleuleuleutrpleuthr

151015

aspalaargcysaspileglnmetthrglnserproalaserleuser

202530

alaservalglygluthrvalthrilethrcysargalaserglyasn

354045

ilehisasntyrleualatrptyrglnglnlysglnglylysserpro

505560

glnleuleuvaltyrasnthrlysserleualagluglyvalproser

65707580

argpheserglyserglyserglythrglntyrserleulysiletyr

859095

serleuglnproalaasppheglyalatyrtyrcysleuhistyrtyr

100105110

asnthrproleuthrpheglyalaglythrlysleugluleuarg

115120125

<210>40

<211>138

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>40

metargvalleuileleuleutrpleuphethralapheproglyile

151015

leuseraspvalglnleuglngluserglyproglyleuvallyspro

202530

serglnserleuservalthrcysthrvalthrglypheserilethr

354045

serglytyrtyrtrpasntrpileargglnpheproglyasnlysleu

505560

glutrpmetglytyrilehisasnserglyargthrasntyrasnpro

65707580

serleulysserargileserilethrargaspthrserlysasngln

859095

phepheleuglnleuserservalthrasnalaaspthralathrtyr

100105110

tyrcyshisleuglyaspaspglythrsertyralametasptyrtrp

115120125

glyglnglythrservalthrvalserser

130135

<210>41

<211>384

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>41

atggattttcaggtgcagattttcagcttcctgctaatcagtgcctcagtcatactgtcc60

agaggacaaattgttctcacccagtctccagcaatcatgtctgcatctctgggggaggag120

atcaccctaacctgcagtgccagctcgagtgtaaattacatgcactggtaccagcagaag180

tcaggcacttctcccaaactcttgatttatagcacatccaacctggcttctggagtccct240

tctcgcttcagtggcagtgggtctgggaccttttattctctcacaatcagcagtgtggag300

gctgaagatgctgccgattattactgccatcagtggagtagttatccgtacacgttcgga360

ggggggaccaagctggaaataaaa384

<210>42

<211>408

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>42

atggaatggagttggatatttctctttctcctgtcaggaactgcaggtgtccactctgag60

gtccagttgcagcagtctggacctgagctggtaaagcctggggcttcagtgaagatgtcc120

tgcaaggcttctggatacacattcactaactatgttatttactgggtgaagcagaagcct180

gggcagggccttgagtggattggatatattaatccttacaatgatggtactaagtacaat240

gagaagttcaaaggcaaggccacactgactgcagacaaatcctccagcacagcctacatg300

gagctcagtagcctgacctctgaggactctgcggtctattactgtgcctgtaacttcctc360

tatgctatggactactggggtcaaggaacctcagtcaccgtctcctca408

<210>43

<211>128

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>43

metasppheglnvalglnilepheserpheleuleuileseralaser

151015

valileleuserargglyglnilevalleuthrglnserproalaile

202530

metseralaserleuglyglugluilethrleuthrcysseralaser

354045

serservalasntyrmethistrptyrglnglnlysserglythrser

505560

prolysleuleuiletyrserthrserasnleualaserglyvalpro

65707580

serargpheserglyserglyserglythrphetyrserleuthrile

859095

serservalglualagluaspalaalaasptyrtyrcyshisglntrp

100105110

sersertyrprotyrthrpheglyglyglythrlysleugluilelys

115120125

<210>44

<211>136

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>44

metglutrpsertrpilepheleupheleuleuserglythralagly

151015

valhissergluvalglnleuglnglnserglyprogluleuvallys

202530

proglyalaservallysmetsercyslysalaserglytyrthrphe

354045

thrasntyrvaliletyrtrpvallysglnlysproglyglnglyleu

505560

glutrpileglytyrileasnprotyrasnaspglythrlystyrasn

65707580

glulysphelysglylysalathrleuthralaasplysserserser

859095

thralatyrmetgluleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrtyrcysalacysasnpheleutyralametasptyrtrpglygln

