本发明涉及有效制备脒化合物的方法，所述脒化合物在用于合成抑制二肽基肽酶-iv(下文中称作“dpp-iv”)的糖尿病治疗剂的二氢吡啶并嘧啶中间体的制备中是必需使用的。
背景技术
众所周知的是，在国际公布wo2006/104356中公开的可以用作抑制二肽基肽酶-iv(dpp-iv)的糖尿病治疗剂的化合物(参见wo2006/104356中的式1的化合物)对dpp-iv酶显示优异的抑制活性并且由此能够有效地用于治疗和预防糖尿病、肥胖症等由酶引起的疾病。为了制备这些dpp-iv抑制剂化合物，wo2006/104356公开了使用式1的化合物作为关键中间体的制备方法(参见wo2006/104356的反应流程1)。该方法存在的问题是，在式1的化合物的制备中必需使用的下式2的物质是昂贵的。另外，将酰胺转化为脒的方法在几篇现有文献中是已知的，并且它们能够大致分为两种方法。一种是在脱水剂(五氧化二磷等)的存在下使酰胺与胺进行缩合反应的方法，另一种是使用强亲电体如三氟甲烷磺酸酐(三氟甲磺酸酐)将胺加成至活化酰胺的方法。然而，缺点在于，这些反应主要在生产上所不期望的苛刻条件下发生。
具体实施方式
技术问题
本发明旨在解决上述问题，且本发明的目的为提供在温和条件下有效地制造下式2的化合物的方法，所述化合物在下式1的化合物的制备中是必需使用的，所述下式1的化合物为用于合成抑制dpp-iv的糖尿病治疗剂的中间体。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供下式2的化合物的新制备方法，所述下式2的化合物在下式1的化合物的制备中是必需使用的，所述下式1的化合物为在国际公布wo2006/104356中作为dpp-iv抑制剂公开的化合物的关键中间体。
[式1]
[式2]
其中，
r1为氢或cf3；
r2选自由如下构成的组：氢、取代或未取代的c1～c10烷基、取代或未取代的c3～c10环烷基、取代或未取代的c4～c8芳基以及取代和未取代的c3～c7杂芳基；
r3、r4和r5各自独立地为氢、取代或未取代的c1～c4烷基；且
p1表示胺保护基，优选为叔丁氧羰基。
在上述定义中，当c1～c10烷基、c3～c10环烷基和c3～c7杂芳基被取代时，它们优选被卤素基团或羟基取代。当c4～c8芳基被取代时，其优选被卤素基团、羟基或取代或未取代的c1～c4烷基(其可以被卤素基团或羟基取代)取代。
杂芳基可以包括选自由n、o和s构成的组中的一个或多个杂原子，且其优选实例包括2-呋喃、3-呋喃、2-噻吩、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、2-吡咯、3-吡咯等，其可以为如上所定义的取代形式。
本发明的制备式2的化合物的方法包括将下式4的化合物转化为下式3的化合物且然后在氨溶液条件下连续制造式2的化合物。
具体地，在本发明的制备方法中，将下式4的化合物转化为下式3的化合物的步骤(步骤1)能够通过在吡啶和/或二氯甲烷、甲磺酰氯(mscl)和三氟乙酸酐(tfaa)存在下在溶剂中将式4的化合物转化为式3的化合物来实施。随后，以气态形式制造的式3的化合物能够与氨溶液连续反应而制造式2的化合物(步骤2)。在这些阶段中的各个阶段的制备方法中实施的反应如以下的反应流程1所示。
[反应流程1]
其中，
r2选自由如下构成的组：氢、取代或未取代的c1～c10烷基、取代或未取代的c3～c10环烷基、取代或未取代的c4～c8芳基以及取代和未取代的c3～c7杂芳基。
下文中，将对反应流程1的本发明的制备方法进行更详细地说明。
在作为反应流程1的步骤1的式3的化合物的制备中，所使用的式4的化合物例如可以为三氟乙酰胺。式4的化合物如三氟乙酰胺可以在吡啶和/或二氯甲烷存在下与选自由如下物质构成的组中的一种或多种物质和三氟乙酸酐(tfaa)的混合溶液反应以制造式3的化合物：甲磺酰氯(mscl)、三氟甲烷磺酰氯(tfcl)、甲苯磺酰氯(tscl)和溴苯磺酰氯(bscl)，优选甲磺酰氯，其中三氟乙酰胺被三氟乙腈(cf3cn)替换而由式4的酰胺基团产生腈。
在作为反应流程1的步骤2的式2的化合物的制备中，使步骤1中制造的式3的化合物与氨溶液、优选为氨包含在异丙醇中的氨异丙醇溶液反应以制造式2的化合物，在所述氨溶液中氨包含在选自由异丙醇、乙醇和甲醇构成的组中的溶剂中。在优选的实施方案中，在步骤2中，在步骤1中制造的式3的化合物可以为气态形式。将式3的气态化合物(例如三氟乙腈气体(cf3cn气体))鼓泡通过氨溶液并使其反应以得到式2的化合物。在使用氨溶液、尤其是氨异丙醇溶液的情况下，式2的化合物能够与式5的化合物连续反应而不经后续提纯步骤以制造下式1的化合物。在这种情况下，不会发生降低反应收率的问题，并且能够以优异的反应收率制造式1的化合物。
另一方面，本发明涉及制备式1的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)将式4的化合物转化为式3的化合物；
