一种修饰脂肪酸型PET试剂前体的新工艺路线的制作方法

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种修饰脂肪酸型pet试剂前体的新工艺路线。

背景技术

pet(正电子发射型计算机断层显像)是核医学领域比较先进的临床检查影像技术。其大致方法是，将某种物质，一般是生物生命代谢中必须的物质，如：葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸，标记上短寿命的放射性核素(如f¹⁸，c¹¹等)，注入人体后，通过对于该物质在代谢中的聚集，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。

心肌的基础有氧代谢中，70％的atp由脂肪酸的β-氧化产生，因此脂肪酸或者修饰的脂肪酸是合适的心脏正电子发射型计算机断层显像试剂。由于未修饰的脂肪酸的代谢速度过快而将放射性原子更多的富集在肝脏或者肺脏，而非富集在诊断所需部位，修饰的脂肪酸具有更大的诊断学价值。[¹⁸f]cardiopet是一种创新的pet试剂，目前正在进行临床二期阶段的研究工作。其特点是在ch2co2h基团处引入环丙烷环，使其吸收和富集行为类似于脂肪酸，但难以进行β-氧化，因此可以滞留在心肌细胞内，进而可以因¹⁸f的衰变而产生正电子，形成医学可用的影像，以研究心脏的代谢和疾病诊断，特别是冠心病。

式(i)、(ia)和(ib)化合物是[¹⁸f]cardiopet的前体，可与经同位素照射产生的k¹⁸f发生取代反应、水解反应后，经半制备色谱纯化后用于诊断用途(参考文献：us7790142，us2004253177)。

目前式(ib)化合物的合成路线长达20步之多，收率低，生产工艺复杂，因而成本高，难以工业化。且需要使用多种高毒性、易爆、环境不友好的试剂，如氰化钾、重氮甲烷、氯铬酸吡啶鎓盐等：

综上所述，式(i)、(ia)和(ib)化合物是一种处于临床二期研究阶段的修饰脂肪酸型pet试剂的前体。然而由于其合成路线过长，使用的物料不利于工业生产。为使其可以低成本的工业化，造福心脏疾病患者，设计与开发新的工艺路线是必要的。

技术实现要素：

为改善[¹⁸f]cardiopet的前体化合物式(i)、(ia)和(ib)化合物工艺路线冗长、收率低、使用试剂工业不友好等缺点，本发明重新设计与开发了整条工艺路线，使得路线从20步缩短为11步，且总收率从1％提高到5％以上：

采用本发明合成方法合成[¹⁸f]cardiopet的前体化合物式(i)化合物，采用了新颖的工艺路线，收率大于5％，且具有操作简单、使用试剂毒性和危险性低等特点。

因此，在本发明的技术方案[1]中，提供了式(i)化合物的制备方法，

其中，r表示c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3-7元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；

x为磺酰基；

其使用化合物7作为起始原料制得：

其中pg表示保护基。

在该技术方案的具体实施方案中，r选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基或环戊基等；在该技术方案的具体实施方案中，r为叔丁基。

在该技术方案的具体实施方案中，x选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基等；在该技术方案的具体实施方案中，x为甲磺酰基。

在该技术方案的具体实施方案中，pg优选为选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基的保护基；在该方面的具体实施方案中，pg优选为苄基。

在本发明的技术方案[2]中，提供了根据技术方案[1]的方法，其包括将化合物7氧化为化合物8的步骤：

在该方面的具体实施方案中，其中所述氧化反应优选使用选自以下的氧化剂进行：亚氯酸钠、高锰酸钾、pcc或者二氧化锰。

在本发明的技术方案[3]中，提供了根据技术方案[1]或[2]的方法，其还包括将化合物8酯化，得到化合物9的步骤：

在本发明的技术方案[4]中，提供了根据技术方案[1]-[3]中任一项的方法，其还包括将化合物9脱除保护基，得到化合物10的步骤：

在本发明的技术方案[5]中，提供了根据技术方案[1]-[4]中任一项的方法，其还包括将化合物10进行磺酰化，得到式(i)化合物的步骤：

在本发明的技术方案[6]中，提供了根据技术方案[1]-[5]中任一项的方法，其还包括将化合物6转化为化合物7的步骤：

在该技术方案的具体实施方案中，所述水解反应优选在酸性条件下进行；在该技术方案的具体实施方案中，所述水解反应优选使用选自以下的酸进行：盐酸、高氯酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者三氟乙酸。

