本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种胃肠道副作用低并提高生物利用度的洛索洛芬衍生物。
背景技术：
：洛索洛芬属于苯丙酸类非甾体抗炎药，具有镇痛、抗炎、解热作用，在临床上广泛用于类风湿性关节炎、骨关节炎，以及手术后、外伤后的镇痛消炎，急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。目前，针对洛索洛芬的衍生物进行了各种研究，专利特公昭58-4699号公报公布了式(ⅱ)所示的苯基烷酸类化合物，并公开了这些化合物具有解热、镇痛和抗炎的作用。专利特开昭54-103852更加广泛地公开了式(ⅲ)所示的苯基烷酸衍生物。式(ⅲ)中m为1-5的整数，a-b-为ch-ch2-，c＝ch-或ch-co-，r5为h原子、卤原子、三氟甲基、硝基或者氨基，r6、r7为h原子、低级烷基或直链烯基，x3为2个h原子或o，y5为氰基、羟酰胺基羰基、氨基甲酰基、5-四唑基、羧基，及其在生理上允许的碱和盐，醇及其酯或氨及酰胺。专利wo93/02999a1公开了式(ⅳ)所示的化合物，提供了与上述两篇专利公开的苯基烷酸类非甾体抗炎药相比具有更强的抗炎和镇痛作用并且胃肠道不良反应较小的苯基烷酸衍生物。式(ⅳ)化合物中，n为1或2，x1表示卤原子、烷氧基或硝基，r1表示氢原子或烷基，r2表示氢原子或低级烷基。专利cn102333754a公开了式(ⅴ)及式(ⅵ)所示的化合物，可以避免胃肠障碍等副作用，并且具有优异的抗炎、镇痛作用。式(ⅴ)及式(ⅵ)中，r1、r2表示卤原子、取代苯基或非取代苯基。胃肠道不良反应属于非甾体类抗炎药最为常见的不良反应，本发明在以上现有技术的基础上，对洛索洛芬衍生物进行了进一步的研究，得到了一系列不仅具有优异的解热镇痛抗炎作用，同时胃肠道不良反应更低的洛索洛芬衍生物。出人意料的是，本发明所得到的化合物生物利用度更高。技术实现要素：本发明提供一种可以避免胃肠道不良反应，同时生物利用度较高的洛索洛芬衍生物。一种化合物，由下式(ⅰ)表示其中，r1为卤原子；r2为氢原子、取代或未取代的烷基；r3为取代或未取代的烷基。上述化合物中，所述的r1选自氯原子、溴原子、氟原子、碘原子，r2为氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基；r3为氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基。上述化合物中，所述的r1为氟原子。上述化合物中，所述的r2为氢原子、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3。上述化合物中，所述的r3为-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch(ch3)ch2ch3、-ch(ch3)ch(ch3)ch3或-ch2ch(ch3)ch(ch3)2。上述化合物中，所述的r2和r3均为-ch3。上述化合物中，所述的r2为氢原子，r3为-ch2ch2ch3。上述化合物的药学上可接受的盐。一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的化合物和药学上可接受的辅料。上述的化合物在制备解热镇痛抗炎类药物中的应用。在描述本发明的化合物，组合物和方法时，下列术语具有下列的含义，另有指定除外。术语c1-c6烷基表示一价分支或不分支的饱和烃链，具有1至6个碳原子，该术语例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正己基等。本发明化合物部分含有一个或多个手性中心。因此发明包括外消旋混合物、非对映体，对映体和富集一种或多种立体异构体的混合物。所描述和所要求保护的发明范围涵盖化合物的外消旋形式以及个别的对映体及其非外消旋混合物。术语“有效量”表示在对哺乳动物给药时足以解热、镇痛或者抗炎的剂量。有效量将因受治疗者和给药方式而异，可以由本领域普通技术人员按照惯例加以确定。