本发明涉及制备医药产品的方法，尤其是一种制备黄体酮的方法，该方法以4-雄烯二酮(4ad)为原料，依次经过醚化、加成、还原、甲基化、水解反应制得黄体酮。
背景技术：
黄体酮(progesterone)是最重要的天然孕激素，于1934年从孕尿中分离出来，确定其结构为δ4-3-酮孕甾烷。黄体酮对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持性周期及保持妊娠等起重要的作用，也是女用甾体口服避孕药的主要成分，在临床上具有十分重要的用途；同时，黄体酮还是皮质激素、雄激素和雌激素的前体，推动了甾体激素药物的研究。
一直以来，黄体酮的合成受到了化学家们的极大关注。现有技术从不同的原料出发报道了多条合成路线：①薯蓣皂甙元为原料(marker，r.e；krueger，j.j.am.chem.soc.1940，62，3349)；②麦角甾醇为原料(daglish，a.f.；green，j.；poole，v.d.j.chem.soc.1954，2627)；③豆甾醇为原料(sundararaman；padmanabhan；carldjerassi，j.org.chem.1977，42，3633)；④胆甾醇为原料(林吉文主编，甾体化学基础，化学工业出版社，北京，1989，p.122)⑤目前工业上生产黄体酮的传统工艺，主要是以双烯醇酮醋酸酯为原料经如下路线完成：
所用的双烯醇酮醋酸酯是以穿地龙、黄姜等为原料，经过提取得到薯蓣皂素，薯蓣皂素经过几步化学合成而得。目前，穿地龙、黄姜以人工种植为主，主要种植在湖南、陕西等地。随着西部和内陆地区的开发，人工成本升高，穿地龙、黄姜价格也越来越高，导致双烯醇酮醋酸酯价格呈现出直线上升的趋势，这也就使得黄体酮的合成成本大大增加。因此，从更加便宜易得的原料出发开发一条新的黄体酮合成工艺路线将具有极高的生产应用及经济价值。随着，微生物降解合成4-雄烯二酮(4ad)的成功，使得以4ad为原料衍生的甾体药物和产品极具竞争优势，未来4ad的价格还将大幅度下调，因此4ad已经成为了合成甾体药物的新兴原料。
另外，也有人以4-雄烯二酮(4ad)为原料制备黄体酮，工艺流程如下：
其中涉及剧毒试剂丙酮氰醇，容易使操作员中毒，并且该方法产率不高。
技术实现要素：
为解决原料成本日益增加的问题和避免使用剧毒试剂的问题，更进一步的提高产率，本发明从更具价格优势的原料4-雄烯二酮(4ad)出发，提供了一种制备黄体酮的方法，其特征在于以4-雄烯二酮为原料，依次经过醚化、加成、还原、甲基化、水解反应制得黄体酮。所述方法具体包括如下步骤：
其中r＝c1-8的直链或支链烷基。
具体来说，所述方法包括如下步骤：
步骤1：醚化反应
在酸催化下，将4ad中的c3位羰基进行醚化保护后得到中间体1(雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-酮)；
步骤2：加成反应
碱性条件下，将中间体1中的c17位羰基与对甲苯磺酰甲基异腈反应生成中间体2(雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-异腈基对甲苯磺酰基亚甲基)；
步骤3：还原反应
将中间体2与硼氢化盐反应生成中间体3(雄甾-3-烷氧基-3，5-双烯-17-异腈基对甲苯磺酰基甲基)；
步骤4：甲基化反应
碱性条件下，在相转移催化剂作用下，将中间体3与甲基化试剂反应，生产中间体4(孕甾-3-烷氧基-3，5-双烯-20-异腈基-20-对甲苯磺酰基)；
步骤5：水解反应
在酸催化下，将中间体4中的醚化保护及c20位的异腈基和对甲苯磺酰基一并水解，生成黄体酮。
进一步的：
步骤1中所述的酸选自下述组合的一种或多种：硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸；
步骤2中所述碱选自下述组合的一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基胺基锂(lda)、六甲基二硅基胺基锂(lihmds)、六甲基二硅基胺基钠(nahmds)；所用溶剂选自下述组合的一种或多种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯；
步骤3中所述硼氢化盐为硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化钙；反应所用溶剂为选自甲醇、无水乙醇，95％乙醇和四氢呋喃中的一种或两种的混合溶剂；
步骤4中所述碱选自下述组合的一种或多种：氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，所述溶剂选自下述组合的一种或多种：甲苯，二氯甲烷，所述相转移催化剂为季铵盐，具体选自下述组合的一种或多种：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，所需甲基化试剂选自下述组合的一种或多种：碘甲烷，溴甲烷，氯甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯；
步骤5中：，所述酸选自下述组合的一种或多种：硫酸、盐酸、高氯酸。
更进一步的是：
步骤1中所述的酸为对甲苯磺酸；
步骤2中所述碱为叔丁醇钾，溶剂为四氢呋喃，该步反应温度控制在-40至-35℃最佳，反应时间优选不超过3小时；
