一种由炔酰胺和噁二唑酮制备胺基咪唑衍生物的方法与流程

本发明涉及一种由炔酰胺和噁二唑酮制备噁唑衍生物的方法。由炔酰胺和噁二唑酮为原料，酸存在的条件下，通过[3+2]环加成构建得到的。

背景技术

氨基官能化的杂环化合物往往表现出特殊的生物活性(文献1：:munk,s.a.；harcourt,d.a.；arasasingham,p.n.；burke,j.a.；kharlamb,a.b.；manlapaz,c.a.；padillo,e.u.；roberts,d.；runde,e.；williams,l.；wheeler,l.a.；garst,m.e.j.med.chem.1997,40,18-23；kokatla,h.p.；sil,d.；malladi,s.s.；balakrishna,r.；hermanson,a.r.；fox,l.m.；wang,x.k.；dixit,a.；david,s.a.j.med.chem.2013,56,6871-6885.)。目前，它们主要通过简单杂环和胺化试剂在过渡金属催化下进行c-n偶联得到(文献2：sun,k.；wang,x.；liu,l.l.；sun,j.j.；liu,x.；li,z.d.；zhang,z.g.；zhang,g.s.acscatal.2015,5,7194-7198.；su,m.j.；hoshiya,n.；buchwald,s.l.org.lett.2014,16,832-835.)。由于炔酰胺结构本身就带有氮原子，如果将其用于杂-环加成反应，就可直接得到氨基取代的杂环化合物，不需要进行额外的c-n偶联反应。本专利提供了一种非金属催化的[3+2]环加成，实现了胺基咪唑衍生物的制备。

技术实现要素：

为解决上述问题，本发明提供了一种由炔酰胺和噁二唑酮制备胺基咪唑衍生物的方法，技术方案如下：

1.一种由炔酰胺和噁二唑酮制备胺基咪唑衍生物的方法以炔酰胺1为原料，与噁二唑酮2，得到胺基咪唑衍生物3反应式如下：

其中r、r¹、r²、r³、r⁴分别为c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基中的任意一种或二种以上，上述取代的苯基中，苯基上的取代基为c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、-cf3、-f、-cl、-br、-i、-no2中的一种或二种以上；z是-co-,-(ch3)2c-中的一种或两种。

具体操作步骤如下：

在惰性气体环境中，按摩尔比1.2:1炔酰胺1和噁二唑酮2，加入溶剂，再加入酸，tcl监测，反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得固体即为胺基咪唑衍生物3。

本发明有以下优点：

1.所用催化剂为酸，不需要金属催化剂；

2.当溶剂为四氢呋喃时，不能得到目标产物，实施例1溶剂为dce，收率为77％；

3.当酸为三氟甲磺酸时，收率为61％，实施例1酸为双三氟甲磺酰亚胺，收率为77％；

4.当酸是对甲苯磺酸时，不反应。

5.生成的噁唑衍生物3的反应操作简单，迅速，只通过简单的一步反应就可已得到产物，不需要进行多步反应。

附图说明

图1为实施例1底物3a的核磁氢谱；

图2为实施例1底物3a的核磁碳谱；

图3为实施例2底物3b的核磁氢谱；

图4为实施例2底物3b的核磁碳谱；

图5为实施例3底物3c的核磁氢谱；

图6为实施例3底物3c的核磁碳谱；

图7为实施例4底物3d的核磁氢谱；

图8为实施例4底物3d的核磁碳谱；

图9为实施例5底物3e的核磁氢谱；

图10为实施例5底物3e的核磁碳谱；

图11为实施例6底物3f的核磁氢谱；

图12为实施例6底物3f的核磁碳谱；

图13为实施例7底物3g的核磁氢谱；

图14为实施例7底物3g的核磁碳谱；

图15为实施例8底物3h的核磁氢谱；

图16为实施例8底物3h的核磁碳谱。

具体实施方式

(1)参照文献，经三步合成炔酰胺：第一步，苯磺酰氯和苄胺在二氯甲烷中反应生成二级胺(式1,反应方程式1)；第二步，炔与nbs在丙酮中，硝酸银为催化剂，得到炔溴(式1，反应方程式2)；第三步，炔溴与二级胺在五水硫酸铜做催化剂，甲苯作溶剂，无水碳酸钾做碱的条件下得到炔胺。(式3,反应方程式3)。(文献2：zhang,y.s.；hsung,r.p.；tracey,m.r.；kurtz,k.m.org.lett.,2004,6,1151-1154.)