尽管本发明陈述了发明的广泛定义，不过某些药物或者组合物可以是优选的，本发明关于原子团，取代基和范围的具体与优选值仅供阐述；不排除关于原子团或者取代基其他所定义的值或者其他在所定义范围内的值。具体实施方式本发明化合物的合成工艺，中间体和化合物可以利用已知的合成工艺以市售的原料加以制备。以下实施例表明本发明化合物的制备方法，所述的实施例是示范性的，并非意在以任何方式限定本发明的化合物。本发明式(ⅰ)化合物中r1为f原子，r2和r3均为-ch3时，可以根据下述实施例1中的化学反应式所示的线路来进行合成。实施例1上式中，阿拉伯数字+英文字母表示化合物的编号，英文字母表示工序编号。首先，将化合物1a通过甲酰基化反应将氨基末端转换为醛化合物。a)用盐酸/硝酸钠/硫酸铜/亚硫酸钠/乙酸钠进行重氮化反应；b)在有多聚甲醛的条件下用盐酸羟胺进行处理；c)加入盐酸得到目标化合物2a。d)在甲苯中使用meoch3p(ph3)cl、双(三甲基硅基)氨基钾进行witting反应；然后在丙酮中利用盐酸进行处理，得到目标化合物3ae)在pcc存在下，利用高碘酸进行氧化反应，得到苯乙酸化合物4a。f)进行酸-醇酯化反应，得到苯乙酸酯化合物5a。g)将化合物5a在四氢呋喃中，在约2m的二异丙胺锂下利用碘甲烷进行α-甲基化反应，转化到化合物6a。h)在四氯化碳中利用n-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰进行回流处理，得到化合物7a。i)在丙酮中，加入碳酸钾，使化合物7a与2-氧代环戊烷羧酸甲酯反应，得到化合物8a。j)加入乙酸或者盐酸进行酸水解脱羧，得到化合物9ak)在三乙胺存在下，加入1-溴乙基乙酸酯得到目标化合物化合物1。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ/ppm:7.94(q,1h,j＝6.8hz),7.39(dd,1h,j＝7.5,5.0hz),6.89(s,1h),6.82(dd,1h,j＝7.5,1.5hz),3.71(q,1h,j＝6.8hz),3.09-2.84hz(m,2h),2.44(m,1h),2.39-2.29(m,2h),2.09-1.84(m,2h),2.07-1.97(m,2h),2.03(s,3h),1.77(d,3h,j＝6.8hz),1.51(d,3h,j＝6.8hz)实施例2化合物2r1为氟原子，r2为氢原子，r3为-ch2ch2ch3。在三乙胺存在下，加入丁酸氯甲酯，得到化合物2。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ/ppm:7.39(dd,1h,j＝7.5,5.0hz)6.89(s,1h)6.82(dd,1h,j＝7.5,1.5hz),6.87(s,2h),3.71(q,1h,j＝6.8hz),3.09-2.84(m,2h),2.44(m,1h),2.39-2.29(m,2h),2.09-1.84(m,2h),2.07-1.97(m,2h),2.37(t,2h,j＝7.1hz),1.79(m,2h),1.51(d,3h,j＝6.8hz),0.98(t,3h,j＝8.0hz)测试例1镇痛试验受试动物健康雄性小鼠，体重18-22g，共24只。实验设计将30只小鼠分为5组，每组6只。a1组为空白对照组，灌胃生理盐水。b1组口服给予洛索洛芬40mg/kg，c1组口服给予相当于洛索洛芬40mg/kg的对照化合物1(专利cncn102333754a中的化合物1)，d1组和e1组分别给予相当于洛索洛芬40mg/kg剂量的化合物1和化合物2。给药30min后，各组小鼠均腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，然后观察记录20min内各小鼠有无扭体反应(腹部内凹，后退伸张及臀部高起)。如有扭体反应出现，记录扭体次数。结果如表1所示。表1小鼠扭体实验结果根据上述实验结果可以发现，本发明的化合物1和化合物2镇痛效果明显优于阳性对照药物洛索洛芬以及对照化合物1。