本申请是申请日为2012年8月28日，申请人为国家科学研究中心、第戎大学，发明名称为“通过维悌希反应的进行γ,δ-不饱和氨基酸的通用和立体有择合成”的中国专利申请201280052910.3的分案申请。
本发明涉及通式(i)的γ,δ-不饱和α-氨基酸。本发明还提供立体有择合成所述式(i)化合物的通用方法，所述方法涉及维悌希反应(wittigreaction)。本发明还涉及如下文所示的通式(ii)和(iii)的中间产物，所述中间产物参与化合物(i)的合成，
其中
r1代表氢原子或r5，其中r5是选自烷基、环烷基、芳基和烯基的经取代或未经取代的基团；
r2和r3可相同或不同并且各自代表氢原子或选自烷基、环烷基、芳基、烯基和-cor的经取代或未经取代的基团，其中r是选自烷基、环烷基、芳基、烯基、烷氧基、环烷氧基和芳氧基的经取代或未经取代的基团；
r4代表选自烷基、环烷基、芳基和烯基的经取代或未经取代的基团；
ra和rb可相同或不同并且各自代表氢原子或选自烷基、烯基、环烷基、芳基、金属茂基和-cor的经取代或未经取代的基团，其中r是选自烷基、环烷基、芳基、烯基、烷氧基、环烷氧基和芳氧基的经取代或未经取代的基团。
通式(i)化合物可用作治疗物质或用作精细化学的试剂或中间体。
背景技术：
因为α-氨基酸构成肽和蛋白质，因此它们引起了重要的生物学关注。由于它们在生物体中发挥重要作用，因此化学家试图合成结构类似物，以获得新的生物学性质或修饰肽。使用非天然氨基酸使得例如可进行代谢和酶循环的研究。非天然氨基酸还包含在新药物的研发中。
在研发天然氨基酸类似物的不同策略中，有可能在侧链上引入不饱和。该不饱和可或多或少地远离α碳。在本发明中，申请人的兴趣集中于γ,δ-不饱和α-氨基酸。
将不饱和引入氨基酸中意味着可诱导新生物学性质的结构修饰。尤其地，包含不饱和氨基酸的肽链呈现具有β-转角构型的刚性二级结构。这种结构在研发新药物或改进生物活性分子的固定方面引人关注。因此，不饱和氨基酸对于合成可用于生物学或医药化学的修饰肽是重要的。不饱和氨基酸还可用于研发可用于医学成像或诊断的新标记物。
例如，β,γ-不饱和α-氨基酸(例如反式-3,4-脱氢精氨酸或根瘤菌毒素)已显示为酶抑制剂。
也已将不饱和氨基酸用于制备抗生素，例如拟茎点霉毒素(a)，所述拟茎点霉毒素(a)是由两个片段构成的六肽。片段a是仅由非典型氨基酸构成的环脱二氢三肽，其β,γ-不饱和l-缬氨酸，以及片段b，其是具有环外框架的线性二脱氢三肽。
不饱和氨基酸还可应用于制备可用作甜味剂、用于聚酰胺材料、用于纳米材料、用作表面活性剂或作为控制植物病害的产品的肽衍生物。
在侧链上带有不饱和性的氨基酸也用于有机合成，具体来说用于狄尔斯–阿尔德反应(diels-alderreaction)、环加成或催化反应(加氢甲酰化、置换、赫克偶合(heckcoupling)、铃木-宫浦偶合(suzuki-miyauracoupling))。尤其地，不饱和氨基酸上的置换反应可用于获得更高不饱和同系物。
不饱和氨基酸还可用于生物关注产物的全合成，如在合成假柴龙树碱b(nothapodytineb)(可用作抗病毒药物的化合物)中的情况那样或如在合成α-氨基-花生四烯酸(脂肪酸)的情况那样。
此外，不饱和氨基酸可通过过渡金属来官能化并且所得到的络合物可用作用于医学成像的造影剂，用作治疗剂，用作合成中间体或用作手性催化剂。
在氨基酸的侧链上存在双键提供了利用多种化学基团(例如芳基、烷基、杯芳烃基、叠氮基或硼酸基(boronato))进一步官能化所述分子的可能性，并且因此提供了获得许多可用于高通量合成的化合物的可能性。
在文献中所描述的不饱和氨基酸的合成中，由钯络合物催化的或在相转移条件下的希夫碱(shiffbase)烯丙基化(有cα-cβ碳键产生)是最常用于获取此类化合物的方法之一(方案1)。这种策略允许在有机催化剂(例如方案1中所描绘的铵盐)存在下，烯丙基甘氨酸衍生物的高立体选择性合成。然而，这种方法仅适用于一些烯丙基并且其采用的主要是具有叔丁基酯的希夫碱。因此，这种方法并不通用。此外，这种方法中所使用的反应物和催化剂费用昂贵或难以制备。