在本发明的技术方案[7]中，提供了根据技术方案[1]-[6]中任一项的方法，其还包括将化合物5进行wittig反应，从而得到化合物6的步骤：

在该技术方案的具体实施方案中，其中所述wittig反应优选在有机碱的存在下进行；在该技术方案的具体实施方案中，所述有机碱优选选自氢化钠、lda、叔丁醇钾、丁基锂、lihmds、nahmds、khmds或者氨基钠；在该技术方案的具体实施方案中，所述有机碱优选为氢化钠。

在本发明的技术方案[8]中，提供了根据技术方案[1]-[7]中任一项的方法，其还包括将化合物4还原，得到化合物5的步骤：

在该技术方案的具体实施方案中，所述还原反应将酯选择性还原为醛；在该技术方案的具体实施方案中，所述选择性还原使用dibal-h进行。

在该技术方案的具体实施方案中，所述还原反应包括先将酯彻底还原为醇，然后将醇氧化为醛的两步反应；在该技术方案的具体实施方案中，所述两步反应包括：第一步反应使用nabh4、硼烷-四氢呋喃络合物、四氢铝锂、dibal-h、红铝等进行进行，第二步反应使用活性二氧化锰、pcc或者戴斯马丁试剂进行。

在本发明的技术方案[9]中，提供了根据技术方案[1]-[8]中任一项的方法，其还包括将化合物3进行wadsworthemmons环丙烷化，得到化合物4的步骤：

在该技术方案的具体实施方案中，所述wadsworthemmons环丙烷化反应优选在有机碱的存在下进行；在该技术方案的具体实施方案中，所述有机碱选自氢化钠、lda、叔丁醇钾、丁基锂、lihmds、nahmds、khmds或者氨基钠；在该技术方案的具体实施方案中，所述有机碱为氢化钠。

在本发明的技术方案[10]中，提供了根据技术方案[1]-[9]中任一项的方法，其还包括环氧化化合物2中的双键，得到化合物3的步骤：

在该技术方案的具体实施方案中，所述环氧化优选使用选自以下试剂进行：mcpba、过氧化氢、过氧乙酸、过氧叔丁醇或过氧化异丙苯；在该技术方案的具体实施方案中，所述环氧化优选使用mcpba进行。

在本发明的技术方案[11]中，提供了根据技术方案[1]-[10]中任一项的方法，其还包括将化合物1的羟基用保护基pg进行保护，得到化合物2的步骤：

在本发明的技术方案[12]中，提供了根据技术方案[1]-[11]中任一项的方法，其还包括将起始原料醛和卤化物进行金属有机试剂和醛的亲核加成反应，得到化合物1的步骤：

其中r1为醛基，r2为卤素；或r1为卤素，r2为醛基。

在该技术方案的具体实施方案中，所述卤素优选为cl或br；在该技术方案的具体实施方案中，所述反应优选以镁、铟、锌或者锂作为金属，在四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者乙醚等有机溶剂中进行；在该技术方案的具体实施方案中，所述反应优选以镁作为金属，在四氢呋喃中进行。

在本发明的技术方案[13]中，提供了根据技术方案[1]-[12]中任一项的方法，其包括以下步骤：

在本发明的技术方案[14]中，提供了根据技术方案[1]-[13]中任一项的方法，其包括以下步骤：

在本发明的技术方案[15]中，提供了根据技术方案[1]-[14]中任一项的方法，其包括以下步骤：

在本发明的技术方案[16]中，提供了化合物7：

其中pg表示保护基.