(1)苯甲腈与羟胺盐酸盐在碳酸钾的作用下生成n-羟基苯脒，之后在dbu的作用下与cdi生成噁二唑酮(yu，x.l.；chen,k.h.；yang,f.；zha,s.k.；zhu,j.org.lett.2016,18,5412-5415.)，之后在碱的作用下将n保护得到保护的噁二唑酮2(式1，反应方程式4,反应方程式5,反应方程式6,反应方程式7，反应方程式8，反应方程式9)

式1.炔酰胺及噁二唑酮的合成步骤

(2)由炔酰胺制备胺基咪唑衍生物

式4.噁唑衍生物的合成步骤

反应方程式见式4,于反应器中进行反应，反应器与手套箱中，完全氩气环境中，加入0.2mmol的炔酰胺1，1.2eq.的噁二唑酮2，然后加入2ml溶剂，加入酸，10℃-120℃下反应5min-24h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到胺基咪唑衍生物3。

实施例1

于10ml反应管中进行反应，加入1.2eq.(86.6mg)的1a，0.2mmol(36.2mg)的噁二唑酮2a，然后加入2ml溶剂，加入酸(15％，8.4mg)90℃下反应12h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到噁唑衍生物3a(75.8mg，77％)。

核磁数据均来自于bruker400mhz核磁，核磁氢谱内标为tms，cdcl3为7.26ppm，碳谱cdcl3为77.16ppm。

3a的表征数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝8.2hz,2h),7.57(d,j＝8.3hz,2h),7.49–7.30(m,8h),7.23–7.17(m,2h),7.07(t,j＝7.3hz,1h),6.95(t,j＝7.6hz,2h),6.88(d,j＝7.3hz,2h),4.49(s,2h),3.43(s,3h),2.47(s,3h).(谱图见说明书附图1)

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ145.8,143.6,136.5,135.5,134.0,133.4,130.6,130.3,129.5,129.03,129.00,128.97,128.95,128.7,128.4,128.3,127.9,127.2,54.6,34.1,21.8.(谱图见说明书附图2)

实施例2

于10反应管中进行反应，加入1.2eq.(90mg)的1b，0.2mmol(35.2mg)的噁二唑酮2a，然后加入2ml溶剂，加入酸(15％，8.4mg)90℃下反应12h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到噁唑衍生物3b(71.3mg,70％)。

3b的表征数如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝8.2hz,2h),7.58(d,j＝6.9hz,2h),7.49–7.39(m,3h),7.37–7.28(m,3h),7.23–7.19(m,2h),7.16(t,j＝7.4hz,1h),7.10(d,j＝7.5hz,1h),7.05(t,j＝7.6hz,2h),6.98(d,j＝7.3hz,2h),4.68(d,j＝13.8hz,1h),4.37(d,j＝13.9hz,1h),3.28(s,3h),2.46(s,3h),1.56(s,3h).(谱图见说明书附图3)

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ145.4,143.5,138.9,136.6,136.2,134.0,132.7,132.7,130.7,129.7,129.4,129.2,129.0,128.9,128.7,128.1,128.0,127.4,125.8,54.5,32.9,21.8,19.1.(谱图见说明书附图4)。

实施例3

于10ml反应管中进行反应，加入1.2eq.(90mg)的1c，0.2mmol(35.2mg)的噁二唑酮2a，然后加入2ml溶剂，加入酸(15％，8.4mg)90℃下反应12h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到噁唑衍生物3c(78mg,77％)。

3c的表征数如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝8.2hz,2h),7.55(d,j＝6.9hz,2h),7.47–7.39(m,3h),7.36(d,j＝8.1hz,2h),7.14(d,j＝7.9hz,2h),7.11–7.03(m,3h),6.97(t,j＝7.6hz,2h),6.91(d,j＝7.3hz,2h),4.49(s,2h),3.41(s,3h),2.46(s,3h),2.40(s,3h).(谱图见说明书附图5)

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ145.6,143.5,138.1,136.6,135.7,133.8,133.4,130.7,130.2,129.4,129.1,129.0,128.91,128.87,128.7,127.8,127.2,125.5,54.6,33.9,21.8,21.5.(谱图见说明书附图6)

实施例4

于10ml反应管中进行反应，加入1.2eq.(95mg)的1c，0.2mmol(35.2mg)的噁二唑酮2a，然后加入2ml溶剂，加入酸(15％，8.4mg)90℃下反应12h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到噁唑衍生物3d(92mg,87％)。