可使用不饱和氨基酸的其它合成途径，例如与羟基酸衍生物的光延反应(mitsunobureaction)、β-消除反应、使用丝氨酸的铜锌(cuprozincic)衍生物或史特莱克反应(streckerreaction)。然而，所述合成要求许多步骤，具有不确定的产率和无法保证的立体选择性。尤其地，这些方法经常与试剂损失相关并且专门用于合成单一化合物。因此，这些方法不适于合成系列化合物。在丝氨酸的铜锌衍生物的情况下，铜锌产品的使用很难，依赖于底物并且在操作此类试剂中要求专业技术。
还设想出通过维悌希反应来合成γ,δ-不饱和氨基酸。然而，到现在为止，几乎没有描述过涉及氨基酸部分的维悌希反应的实例。实际上，基本反应条件会引起外消旋化并且与氨基酸的多官能性不相容，甚至所述氨基酸被保护。
通过维悌希反应合成不饱和氨基酸的一个实例涉及衍生自天冬氨酸或谷氨酸的醛(kokotosg.,padronj.m.,martint.,gibbonsw.a.和martinv.s.,j.org.chem.,1998,63,3741-3744)。
在方案2中所代表的这种合成中，内盐与衍生自谷氨酸的醛之间的维悌希反应在将酸和胺的官能团脱保护后，得到88％产率的对映体纯的α-氨基-花生四烯酸。
从天冬氨酸而非谷氨酸开始，这种方法可产生γ,δ-不饱和氨基酸。然而，这种策略不便利，不通用。实际上，在氨基酸侧链上的双键后引入不同部分需要合成每一相应的盐。因此，这种方法不适于合成多种不饱和氨基酸用于高通量合成。
在方案3中所描绘的itaya的开创性著作中提出了涉及维悌希反应的替代方法(itayat.和mizutania.，tetrahedronlett.,1985,26(3),347-350)。在这个实施例中，从l-丝氨酸开始以7个步骤制备氯化。然后使氯化与醛反应，以立体选择性方式得到5％产率的相应β,γ-不饱和氨基酸。
在关于wybutine合成中包含的这种特定不饱和氨基酸的合成的另一著作中，itaya通过对条件进行一些优化而将维悌希反应的产率改进到适度产率(<30％)(itayat,mizutania.和iidat.，chem.pharm.bull.,1991,39(6),1407-1414)。
因此由itaya研发的方法不允许获得如高通量合成中所需的令人满意的产率。此外，itaya使用的条件很剧烈并且所述反应是在hmpt(怀疑为诱变剂的溶剂)存在下进行。
sibi和baldwin提出了itaya方法的替代方案，即从氨基酸的盐衍生物开始，在不饱和氨基酸的合成中使用维悌希反应。
由sibi研发的方法在于通过在醇中还原来保护氨基酸的羧酸官能团，以避免所述酯在维悌希反应的碱性条件下脱质子化(方案4)(sibim.p.和renhowep.a.，tetahedronlett.,1990,31(51),7407-7410；sibim.p.,rutherfordd.,renhowep.a.和lib.,j.am.chem.soc.,1999,121,7509-7516)。首先用光气将l-丝氨酸保护成唑烷酮衍生物。然后将中间体还原后转化成碘-衍生物，并且最终转化成方案4上所呈现的盐。在盐脱质子化后，该内盐与醛反应，得到不饱和衍生物，该不饱和衍生物然后水解成氨基醇。在通过重铬酸吡啶(pdc)氧化后最终获得β,γ-不饱和氨基酸。
由sibi研发的方法的不便利性在于使用光气和铬氧化剂的事实。另一方面，这种反应导致具有反转绝对构型d的不饱和氨基酸。因此，合成不饱和l-氨基酸需要使用非常昂贵的d-丝氨酸。