在该技术方案的具体实施方案中，pg优选为选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基的保护基；在该方面的具体实施方案中，pg优选为苄基。

在本发明的技术方案[17]中，提供了化合物7在制备式(i)化合物中的用途。

具体实施方式

定义

本发明使用的所有术语具有本领域技术人员通常理解的含义。此外，也可以具有如下含义。

“c1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的饱和单价烷(烃)基。在一些实施方案中，c1-4烷基是优选的。典型的c1-6烷基包括甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、异戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)等。术语“c1-6烷基”还包括杂烷基，其中1至3个选自o、s、n或取代的氮原子可以代替碳原子。

“c2-6烯基”表示具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双健的直链或支链的烃基团，包括但不限于乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。在一些实施方案中，c2-4烯基是优选的。术语“c2-6烯基”还包括杂烯基，其中1至3个选自o、s、n或取代的氮原子可以代替碳原子。

“c2-6炔基”指的是具有2至6个碳原子的直链或支链的烃基团，其中含有至少有一个碳碳叁键和任选地一个或多个不饱和碳碳双键。在一些实施方案中，c2-4炔基是优选的。典型的炔基包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基。术语“c2-6炔基”还包括杂炔基，其中1至3个选自o、s、n或取代的氮原子可以代替碳原子。

本发明中使用的术语“卤素”是指f、cl、br和i。优选地，本发明中的卤素选自cl、br和i；更优选地，本发明中的卤素选自cl或br。

“c1-6卤代烷基”是指上述“c1-6烷基”，其被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，c1-4卤代烷基是优选的，更优选c1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-cf3、-ch2f、-chf2、-chfch2f、-ch2chf2、-cf2cf3、-ccl3、-ch2cl、-chcl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。

“c3-7环烷基”是指具有3至7个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，c3-6环烷基是特别优选的，更优选c5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环已二烯基(c6)、环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)，等等。

“3-7元杂环基”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至7元非芳香环系；优选3-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与c6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与c6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。

“c6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。

“5-10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

“磺酰基”表示基团r-so2-，其中r表示c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3-7元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基。

“甲磺酰基”表示基团me-so2-。

“对甲苯磺酰基”表示基团p-ch3-c6h4-so2-。

“三氟甲磺酰基”表示基团cf3-so2-。

本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。

示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-or^aa、-on(r^bb)2、-n(r^bb)2、-n(r^bb)3⁺x^-、-n(or^cc)r^bb、-sh、-sr^aa、-ssr^cc、-c(＝o)r^aa、-co2h、-cho、-c(or^cc)2、-co2r^aa、-oc(＝o)r^aa、-oco2r^aa、-c(＝o)n(r^bb)2、-oc(＝o)n(r^bb)2、-nr^bbc(＝o)r^aa、-nr^bbco2r^aa、-nr^bbc(＝o)n(r^bb)2、-c(＝nr^bb)r^aa、-c(＝nr^bb)or^aa、-oc(＝nr^bb)r^aa、-oc(＝nr^bb)or^aa、-c(＝nr^bb)n(r^bb)2、-oc(＝nr^bb)n(r^bb)2、-nr^bbc(＝nr^bb)n(r^bb)2、-c(＝o)nr^bbso2r^aa、-nr^bbso2r^aa、-so2n(r^bb)2、-so2r^aa、-so2or^aa、-oso2r^aa、-s(＝o)r^aa、-os(＝o)r^aa、-si(r^aa)3、-osi(r^aa)3、-c(＝s)n(r^bb)2、-c(＝o)sr^aa、-c(＝s)sr^aa、-sc(＝s)sr^aa、-sc(＝o)sr^aa、-oc(＝o)sr^aa、-sc(＝o)or^aa、-sc(＝o)r^aa、-p(＝o)2r^aa、-op(＝o)2r^aa、-p(＝o)(r^aa)2、-op(＝o)(r^aa)2、-op(＝o)(or^cc)2、-p(＝o)2n(r^bb)2、-op(＝o)2n(r^bb)2、-p(＝o)(nr^bb)2、-op(＝o)(nr^bb)2、-nr^bbp(＝o)(or^cc)2、-nr^bbp(＝o)(nr^bb)2、-p(r^cc)2、-p(r^cc)3、-op(r^cc)2、-op(r^cc)3、-b(r^aa)2、-b(or^cc)2、-br^aa(or^cc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^dd基团取代；