3d的表征数如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝8.2hz,2h),7.55(d,j＝9.3hz,2h),7.49–7.41(m,3h),7.38(d,j＝8.1hz,2h),7.30(d,j＝8.4hz,2h),7.15–7.07(m,3h),6.99(t,j＝7.6hz,2h),6.90(d,j＝7.2hz,2h),4.47(s,2h),3.41(s,3h),2.47(s,3h).(谱图见说明书附图7)

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ146.2,143.7,136.4,135.5,134.4,134.2,132.3,131.5,130.3,129.5,129.2,129.1,129.0,128.9,128.8,128.6,127.9,127.4,126.8,54.6,34.0,21.8.(谱图见说明书附图8)。

实施例5

于10ml反应管中进行反应，加入1.2eq.(81.8mg)的1a，0.2mmol(35.2mg)的噁二唑酮2a，然后加入2ml溶剂，加入酸(15％，8.4mg)90℃下反应12h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到噁唑衍生物3e(40mg，42％)。

3e的表征数如下

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.0hz,2h),7.46–7.37(m,5h),7.36–7.29(m,5h),7.25–7.22(m,2h),4.61(s,2h),3.48(s,3h),2.44(s,5h),1.20–1.13(m,2h),0.92–0.83(m,2h),0.80(t,j＝7.3hz,3h).(谱图见说明书附图9)

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ144.6,143.4,136.9,136.4,132.8,132.7,130.8,129.4,129.4,128.9,128.7,128.61,128.56,128.2,127.6,54.1,32.4,30.8,23.2,23.0,21.7,13.9.(谱图见说明书附图10)。

实施例6

于10ml反应管中进行反应，加入(1.2eq.)(86.6mg)的1a，0.2mmol(50.6mg)的噁二唑酮2b，然后加入2ml溶剂，加入酸(15％，8.4mg)90℃下反应12h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到噁唑衍生物3f(93.7mg，82％)。

3f的表征数如下

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(d,j＝8.1hz,2h),7.66(d,j＝8.1hz,1h),7.43(d,j＝3.9hz,2h),7.35–7.29(m,6h),7.13(t,j＝7.2hz,1h),7.08(d,j＝6.3hz,2h),7.03(t,j＝7.5hz,2h),6.97(d,j＝7.3hz,2h),4.48(s,2h),3.20(s,3h),2.41(s,3h).(谱图见说明书附图11)

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ144.3,143.6,136.1,135.4,133.1,132.9,132.7,132.4,131.3,130.4,129.8,129.5,128.8,128.3,128.22,128.17,128.0,127.7,127.4,124.9,54.3,32.7,21.7.(谱图见说明书附图12)。

实施例7

于10ml反应管中进行反应，加入(1.2eq.)(86.6mg)的1a，0.2mmol(41.2mg)的噁二唑酮2c，然后加入2ml溶剂，加入酸(15％，8.4mg)90℃下反应12h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到噁唑衍生物3g(77.4mg，74％)。

3g的表征数如下

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝8.2hz,2h),7.49(d,j＝8.7hz,2h),7.40–7.29(m,5h),7.22–7.17(m,2h),7.06(t,j＝7.3hz,1h),7.00–6.92(m,4h),6.88(d,j＝7.3hz,2h),4.48(s,2h),3.86(s,3h),3.40(s,3h),2.47(s,3h).(谱图见说明书附图13)

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.2,145.8,143.6,136.6,135.6,133.7,133.1,130.4,130.3,129.5,129.02,128.96,128.6,128.2,128.2,127.8,127.2,123.1,114.2,55.5,54.6,34.0,21.8.(谱图见说明书附图14)。

实施例8

于10ml反应管中进行反应，加入(1.2eq.)(86.6mg)的1a，0.2mmol(41.2mg)的噁二唑酮2d，然后加入2ml溶剂，加入酸(15％，8.4mg)90℃下反应12h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到噁唑衍生物3h(78.0mg，77％)。

3h的表征数如下

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(d,j＝7.8hz,2h),7.33–7.23(m,8h),7.11(d,j＝7.5hz,3h),7.06–7.00(m,2h),6.97(t,j＝8.4hz,4h),4.51(s,2h),4.05(s,2h),3.11(s,3h),2.42(s,3h).(谱图见说明书附图15)

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ144.2,143.4,137.0,136.3,135.6,132.3,132.1,130.3,129.4,129.3,128.72,128.69,128.5,128.3,128.10,128.05,127.9,127.3,126.7,54.1,33.9,31.5,21.7.(谱图见说明书附图16)。