baldwin的通过维悌希反应合成γ,δ-不饱和氨基酸的方法在于使衍生自l-丝氨酸的氮丙啶相继地与稳定化的内盐和与醛反应(方案5)(baldwinj.e.,adlingtonr.m.和robinsonn.g.,jcschem.com.,1987,153-155；baldwinj.e.,spiveya.c.,schofieldc.j.和sweeneyj.b.,tetrahedron,1993,43,6309-6330)。
由baldwin研发的合成的一个不便之处在于应首先合成经充分保护的氮丙啶的事实。这一初始步骤并不容易，而且氮丙啶也不是很稳定。此外，包含由酯官能团稳定的内盐的反应并不是很普遍并且导致中等产率。这种方法的另一缺点是在所有产物的γ-位都存在酯基。
还描述了分子内维悌希反应以从唑酮化合物开始得到经取代的吡咯啉衍生物(方案6)(clerici,f.；gelmi,m.l.；pocar,d.；rondene,r.tetrahedron1995,51,9985)。在这种方法中，唑酮衍生物首先通过迈克尔加成(michaeladdition)与溴化三苯基乙烯基(triphenylvinylphosphoniumbromide)反应，得到中间体官能化的唑酮衍生物。用甲醇和对甲苯磺酸作为催化剂淬灭所述反应，得到相应的酰氨基甲酯。在第二步骤中，这后一种盐经历分子内维悌希反应，得到预期的吡咯啉衍生物。
clerici等所用的溴化是氨基酸的衍生物，其中α碳是季碳，其通过偕二甲基效应(thorpeingoldeffect)促进环化。用于维悌希反应的条件很苛刻，利用了强碱和回流条件。已知这些条件为外消旋化条件并且在本文中与所述反应的立体选择性毫不相关。
技术问题和解决方案
如上文所示，现有技术内已知的获得不饱和氨基酸的合成并不适于合成化合物库：它们要么具有化合物特异性，要么涉及多个步骤，要么不具有立体选择性，要么具有不令人满意的产率并且更一般地说没有通用性。
因此，仍然需要研发合成不饱和α-氨基酸库、尤其是γ,δ-不饱和氨基酸库的新方法。所述方法应足够通用以便容易地获得可测试合成应用以及其生物活性的非天然氨基酸宽库。
作为申请人研发的磷化学的继续，对在侧链上带有有机磷基或金属磷基的氨基酸的合成进行了深入的研究。这些合成引导申请人研究它们在制备不饱和氨基酸方面的应用，所述制备是通过维悌希或维悌希-霍纳(horner)反应产生c＝c双键来实现。
结果，申请人发现了通式(i)的γ,δ-不饱和氨基酸的优化合成方法，所述方法包含衍生自天冬氨酸的通式(ii)的盐与各种化合物(iv)之间的维悌希反应，所述化合物(iv)为通式racorb的酮或醛或例如[ra,rb]-三元取代的三烷的酮衍生物、通式rarbc＝nrc的亚胺或通式rarbc(oh)(so3na)的亚硫酸氢盐组合(方案7)。
如方案8中所描绘，当r1不同于氢原子时，化合物(i)对应于r5不为氢原子的通式(i’)，并且是由化合物(ii’)获得，所述化合物(ii’)是由化合物(iii)得到。当r1为氢原子时，化合物(i)对应于通式(i”)并且是由化合物(ii”)获得，所述化合物(ii”)是由化合物(ii’)得到。
由申请人研发的分别由(ii’)和(ii”)产生化合物(i’)或(i”)的方法涉及取决于r1基团的性质的特定初始步骤。化合物(ii’)是通过碘代衍生物(iii)将膦p(r4)3季铵化得到。化合物(ii”)是由化合物(ii’)的酸官能团的脱保护得到。
人们已经对γ,δ-不饱和氨基酸(i)作为中间体在有机合成中的应用进行了探索。尤其地，化合物(i)可在铃木-宫浦偶合、狄尔斯–阿尔德反应、迈克尔加成或点击化学(clickchemistry)中用作反应物。化合物(i)还可作为造影剂应用于医学成像中、尤其是irm或pet中，并且也可以呈现引人关注的生物活性。
定义
在本发明中，下列术语具有下列含义：
-“烷基”是指具有1到12个碳原子、优选1到6个碳原子的任一饱和的直链或支链烃链，并且更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。烷基可由经取代或未经取代的芳基取代；