测试例2抗炎作用试验受试动物健康雄性wistar大鼠，体重200g±10g，共30只。实验设计将大鼠随机分为5组，每组6只。在实验前断食24h。a2组为空白对照组，灌胃生理盐水。b2组口服给予洛索洛芬20mg/kg，c2组给予相当于洛索洛芬剂量为20mg/kg的对照化合物1(专利cn102333754a中的化合物1)。d2组和e2组分别给予相当于洛索洛芬20mg/kg剂量的化合物1和化合物2。分组后按毛细管放大测量法一次测量所有动物的右后足足容积作为基础容积，测量完毕后在其右后足跖部位皮下注射1％角叉菜胶0.1ml/只。之后于1h、2h、3h、4h、5h、6h时间点测量一次大鼠右后足足容积，计算其体积增长率作为肿胀率(％)。结果如下表2所示。表2角叉菜胶试验结果根据结果可以看出，本发明的化合物1和化合物2抗炎效果明显优于阳性对照药洛索洛芬以及对照化合物1。测试例3大鼠胃粘膜损伤试验受试动物健康雄性wistar大鼠，体重200g±10g，共40只。将大鼠放入温度24-26℃，湿度60-70％饲育箱中，对其进行饲育。经7天预备饲育后，按照20mg/kg给予吲哚美辛灌胃，每天2次，共2天，获得胃黏膜损伤模型。实验设计取胃黏膜损伤模型大鼠40只禁食不禁水24h后随机分为5组，每组8只。其中a3组为空白对照组，给予生理盐水，b3组口服洛索洛芬50mg/kg，c3组给予相当于50mg/kg洛索洛芬的对照化合物2(专利cn102333754a中的化合物4)，d3组和e3组分别给予相当于50mg/kg洛索洛芬的化合物1和化合物2每日给药两次，共给药2天。末次给药后，大鼠禁食不禁水8小时后处死大鼠，剖腹将胃取出，结扎幽门和贲门，从十二指肠与幽门部结合处注入10％甲醛溶液5ml，固定20分钟后，沿胃大弯剪开，洗净胃内容物，展开胃粘膜，用纸吸干，观察胃粘膜损伤情况，测量损伤指数。损伤程度用胃粘膜损伤指数表示，粘膜条索状损伤长度大于1mm者测其长度(mm)，每毫米计1分；若其宽度大于1mm者将其计分加倍；若其长度与宽度均小于1mm者(即小溃疡点)计0.5分，将计分相加即为该动物的损伤指数。检查完毕后，将每只动物胃粘膜损伤最严重的部位切下各约7.0mm×4.0mm组织，光镜下观察胃粘膜的病理组织学变化。实验结果见下表3所示表3胃粘膜损伤指数比较组别损伤指数a3组23.22b3组64.32c3组48.67d3组24.22e3组25.89根据上述试验结果可以发现，本发明的化合物1和化合物2对于胃粘膜损伤较小，对于胃肠道的不良影响更低。测试例4大鼠体内生物利用度试验受试动物健康wistar大鼠24只，雌雄各半，体重180-220g。预备饲养7天，实验前禁食不禁水12小时。实验设计将试验动物随机分为三组，每组8只，雌雄各半。其中a4组为对照组，口服相当于50mg/kg氟洛索洛芬的对照化合物1(专利cn102333754a中的化合物1)，b4组和c4组分别给予相当于50mg/kg氟洛索洛芬的化合物1和化合物2。按照上表给药后分别于15min、30min、45min、1h、、2h、3h、4h、6h、8h、12h用乙醚将大鼠麻醉后眼底静脉取血0.3ml，置于含肝素钠的离心管中，3000rpm离心10min，取上层血浆置冻存管内，-70℃保存，待测。测定方法采用高效液相色谱法(hplc)检测大鼠血浆中洛索洛芬的含量。取大鼠血浆样品100μl置离心管中，加入甲醇300μl，涡旋30s，10000rpm离心5min，取上清液40℃水浴下氮气吹干，残留物加入100μl流动相溶解，涡旋90s，10000rpm离心5min，取上清液20μl进行hplc分析。实验结果用梯形法计算两组样品中氟洛索洛芬的auc0-t。结果b4组相对于对照组的相对生物利用度为118.33±4.11，c4组相对于对照组的生物利用度为116.89±3.89。由此可见，本发明的化合物1和化合物2相对于现有技术的化合物，具有较高的生物利用度。以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。当前第1页12