或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝o、＝s、＝nn(r^bb)2、＝nnr^bbc(＝o)r^aa、＝nnr^bbc(＝o)or^aa、＝nnr^bbs(＝o)2r^aa、＝nr^bb或＝nor^cc取代；

r^aa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r^aa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^dd基团取代；

r^bb的每个独立地选自：氢、-oh、-or^aa、-n(r^cc)2、-cn、-c(＝o)r^aa、-c(＝o)n(r^cc)2、-co2r^aa、-so2r^aa、-c(＝nr^cc)or^aa、-c(＝nr^cc)n(r^cc)2、-so2n(r^cc)2、-so2r^cc、-so2or^cc、-sor^aa、-c(＝s)n(r^cc)2、-c(＝o)sr^cc、-c(＝s)sr^cc、-p(＝o)2r^aa、-p(＝o)(r^aa)2、-p(＝o)2n(r^cc)2、-p(＝o)(nr^cc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r^bb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^dd基团取代；

r^cc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r^cc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^dd基团取代；

r^dd的每个独立地选自：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-or^ee、-on(r^ff)2、-n(r^ff)2、-n(r^ff)3⁺x^-、-n(or^ee)r^ff、-sh、-sr^ee、-ssr^ee、-c(＝o)r^ee、-co2h、-co2r^ee、-oc(＝o)r^ee、-oco2r^ee、-c(＝o)n(r^ff)2、-oc(＝o)n(r^ff)2、-nr^ffc(＝o)r^ee、-nr^ffco2r^ee、-nr^ffc(＝o)n(r^ff)2、-c(＝nr^ff)or^ee、-oc(＝nr^ff)r^ee、-oc(＝nr^ff)or^ee、-c(＝nr^ff)n(r^ff)2、-oc(＝nr^ff)n(r^ff)2、-nr^ffc(＝nr^ff)n(r^ff)2、-nr^ffso2r^ee、-so2n(r^ff)2、-so2r^ee、-so2or^ee、-oso2r^ee、-s(＝o)r^ee、-si(r^ee)3、-osi(r^ee)3、-c(＝s)n(r^ff)2、-c(＝o)sr^ee、-c(＝s)sr^ee、-sc(＝s)sr^ee、-p(＝o)2r^ee、-p(＝o)(r^ee)2、-op(＝o)(r^ee)2、-op(＝o)(or^ee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^gg基团取代，或者两个偕r^dd取代基可结合以形成＝o或＝s；

r^ee的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^gg基团取代；

r^ff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r^ff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^gg基团取代；

r^gg的每个独立地是：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3⁺x^-、-nh(c1-6烷基)2⁺x^-、-nh2(c1-6烷基)⁺x^-、-nh3⁺x^-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(nh)nh(c1-6烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3、-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)2(c1-6烷基)、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基、c6-c10芳基、c3-c7杂环基、c5-c10杂芳基；或者两个偕r^gg取代基可结合形成＝o或＝s；其中，x^-为反离子。

示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-oh、-or^aa、-n(r^cc)2、-cn、-c(＝o)r^aa、-c(＝o)n(r^cc)2、-co2r^aa、-so2r^aa、-c(＝nr^bb)r^aa、-c(＝nr^cc)or^aa、-c(＝nr^cc)n(r^cc)2、-so2n(r^cc)2、-so2r^cc、-so2or^cc、-sor^aa、-c(＝s)n(r^cc)2、-c(＝o)sr^cc、-c(＝s)sr^cc、-p(＝o)2r^aa、-p(＝o)(r^aa)2、-p(＝o)2n(r^cc)2、-p(＝o)(nr^cc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个r^cc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r^dd基团取代，且其中r^aa、r^bb、r^cc和r^dd如上所述。