-“环烷基”是指经取代或未经取代的环烷基取代基，例如环丙基、环戊基或环己基；
-“芳基”是指具有一或多个芳香环(当存在两个环时，其称为联芳基)的5到20个碳原子、优选6到12个碳原子的单环或多环系统，其中可能提到苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基、四氢萘基、茚满基和联萘基。术语芳基还意指包含至少一个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的任一芳香环。芳基可经在下列基团中彼此独立地选择的1到3个取代基取代：羟基；经取代或未经取代的包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的直链或支链烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基；环烷基；烷酰基；芳基烷基；芳烷氧基；烷氧基；卤素原子，特别是溴、氯和碘；硝基；氰基；叠氮基；醛基；硼酸基；苯基；三氟甲基cf3；亚甲基二氧基；亚乙基二氧基；so2nrr’；nrr’；coor(其中r和r’各自独立地选自由h和烷基组成的组)；第二芳基，其可如上文被取代；
-“烷氧基”是指任一o-烷基；
-“环烷氧基”是指任一o-环烷基；
-“芳氧基”是指任一o-芳基；
-“烯基”是指2到12个碳原子、优选2到6个碳原子的具有至少一个双键的任一直链或支链烃链。烯基可由经取代或未经取代的芳基取代；
-“金属茂基”是指包含夹在两个环戊二烯基之间的金属的基团；
-“boc”是指常用于在肽合成中保护α-氨基的叔丁氧基羰基；
-“吸电子基团”是指具有吸引电子的能力的官能团，例如但不限于酯基、甲苯磺酰基或膦酰基。
-“约”在数字前意指所述数字的值的+或-10％。
技术实现要素：
本发明涉及用于产生式(i)化合物的方法，
所述方法包括通过使通式(ii)的盐与化合物(iv)在弱碱和适于相转变条件的溶剂存在下执行维悌希反应，从而产生化合物(i)，
其中
r1代表氢原子或r5，其中r5是选自烷基、环烷基、芳基、烯基的经取代或未经取代的基团；
r2和r3可相同或不同并且各自代表氢原子或选自烷基、环烷基、芳基、烯基、-cor的经取代或未经取代的基团，其中r是选自烷基、环烷基、芳基、烯基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基的经取代或未经取代的基团；
r4代表选自烷基、环烷基、芳基、烯基的经取代或未经取代的基团；
其中化合物(iv)在由式racorb的酮或醛、式rarbc＝nrc的亚胺、[ra,rb]-经三元取代的三烷和rarbc(oh)(so3na)组成的组中选择；其中ra和rb可相同或不同并且各自代表氢原子或选自烷基、烯基、环烷基、芳基、金属茂基和-cor的经取代或未经取代的基团，其中r是选自烷基、环烷基、芳基、烯基、烷氧基、环烷氧基和芳氧基的经取代或未经取代的基团；且其中rc代表氢原子、选自烷基、环烷基、芳基或吸电子基团的经取代或未经取代的基团；
其中所述弱碱在包含cs2co3、li3po4、nah、k3po4和k2co3的组中选择。
根据一种实施方案，本发明的方法包括使盐(ii’)反应并得到化合物(i’)
其中ra、rb、r2、r3、r4和r5如上文所定义；
所述方法进一步包括包含用通式(iii)的碘代衍生物将膦p(r4)3季铵化的初始步骤，从而产生式(ii’)的盐，其中r4如上文所定义；
其中r2、r3和r5如上文所定义。
根据另一实施方案，本发明的方法包括使盐(ii”)反应并得到化合物(i”)
其中ra、rb、r2、r3和r4如上文所定义，
所述方法进一步包括两个初始步骤：
a)用通式(iii)的碘代衍生物将膦p(r4)3季铵化，从而产生式(ii’)的盐，其中r4如上文所定义，
其中r2、r3和r5如上文所定义，
其中r2、r3、r4和r5如上文所定义，
和