115120125

glythrservalthrvalserser

130135

<210>45

<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>45

atggagtcacagattcaggcatttgtattcgtgtttctctggttgtctggtgttgacgga60

gacattgtgatgacccagtctcacaaattcatgtccacatcagtaggagacagggtcagc120

atcacctgcaaggccagtcaggatgtgaatactgctgtagcctggtatcaaaaaaaatta180

ggacaatctcctaaactgctgatttattgggcatccacccggcacactggagtccctgat240

cgcttcacaggcagtggatctgggacagattatactctcaccatcagcagtgtgcaggct300

gaagacctggcactttattactgtcagcaacattatagcactccgtacacgttcggaggg360

gggaccaagctggaaataaaa381

<210>46

<211>411

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>46

atgggatggagctatatcatcctctttttggtagcaacagctacagatgtccactcccag60

gtccaactgcagcagcctggggctgaactggtgacgcctggggcttcagtgaagctgtcc120

tgcaaggcttctggctacaccttcaccagctactggatgcactgggtgaagcagaggcct180

ggacaaggccttgagtggattggagagattaatcctggcaacggtcgtactaactacaat240

gataatttcatgatcagggccacactgactgtggacaaatcctccagcacagcctacatg300

caactcagcagcctgacatctgaggactctgcggtctattactgtgcaagaagcctctac360

ggtaccctctttgcttcctggggccaagggactctggtcactgtctctgca411

<210>47

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>47

metgluserglnileglnalaphevalphevalpheleutrpleuser

151015

glyvalaspglyaspilevalmetthrglnserhislysphemetser

202530

thrservalglyaspargvalserilethrcyslysalaserglnasp

354045

valasnthralavalalatrptyrglnlyslysleuglyglnserpro

505560

lysleuleuiletyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproasp

65707580

argphethrglyserglyserglythrasptyrthrleuthrileser

859095

servalglnalagluaspleualaleutyrtyrcysglnglnhistyr

100105110

serthrprotyrthrpheglyglyglythrlysleugluilelys

115120125

<210>48

<211>137

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>48

metglytrpsertyrileileleupheleuvalalathralathrasp

151015

valhisserglnvalglnleuglnglnproglyalagluleuvalthr

202530

proglyalaservallysleusercyslysalaserglytyrthrphe

354045

thrsertyrtrpmethistrpvallysglnargproglyglnglyleu

505560

glutrpileglygluileasnproglyasnglyargthrasntyrasn

65707580

aspasnphemetileargalathrleuthrvalasplysserserser

859095

thralatyrmetglnleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrtyrcysalaargserleutyrglythrleuphealasertrpgly

115120125

glnglythrleuvalthrvalserala

130135

<210>49

<211>393

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>49

atggagacagacacactcctgctatgggtgctgctgctctgggttccaggttccactggt60

gacattgtactgacacagtctcctgtttccttaactatttctctgggccagagggccacc120

atctcatgcagggccagccaaagtgtcagtgcatctagctatagttatatgcactggtac180

caacagaaagcaggacagccacccaaactcctcatcaagtatgcatccaacctagaatct240

ggggtccctgccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcaccctcaacatccat300