本发明中使用的术语“氧化”是指在本发明化合物中引入氧或脱去氢的反应。更具体地，是指将醛基转化为羧酸基的反应。氧化反应可以使用多种本领域熟知的氧化剂实现，包括但不限于亚氯酸钠、高锰酸钾、pcc和二氧化锰。

本发明中使用的术语“还原”是指在本发明化合物中引入氢或脱去氧的反应。更具体地，是指将酯基转化为醛基的反应。还原反应可以使用多种本领域熟知的还原剂实现，包括但不限于dibal-h的一步转化，和先用nabh4、硼烷-四氢呋喃络合物、四氢铝锂、dibal-h、红铝等，再用活性二氧化锰、pcc或者戴斯马丁试剂的两步转化。

本发明中使用的术语“保护基”是指能够与官能团共价结合，使其免受化学反应影响，并可以在反应完成后除去以恢复所述官能团的基团。更具体地，本发明中的保护基是指氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greeneandp.g.m.wuts，第三版，johnwiley&sons，1999中的那些，其在此引入作为参考。

示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、叔丁氧羰基(boc或boc)、甲氧基甲基(mom)、甲基硫基甲基(mtm)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(smom)、苄基氧基甲基(bom)、对甲氧基苄基氧基甲基(pmbm)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-aom)、愈创木酚甲基(gum)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(pom)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(semor)、四氢吡喃基(thp)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(mthp)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基s,s-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(ctmp)、1,4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基n-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚三烯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂噻吩(disulfuran)-2-基、苯并异噻唑基s,s-二氧化物、三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、三异丙基甲硅烷基(tips)、二甲基异丙基甲硅烷基(ipdms)、二乙基异丙基甲硅烷基(deips)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(dpms)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(tbmps)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊酮酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(tmsec)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(psec)、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯(peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基s-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(e)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基n,n,n’,n’-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、烷基n-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(ts)。

“羟基保护”和“脱保护基”分别指对羟基官能团引入保护基，以及除去保护基以恢复羟基官能团的反应。引入保护基和脱除保护基的反应条件是本领域技术人员所熟知的。

本发明中使用的术语“酯化”是指将羧基基转化为酯基的反应。酯化反应可以使用多种本领域熟知的试剂实现，包括但不限于卤化烃、醇等。

本发明中使用的术语“磺酰化”是指将羟基转化为磺酰氧基的反应。举例而言，甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等可以实现所述反应。

本发明中使用的术语“水解”是指将保护的醛基脱保护的反应。例如，该反应在酸性条件下进行，其中使用的酸包括但不限于盐酸、高氯酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者三氟乙酸。

本发明中使用的术语“wittig反应”是指将羰基用磷叶立德转化为烯烃的反应。进行wittig反应的条件是本领域技术人员熟知的，其优选在有机碱的存在下进行。所述有机碱包括但不限于氢化钠、lda、叔丁醇钾、丁基锂、lihmds、nahmds、khmds和氨基钠。

本发明中使用的术语“wadsworth-emmons反应”是指将环氧乙烷用亚磷酸酯磷叶立德转化为环丙烷羧酸酯的反应。进行wadsworth-emmons反应的条件是本领域技术人员熟知的，其优选在有机碱的存在下进行。所述有机碱包括但不限于氢化钠、lda、叔丁醇钾、丁基锂、lihmds、nahmds、khmds和氨基钠。

本发明中使用的术语“亲核加成反应”是指卤代烷与金属作用生成金属有机化合物，然后再与醛酮反应生成醇的反应。进行金属有机试剂和醛的亲核加成反应的条件是本领域技术人员熟知的。优选地，本发明的格氏反应以镁、铟、锌或者锂作为金属，在四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者乙醚等有机溶剂中进行。

本发明中使用的术语“醛基”是指基团-c(o)h。

本发明中使用的术语“环氧化”是指将烯键转化为环氧乙烷的反应。进行环氧化反应的条件是本领域技术人员熟知的。优选地，本发明的环氧化使用选自以下试剂进行：mcpba、过氧化氢、过氧乙酸、过氧叔丁醇或过氧化氢异丙苯。