(b)使步骤(a)中制备的式3的化合物与氨溶液反应以制备式2的化合物；和
(c)将步骤(b)中制备的式2的化合物与式(5)的化合物环化以制备式1的化合物。
步骤(a)和(b)如上述反应流程1所示，且步骤(c)如下述反应流程2所示。
[反应流程2]
其中，
r1为氢或cf3；
r2选自由如下构成的组：氢、取代或未取代的c1～c10烷基、取代或未取代的c3～c10环烷基、取代或未取代的c4～c8芳基以及取代和未取代的c3～c7杂芳基；
r3、r4和r5各自独立地为氢、取代或未取代的c1～c4烷基；且
p1表示胺保护基，优选为叔丁氧羰基。
下面将对各个步骤进行详细说明。
步骤(a)和(b)全部是制备式2的化合物的步骤，其能够按照制备式2的化合物的方法中所述的相同方式来实施。
此外，步骤(c)是使式5的化合物与式2的化合物反应以得到式1的化合物的步骤，且具体地，其特征在于，通过单独或组合使用选自由碱、酸、金属催化剂和有机催化剂构成的组中的物质、或者在不含所有上述物质的条件下，使得式2的化合物与式5的化合物环化以得到式1的化合物。在此，作为碱，可以单独或组合使用选自由如下物质构成的组中的物质：c1～c4三烷基胺、二异丙基乙二胺(dipea，hunig's碱)、吡啶、k2co3、koh、naoh、naome、naoet、cs2co3和lioh。作为酸催化剂，可以单独或组合使用选自由如下物质构成的组中的物质：tsoh和acoh。作为金属催化剂，可以单独或组合使用选自由如下物质构成的组中的物质：cu、in、mn、zn和al。作为有机催化剂，可以单独或组合使用选自由如下物质构成的组中的物质：naoac和bf3oet2，并且优选使用吡啶。
作为反应溶剂，可以作为单一溶剂或混合溶剂使用异丙醇(ipa)、乙醇、甲醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇、甲苯、乙酸乙酯等，并且优选地，能够使用异丙醇。所述反应能够在室温至回流温度范围内的任何温度下实施，并且优选在70℃～90℃下实施。
本发明的式2的化合物的制备方法的优点在于，与以往在将酰胺转化为脒时使用在生产方面所不期望的苛刻条件的情况不同，式2的化合物能够在温和的反应条件下容易地制造。此外，溶于溶液中的式2的化合物适合通过不经另外的提纯步骤而是连续地与式5的化合物反应而以高收率和高纯度制造式1的化合物。
因此，另一方面，本发明提供制备对二肽基肽酶iv(下文中称作“dpp-iv”)显示抑制活性的下式8的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将式4的化合物转化为式3的化合物；
(b)使步骤(a)中制备的式3的化合物与氨溶液反应以制备式2的化合物；
(c)将步骤(b)中制备的式2的化合物与式5的化合物环化以制备式1的化合物；
(d)将式1的化合物脱保护并将其引入下式6的化合物中以制备下式7的化合物；和
(e)将式7的化合物脱保护以制备下式8的化合物。
步骤(a)～(c)如上述反应流程1和2中所示，且步骤(d)和(e)如下述反应流程3中所示。
[反应流程3]
其中，
a为
b为
p2表示胺保护基，优选boc(叔丁氧羰基)、fmoc(芴甲氧羰酰氯、芴甲氧羰基)或cbz(苄氧羰基、卡马西平)，
r1～r5如上所定义，并且
r6、r7、r8和r9各自独立地为氢、卤素、或取代或未取代的c1～c4烷基。
具体地，在反应流程3中，通过添加式1的化合物并经由偶联反应将其引入式6中以制造作为具有a作为胺基的酰胺的式7的化合物，并且然后除去胺保护基p2，能够得到具有dpp-iv抑制效果的式8的化合物。
作为一个具体实例，式6的化合物与式1的化合物的偶联反应能够通过添加edc和hobt来实施。在胺保护基p2的脱保护时，通过在p2为boc时用包括tfa或hcl的强酸、在cbz的情况下用h2/pd/c或tmsi、且在fmoc的情况下用et2nh进行除去，能够实施该反应。
此外，式6的化合物可以通过下述反应流程4制备。
[反应流程4]
其中，
p2为如上所定义的胺保护基，且
p3和p4独立地为苄基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基，且
g1为与氧一起离去的良好的离去基团。g1o为三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)、甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根或九氟磺酸根(九氟丁磺酸根)，优选三氟甲磺酸根或九氟磺酸根。
具体地，上述反应流程4可以包括如下所示的步骤：
(i)通过将碱添加到式9的化合物和式10的化合物中来进行偶联反应；
(ii)通过添加酸将步骤(i)的产物环化以得到式11的化合物；和
(iii)通过使制得的式11的化合物水解来除去羧酸保护基，以得到式6的化合物。
在反应流程4中，a)为碱如et3n、hunig's碱等；