步骤3中所述硼氢化盐为硼氢化钠；溶剂为95％乙醇和四氢呋喃的混合溶剂；
步骤4中所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵，所需甲基化试剂为向反应体系通入氯甲烷；以氯甲烷替代碘甲烷，可以避免剧毒品的使用，反应操作简洁，有利于工业化生产。
步骤5中所述酸为盐酸水溶液，浓度为6n。
本发明公开了一种制备黄体酮的全新工艺路线，该路线采用了更加便宜易得的起始原料4-雄烯二酮(4ad)，各步反应独立性较好，线路简洁，操作简便，适合工业化生产，并且产率好，5步累计产率在55％以上，甚至达到60％。在目前传统原料双烯醇酮醋酸酯呈现价格飞涨的局面下，该工艺路线的成功，将具有极高的生产应用及经济价值，更为重要的是，本方法避免了使用传统方法中的剧毒试剂——丙酮氰醇，既经济又环保，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
下述实施例中，熔点由buchi510熔点仪测定，核磁共振由brukeramx-400型和varian型核磁共振仪测定，tms为内标，化学位移单位为ppm；质谱由finniganmat-95型高分辨质谱仪测定；柱层析用硅胶为200-300目，青岛海洋化工厂生产；tlc硅胶板为烟台化工厂生产的hsgf-254型薄层层析预制板。
实施例1：
双酮(20g，0.07mol)、30l无水甲醇，搅拌，加入原甲酸三甲酯(13ml，0.12mol)，搅拌，加入0.3kg对甲苯磺酸盐，继续搅拌，加热升温至35-40℃，搅拌反应2小时，加入1ml三乙胺，搅拌约1小时。过滤，干燥，得中间体1，白色固体，产率95％。熔点：166-168℃；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ5.28(d，j＝4.3hz，1h)，5.17(s，1h)，3.55(s，3h)，1.19(s，3h)，0.93(s，3h)；eims(70ev，m/z)：300(m+)，285(72％)。
将tosmic(11.7g，60mmol)溶于150ml干燥的thf中，冷却到-40℃，加入tbuok(8.4g，75mmol)，反应15分钟后，加入中间体1(15.7g，50mmol)的thf溶液100ml，升温到-40至-35℃反应2.5小时，加入亚磷酸(6.15g，75mmol)，反应15分钟后，再依次加入三乙胺(75ml，540mmol)，三氯氧磷(10ml，110mmol)，升温到0℃反应1小时后，倾入2l的氯化钠溶液(nacl，20g)，二氯甲烷萃取后，旋干，甲醇精制，产率85％。熔点：202-204℃；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.83(d，j＝8.3hz，2h)，7.38(d，j＝8.3hz，2h)，5.18(m，1h)，5.10(s，1h)，3.52(s，3h)，2.46(s，3h)，0.96(s，6h)，0.95(s，3h)；eims(70ev，m/z)：477(m+)，300(15％)，151(35％)。
将中间体2(4.76g，10mmol)，thf(50m1)，96％乙醇(50ml)和硼氢化钠(0.4g)在室温下搅拌2小时，旋干除去溶剂，加入100ml水，二氯甲烷萃取，分层，有机层用5％氯化铵水溶液洗涤，干燥，浓缩的白色固体，产率90％。1hnmr(300mhz，cdcl3)；δ7.85(d，j＝8.3hz，2h)，7.39(d，j＝8.3hz，2h)，5.22(m，1h)，5.11(s，1h)，4.44(brs，1h)，3.50(s，3h)，2.46(s，3h)，0.96(s，6h)；eims(70ev，m/z)：479(m+)。
将中间体3(9.6g，20mmol)溶于100ml甲苯中，加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(0.5g，2mmol)，再加入50％的氢氧化钠水溶液50ml，充分搅拌下，通入氯甲烷气体，保持在60度下反应2小时，直至原料消失(tlc监测)。冷却至室温，体系静置分层，分出甲苯层，用饱和食盐水洗涤数次，干燥浓缩，得中间体4，甲醇精制，产率88％。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.77(d，j＝8.3hz，2h)，7.33(d，j＝8.3hz，2h)，5.18(m，1h)，5.10(s，1h)，3.51(s，3h)，2.42(s，3h)，1.66(s，3h)；0.92(s，6h)；eims(70ev，m/z)：493(m+)。
中间体4(4.9g10mmol)溶于250ml二氯甲烷中，充分搅拌下，加入6n盐酸水溶液100ml保持在室温下反应1小时，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤数次，干燥浓缩后乙醇精制，得黄体酮，产率90％。mp：128-131℃；hrms(ei)ca1cd.forc21h3002[m]+：314.2246.found：314.2249。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。