b)将盐(ii’)的羧酸官能团脱保护，从而产生式(ii”)的相应盐。
根据一种实施方案，r2为氢原子，r3为boc基团，r4为苯基且r5为烯丙基。
根据一种优选实施方案，弱碱为k3po4、cs2co3或k2co3，更优选弱碱为k3po4。
根据一种实施方案，适于相转变条件的溶剂选自包含氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯苯、二氯乙烷、二烷的组，优选为氯苯或二烷。
根据一种实施方案，r1选自由氢原子、烯丙基和苯甲基组成的组。
根据一种实施方案，r2为氢原子或boc且r3为boc。
根据一种实施方案，膦p(r4)3选自包含三环己基膦、三苯基膦、三呋喃基膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(4-三氟甲基苯基)膦、三(4-氟苯基膦)和三(4-氯苯基)膦的组，优选膦p(r4)3为三苯基膦。
根据一种实施方案，racorb选自包含以下的组：苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、2-糠醛、3-苯基丙醛、低聚甲醛、苯乙醛、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛、衍生自杯[4]芳烃的醛、二茂铁-甲醛、间-苯二甲醛、反式-肉桂醛、(e)-4-叠氮基苯基丙-2-烯醛、4-氧代-2-丁烯酸酯、3-甲基丁烯醛、4-硝基-反式-肉桂醛、噻吩丙烯醛、呋喃丙烯醛和三氟甲基苯乙酮。
根据一种实施方案，r5为烯丙基并且其中化合物(ii’)的羧酸官能团的脱保护是在pd2(dba)3、dppe和hnet2存在下进行。
本发明还涉及用于制造通式(iii’)的碘代衍生物(iii)的方法，其中r2为氢并且r3为boc基团
其中r5如上文所定义，
所述方法包括：
-通过用甲醇酯化转化成单酯来保护l-天冬氨酸的侧链的酸官能团；
-用boc基团保护氨基官能团；
-通过在溴化物衍生物r5-br存在下进行酯化以得到相应的二酯来保护剩余的酸官能团；
-用第二boc基团进一步保护氨基官能团；
-使用dibal将末端酯还原成醛；
-用nabh4进一步还原醛基，以得到n,o保护的高丝氨酸衍生物；
-在三苯基膦和咪唑存在下与碘反应，从而得到n-二保护的氨基酯；
-在cecl3存在下与nai反应并且进一步水解，从而获得n-单保护的化合物(iii’)。
本发明还涉及通式(i)的化合物
其中
ra和rb可相同或不同并且各自代表氢原子或选自烷基、烯基、环烷基、芳基、金属茂基和-cor的经取代或未经取代的基团，其中r是选自烷基、环烷基、芳基、烯基、烷氧基、环烷氧基和芳氧基的经取代或未经取代的基团；
r1代表氢原子或r5，其中r5是选自烷基、环烷基、芳基、烯基的经取代或未经取代的基团；
r2和r3可相同或不同并且各自代表氢原子或选自烷基、环烷基、芳基、烯基、-cor的经取代或未经取代的基团，其中r是选自烷基、环烷基、芳基、烯基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基的经取代或未经取代的基团；
条件是当r1为叔丁基并且{r2,r3}为{h,phf}或{phf,h}时，则{ra,rb}不为{h,-coome}、{-coome,h}、{h,-co(ch2)nch(nhphf)(co2tbu)，其中n为1、2或3}或{-co(ch2)nch(nhphf)(co2tbu)，其中n为1、2或3，h}；
条件是当ra为芳基或包含芳基取代基的基团时，rb不为芳基或包含芳基取代基的基团；
条件是当ra为未经取代或经烷基取代的其中0到3个碳原子被膦基、膦酰基或膦酸基取代的α,ω-亚烷基时，rb不选自由氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、烯基或芳基组成的组；