b)为：酸如acoh等；和有机溶剂如ch2cl2等；
c)随着保护基而变化，并且当p2为boc且p3为叔丁基时通常选自如下条件：(1)强酸如h2so4等和ch2cl2、naoh水溶液和boc2o；和(2)naoh、etoh、h2o和回流，或者当p1为boc且p2为苄基、甲基、乙基和异丙基时是利用上述条件(2)中规定的碱的水解条件。r6、r7、r8、r9、p2、p3、p4和g1如上所定义。
具体地，在步骤(a)中，式9的化合物的未保护的伯胺在碱性条件下与式10的化合物中具有离去基团的碳原子偶联，并去除-og1。该反应使用c1～c4三烷基胺，优选三乙胺或二异丙基乙胺作为碱。作为反应溶剂，能够使用常用的有机溶剂如二氯乙烷或二氯甲烷、或环醚(例如四氢呋喃(thf)或二
在步骤(b)中，通过使由所述步骤(a)产生的化合物的仲胺基团与内酯基团在酸性条件下环化，合成式11的化合物。在该反应中，作为酸，能够使用：无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如甲酸、乙酸、酒石酸等，尤其优选乙酸。上述步骤(a)中所述的溶剂和温度条件能够用于该步骤中。所述步骤(a)和(b)以连续的方式进行。
在步骤(c)中，将得自步骤(b)的式11的化合物水解以得到式6的化合物。具体地，在其中p2为boc且p3为叔丁基的式11的化合物的情况下，首先能够使用强酸如硫酸、盐酸、磷酸、tfa(三氟乙酸)等来除去两个保护基，且然后能够在碱性条件下再次将boc保护基连接到胺基上以得到期望的式6的化合物。或者，在碱性条件下而不是酸性条件下的水解，能够导致在保护基p2和p3中仅选择性地去除p3以提供式6的化合物，并且这种方式的工艺更有效。优选地，使用氢氧化钠溶液作为碱。在反应完成时，通过使用酸的酸化能够得到作为固体产物的式6的化合物。
在其中p2为boc且p3为苄基、甲基、乙基或异丙基的化合物的情况下，能够利用碱来进行水解。当p2为cbz时使用h2/pd-c来进行所述脱保护反应，或者当p2为fmoc时使用bu4n+f-来进行所述脱保护反应。
优选地，当p3为叔丁基或异丙基、更优选叔丁基并且p4为甲基或乙基时，能够以高收率得到式6的化合物。
除了上述方法之外，在国际公布wo2006/104356和韩国专利10-1378984号中详细记载了用于制备式8的dpp-iv抑制剂化合物的方法。因此，能够在没有限制的条件下使用该专利公布中公开的方法。上述专利公布的全部内容通过参考并入本文中。
有益效果
根据本发明，能够在温和条件下有效制备在式1的化合物的制备中所需的式2的化合物如2,2,2-三氟-1-亚氨基-1-乙胺，所述式1的化合物为在抑制dpp-iv的糖尿病治疗剂的合成中必需使用的中间体，由此最终能够以高收率和高纯度制造式1的化合物，因此这是非常有用的。
具体实施方式
下文中，将通过实例对本发明的构造和效果进行更详细地说明。提供这些实例仅用于示例性目的，而无意将本发明的范围限制于此。
实施例1：2,2,2-三氟-1-亚氨基-1-乙胺的合成
将2,2,2-三氟乙酰胺(200.1g)添加到二氯甲烷(1325.8g)和吡啶(420.1g)的混合溶液中并在20℃下搅拌。向其中缓慢滴加甲磺酰氯(243.4g)和三氟乙酸酐(37.2g)的混合溶液。将由此产生的三氟乙腈气体鼓泡入摩尔浓度为1.7～1.9的氨异丙醇溶液中。当反应完成时，将约10％～20％的反应混合物溶液在减压下蒸馏以得到处于溶于异丙醇溶液中的状态的158.7g目标化合物。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.51(s,2h)
实施例2：2,4-二(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯的合成
向3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(8.4g)中滴加2,2,2-三氟-1-亚氨基-1-乙胺(4.7g)在异丙醇(60ml)中的溶液，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。当起始物质3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯消失时，向其中滴加吡啶(6.8g)。在温度升高之后，将反应混合物在回流条件下搅拌6小时以上。当反应完成时，添加净化水(40g)并缓慢冷却以制造固体。使制得的混合物在约5℃～10℃下老化1小时以上，并过滤。用乙醇和净化水的混合物对制得的固体化合物进行洗涤，并在氮气下干燥，从而以81％的收率得到8.6g目标化合物。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ1.50(s,9h),3.12(bt,2h),3.78(t,2h,j＝5.8hz),4.85(s,2h)