cctgtggaggaggcggatactgcaacatactactgtcaacacaattgggaggttcctccg360

acgttcggtggaggcaccaagctggaaatcaag393

<210>50

<211>423

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>50

atggactccaggctcaatttagttttccttgtccttgttttaaaaggtgtccagtgtgat60

gtgcagttggtggagtctgggggaggcttagtgcagcctggagggtcccggaaactctcc120

tgtgcagcctctggattcacgttcagtagctttggaatgcactgggttcgtcaggctcca180

gagaaggggctggaatgggtcgcatatattagtagtggcagtagtaccatctactataga240

gacacagtgaagggccgattcaccatctccagagacaatcccaagaacaccctgttcctg300

caaatgaccagtctaaggtctgaggacacggccatgtattactgtgcaagagggggggta360

gtagtttcgaaagatggaaactttgactactggggccaaggcaccactctcgcagtctcc420

tca423

<210>51

<211>131

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>51

metgluthraspthrleuleuleutrpvalleuleuleutrpvalpro

151015

glyserthrglyaspilevalleuthrglnserprovalserleuthr

202530

ileserleuglyglnargalathrilesercysargalaserglnser

354045

valseralasersertyrsertyrmethistrptyrglnglnlysala

505560

glyglnproprolysleuleuilelystyralaserasnleugluser

65707580

glyvalproalaargpheserglyserglyserglythraspphethr

859095

leuasnilehisprovalgluglualaaspthralathrtyrtyrcys

100105110

glnhisasntrpgluvalproprothrpheglyglyglythrlysleu

115120125

gluilelys

130

<210>52

<211>141

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>52

metaspserargleuasnleuvalpheleuvalleuvalleulysgly

151015

valglncysaspvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalgln

202530

proglyglyserarglysleusercysalaalaserglyphethrphe

354045

serserpheglymethistrpvalargglnalaproglulysglyleu

505560

glutrpvalalatyrileserserglyserserthriletyrtyrarg

65707580

aspthrvallysglyargphethrileserargaspasnprolysasn

859095

thrleupheleuglnmetthrserleuargsergluaspthralamet

100105110

tyrtyrcysalaargglyglyvalvalvalserlysaspglyasnphe

115120125

asptyrtrpglyglnglythrthrleualavalserser

130135140

<210>53

<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>53

atgatgtcctctgctcagttccttggyctcctgttgctctgttttcaaggtaccagatgt60

gatatccagatgacacagactacatcctccctgtctgcctctctgggagacagagtcacc120

aycagttgcagtgcaagtcagggcattagcaattatttaaactggtatcagcagaaacca180

gatggaactgttaaactcctgatctattacacatcaagtttacactcaggagtcccatca240

aggttcagtggcagtgggtctgggacagattattctctcaccatcagcaacctggaacct300

gaagatattgccacttactattgtcagcagtatagtaagcttccgtacacgttcggaggg360

gggaccaaactggaaataaaa381

<210>54

<211>399

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>54

atggaaaggcactggatctttctcttcctgttgtcagtaactgcaggtgtccactcccag60

gtccaactgcagcagtctgcggctgaactggtaagacctggggcctcagtgaagatgtcc120

tgcaagacttctggctacatcttcactagcgaccggatgcactgggtaaaacagaggcct180

ggacagggtctggagtggattggatacattattcctagaaatttttatactaaatacaat240

cagaaattcaaggacaaggccacattgactgcagacacatcctccaatacagcctacatg300

cagttgagcagcctgacatctgaagactctgcagtctattactgtgtgaaatctgacggg360

gcctactggggccaaggcaccactctcacagtctcctca399

<210>55

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<220>

<221>尚未归类的特性

<222>(41)..(41)

<223>xaa可为任何天然存在的氨基酸

<400>55

metmetserseralaglnpheleuglyleuleuleuleucysphegln

151015

glythrargcysaspileglnmetthrglnthrthrserserleuser

202530

alaserleuglyaspargvalthrxaasercysseralaserglngly

354045

ileserasntyrleuasntrptyrglnglnlysproaspglythrval

505560

lysleuleuiletyrtyrthrserserleuhisserglyvalproser

65707580

argpheserglyserglyserglythrasptyrserleuthrileser

859095

asnleugluprogluaspilealathrtyrtyrcysglnglntyrser

100105110

lysleuprotyrthrpheglyglyglythrlysleugluilelys

115120125

<210>56

<211>133

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗体序列

<400>56

metgluarghistrpilepheleupheleuleuservalthralagly

151015

valhisserglnvalglnleuglnglnseralaalagluleuvalarg

202530

proglyalaservallysmetsercyslysthrserglytyrilephe

354045

thrseraspargmethistrpvallysglnargproglyglnglyleu

505560

glutrpileglytyrileileproargasnphetyrthrlystyrasn

65707580

glnlysphelysasplysalathrleuthralaaspthrserserasn

859095

thralatyrmetglnleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrtyrcysvallysseraspglyalatyrtrpglyglnglythrthr

115120125

leuthrvalserser

130