条件是当r1为氢原子并且{r2,r3}为{h,h}时，则{ra,rb}不为{h,h}；
条件是当r1为氢原子并且{r2,r3}为{troc,h}或{h,troc}时，则{ra,rb}不为{h,-ch＝ch-ch(me)2}或{-ch＝ch-ch(me)2,h}；
条件是当r1为甲基并且{r2,r3}为{boc,h}或{h,boc}时，则{ra,rb}不为{h,h}；
条件是当r1为甲基并且{r2,r3}为{h,h}时，则{ra,rb}不为{h,-ch＝ch-ch(me)2}或{-ch＝ch-ch(me)2,h}。
本发明还涉及通式(ii)的化合物
其中
r1代表氢原子或r5，其中r5是选自烷基、环烷基、芳基、烯基的经取代或未经取代的基团；
r2和r3可相同或不同并且各自代表氢原子或选自烷基、环烷基、芳基、烯基、-cor的经取代或未经取代的基团，其中r是选自烷基、环烷基、芳基、烯基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基的经取代或未经取代的基团；
r4代表选自烷基、环烷基、芳基、烯基的经取代或未经取代的基团。
本发明还涉及通式(iii)的化合物
其中
r2和r3可相同或不同并且各自代表氢原子或选自烷基、环烷基、芳基、烯基、-cor的经取代或未经取代的基团，其中r是选自烷基、环烷基、芳基、烯基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基的经取代或未经取代的基团；
r5代表选自烷基、环烷基、芳基、烯基的经取代或未经取代的基团；
条件是当r5为甲基时，r2和r3不同时为boc基团；
条件是当r5为苯甲基时，{r2,r3}不为{h,boc}或{boc,h}；
条件是当r5为乙基时，{r2,r3}不为{h,c(＝o)-o-ch2-ph}或{c(＝o)-o-ch2-ph,h}。
本发明还涉及两种或更多种如上文所述的式(i)化合物的库。
具体实施方式
应了解，在任一所提及的反应中，底物分子中的任一反应性基团均可根据常规化学实践加以保护。任一所提及的反应中的适宜保护基团是在本领域内通常用的那些。形成和去除此类保护基团的方法是那些适于被保护分子的常用方法。
通过维悌希反应合成γ,δ-不饱和氨基酸(i)
在本发明中，通过通式(ii)的盐与化合物(iv)之间的维悌希反应获得通式(i)的γ,δ-不饱和α-氨基酸，所述化合物(iv)为通式racorb的酮或醛或例如[ra,rb]-经三元取代的三烷的酮衍生物、通式rarbc＝nrc的亚胺或通式rarbc(oh)(so3na)的亚硫酸氢盐组合。
维悌希反应的典型条件涉及盐、醛或酮和强碱。因此，申请人首先在典型条件下使用t-buli、lda或lihmds作为强碱进行化合物(i)的合成。令人惊讶地，所得化合物(i)的产率在10％到30％的范围，并且在一些情况下，发生部分外消旋化。考虑到研发合成化合物(i)库的方法，认为有必要对这些结果进行优化。
作为深入研究的结果，申请人发现，相转移条件组合弱碱使用得到引人关注的结果，其中产率超过50％(经常超过高于70％)并且外消旋化极少(如果有)。这些结果更加令人惊讶，因为在维悌希反应期间由化合物(ii)形成的内盐并不稳定并且因为通常认为包含弱碱的维悌希反应仅在应用稳定的内盐时才有可能。
因此，本发明涉及用于产生式(i)化合物的方法，所述方法包括通过使通式(ii)的盐与化合物(iv)在弱碱和适于相转变条件的溶剂存在下反应来进行维悌希反应，从而产生化合物(i),
其中
r1代表氢原子或r5，其中r5是选自烷基、环烷基、芳基、烯基的经取代或未经取代的基团；
r2和r3可相同或不同并且各自代表氢原子或选自烷基、环烷基、芳基、烯基、-cor的经取代或未经取代的基团，其中r是选自烷基、环烷基、芳基、烯基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基的经取代或未经取代的基团；