实施例1

反应式

1.化合物1的合成

1升三口瓶中，加入镁屑和少许碘单质，氮气置换并保护。随后加入60毫升无水thf和少量6-溴-1-己烯，升温以引发反应。引发后缓慢加入162克6-溴-1-己烯的四氢呋喃溶液。滴加完毕后继续搅拌至反应完全。

随后加入72克壬醛，待反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用二氯甲烷萃取。有机相合并脱溶后柱层析纯化。得到淡黄色液体68克化合物1，收率77％。

¹h-nmr(300mhz，cdcl3)δ：0.88(t，3h)，1.28-1.47(m，20h)，2.06(m，2h)，3.58(m，1h)，4.93(dd,1h)，5.00(dd，1h)，5.80(m，1h)。

¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ：14.11，22.72，25.23，25.75，29.07，29.37，29.69，29.82，31.96，33.82，37.35，37.57，71.83，114.34，138.92。

2.化合物2a的合成

室温下，10毫升无水四氢呋喃与2.65克氢化钠混合，然后加入10克化合物1，再加入9.1克溴化苄。加热反应2小时后用稀盐酸淬灭反应，100毫升二氯甲烷萃取后，浓缩得到粗品19.1克，直接供下一步使用。

¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：0.88(t，3h)，1.27～1.56(m，20h)，2.05(m，2h)，3.36(m,1h)，4.49(s，2h)，4.92-5.02(m，2h)，5.81(m，1h)，7.25-7.36(m，5h)。

¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ：14.11，22.72，25.23，25.75，29.07，29.37，29.69，29.82，31.96，33.82，37.35，37.57，71.83，114.34，138.92。

3.化合物3a的合成

取化合物2a粗品17.1克，加入二氯甲烷120毫升，间氯过氧化苯甲酸12.0克，加热反应2小时。反应液用10％碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷100毫升萃取一次，有机相浓缩后，柱层析得到9.0克化合物3a，两步总收率为68％。

¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：0.88(t，3h)，1.27-1.56(m，20h)，2.46(d，1h)，2.74(t，1h)，2.90(s，1h)，3.37(m，1h)，4.50(m，2h)，7.27-7.34(m，5h)。

¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ：13.79，22.04，24.52，24.65，25.63，28.63，28.96，29.17，31.24，31.86，33.10，38.90，39.32，39.52，39.73，45.92，51.33，69.70，127.01，127.25，127.94，129.15。

ms：332.5m/e，[m+h]⁺＝332.2，[m+na]⁺＝355.2。

4.化合物4a的合成

室温下，72毫升甲苯和3.0克氢化钠混合，然后滴入18.3克膦酰基乙酸三乙酯。加入9克化合物3a，加热反应2小时后加入乙酸淬灭。浓缩后柱层析纯化得到6.4g化合物4a，收率59％。

¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：0.58-0.61(m，1h)，0.88(t，3h)，1.08(m，1h)，1.06-1.50(m，27h)，3.28(m，1h)，4.04(q，2h)，4.42(s，2h)，7.19-7.27(m，5h)。

5.化合物5a的合成

10.4克化合物4a和146毫升甲苯以及20毫升二氯甲烷混合，用液氮冷却，然后加入33.58毫升dibal-h溶液，继续反应15分钟。用30毫升甲醇淬灭反应，加入150毫升乙酸乙酯，浓缩后柱层析得到6克化合物5a，收率65.2％。

¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：0.73-0.78(m，1h)，0.88(t，3h)，0.91-0.93(m，1h)，1.13-1.63(m，24h)，3.36(m，1h)，4.49(m，2h)，7.25-7.51(m，5h)，8.98(m，1h)。

¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ：14.28，15.03，22.75，22.78，22.79，25.12，25.47，29.40，29.66，29.67，32.00，32.74，33.89，33.92，370.89，76.95，77.38，78.98，114.45，127.53，127.87，128.40，129.64，200.18。

ms：358.5m/e，[m+na]⁺＝381.4。

6.化合物6a的合成

64克甲氧基甲基三苯基氯化膦和30毫升四氢呋喃混合，然后滴加351毫升khmds溶液。随后加入22.5克化合物5a，搅拌1小时后用7毫升甲醇淬灭反应，浓缩后经柱层析分离得到15克化合物6a，收率62％。

¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：0.27-0.41(m，2h)，0.48-0.56(m，1h)，0.79(t，3h)，0.83-0.90(m，1h)，1.14-1.49(m，22h)，3.27(m，1h)，3.39(s，2h)，3.53(s，1h)，4.41(m，2h)，5.78(m，1h)，6.25(d，1h)，7.17-7.26(m，5h)。

¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ：13.23，14.27，17.02，20.41，22.84，25.34，25.52，29.45，29.70，29.76，29.77，30.02，32.05，34.01，34.04，34.15，56.17，70.90，79.20，111.02，106.85，127.52，127.91，128.45，139.35，145.34。

7.化合物7a的合成

15克化合物6a溶于135毫升丙酮，然后加入120毫升6n盐酸。搅拌2小时后加入300毫升乙酸乙酯，分液，干燥浓缩后得到12克化合物7a，收率83％。

¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：0.23-0.31(m，2h)，0.43-0.46(m，1h)，0.59-0.62(m，1h)，0.80(t，4h)，1.18-1.52(m，22h)，2.19(m，2h)，3.27(m，1h)，4.41(s，2h)，7.27-7.27(m，5h)，9.71(d，1h)。

³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ：11.68，11.85，13.38，14.27，22.83，25.42，25.51，29.45，29.77，29.93，30.02，32.05，34.02，34.10，34.25，39.21，70.88，79.21，102.04，127.34，127.77，127.88，128.42，129.31，202.66。

ms：372.5m/e，[m+na]⁺＝395.3。

8.化合物8a的合成

9克化合物7a和180毫升二氧六环混合，再加6.7克磷酸二氢钾，滴加亚氯酸钠水溶液(5.4克溶于13.5毫升水中)，室温搅拌1小时后加入500毫升二氯甲烷和80毫升水，分液，有机层浓缩得到9克化合物8a，收率96％。

¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：0.26(m，2h)，0.48(m，1h)，0.70(d，1h)，0.82(t，3h)，1.19-1.46(m，22h)，2.18(d，2h)，3.29(m，1h)，4.43(s，2h)，7.19-7.27(m，5h)。

ms：388.5m/e，[m+na]⁺＝411.4，[m-h]＝387.2。

9.化合物9b的合成

1克化合物8a和5毫升二氯甲烷混合，加入0.63克dmap和0.95克叔丁醇，冰水冷却到10℃左右，滴加0.638克dcc溶于5毫升二氯甲烷的溶液。室温搅拌4h后加入5毫升二氯甲烷，过滤，浓缩后柱层析得到0.8g化合物9b。

¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：0.21(m，2h)，0.44(m，1h)，0.64(m，1h)，0.81(t，3h)，1.19-1.44(m，31h)，2.03(m，2h)，3.28(m，1h)，4.42(s，2h)，7.19-7.28(m，5h)。

10.化合物10a的合成

2.6克化合物9b和18毫升甲醇混合，加入3.9克10％pd/c，通氢气反应4小试后过滤，滤液脱溶后得到1.4克淡黄色化合物10a液体，产率为67.6％。

¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：0.21(m，2h)，0.45(m，1h)，0.66(m，1h)，0.81(t，3h)，1.21-1.41(m，31h)，1.96-2.12(m，2h)，3.52(m，1h)。

11.式(ib)化合物的合成

1.4克化合物10a和10毫升二氯甲烷混合，加入3.12克吡啶，滴加0.68克甲磺酰氯，室温搅拌16小时。脱溶后柱层析得到1.2克式(ib)化合物，产率为70.5％。

¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：0.29(m，2h)，0.52(m，1h)，0.73(m，1h)，0.88(t，3h)，1.23-45(m，27h)，1.64-1.72(m，4h)，2.11(m，2h)，2.99(s，3h)，4.69(m，1h)。

ms：432.6m/e，[m+na]⁺＝455.3。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。