r4代表选自烷基、环烷基、芳基、烯基的经取代或未经取代的基团；
其中化合物(iv)在由式racorb的酮或醛、式rarbc＝nrc的亚胺、[ra,rb]-经三元取代的三烷和rarbc(oh)(so3na)组成的组中选择；其中ra和rb可相同或不同并且各自代表氢原子或选自烷基、烯基、环烷基、芳基、金属茂基和-cor的经取代或未经取代的基团，其中r是选自烷基、环烷基、芳基、烯基、烷氧基、环烷氧基和芳氧基的经取代或未经取代的基团；且其中rc代表氢原子、选自烷基、环烷基、芳基或吸电子基团的经取代或未经取代的基团。
根据一种实施方案，化合物(i)的合成是在1到10当量、优选1到5当量的化合物(iv)存在下实施。根据一实施方案，化合物(i)的合成是在1.5当量的化合物(iv)存在下实施。根据另一实施方案，化合物(i)的合成是在1.2当量的化合物(iv)存在下实施。根据另一实施方案，化合物(i)的合成是在2当量的化合物(iv)存在下实施。
根据优选实施方案，化合物(iv)为醛。根据优选实施方案，化合物(iv)选自包含以下的组：苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、2-糠醛、3-苯基丙醛、低聚甲醛、苯乙醛、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛、衍生自杯[4]芳烃的醛、二茂铁-甲醛、间-苯二甲醛、反式-肉桂醛、(e)-4-叠氮基苯基丙-2-烯醛、4-氧代-2-丁烯酸酯、3-甲基丁烯醛、4-硝基-反式-肉桂醛、噻吩丙烯醛、呋喃丙烯醛。
根据另一实施方案，化合物(iv)为酮。根据优选实施方案，化合物(iv)为三氟甲基苯乙酮。
根据一个实施方案，化合物(i)的合成是碱的存在下实施。根据实施方案，碱为选自包含以下的组的强碱：n-buli、t-buli、二异丙基胺基锂(lda)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lihmds)、khmds、nahmds、sec-buli、phli。根据另一实施方案，碱为选自包含cs2co3、li3po4、nah、k3po4、k2co3的组的弱无机碱。根据优选实施方案，碱为k3po4。根据特定实施方案，弱碱不为net3。
根据一种实施方案，化合物(i)的合成是在1到10当量的碱存在下实施。在一种实施方案中，化合物(i)的合成是在2到6当量、优选6当量的碱存在下实施。在另一实施方案中，所述合成是在1到2当量的碱、优选1.2当量的碱存在下实施。
根据一种实施方案，化合物(i)的合成中所用的碱呈固体或液体形式。根据优选实施方案，所述碱呈固体形式。
根据一种实施方案，化合物(i)的合成是在无水条件下实施。根据另一实施方案，化合物(i)的合成是在小于1当量的水、优选约0.8当量的水存在下实施。
根据一种实施方案，化合物(i)的合成是在选自包含以下的组的溶剂中实施：四氢呋喃、乙醇、二甲基甲酰胺、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二烷、二甲醚(dme)、乙二醇醚、丙二醇醚、二甘醇二甲醚。根据一种实施方案，化合物(i)的合成通常是在适于相转移条件的溶剂中实施。根据优选实施方案，化合物(i)的合成是在选自包含以下的组的溶剂中实施：氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二烷。根据优选实施方案，所用溶剂为氯苯。根据另一优选实施方案，所用溶剂为二烷。
根据一种实施方案，化合物(i)的合成是在25℃到140℃的范围、优选50℃到120℃的范围、更优选90℃的温度下实施。
根据一种实施方案，化合物(i)的合成实施1到48小时的范围、优选12到24小时的范围、更优选12小时的时间。
根据优选实施方案，化合物(i)的合成是在作为溶剂的氯苯中在无水条件下使用6当量的k3po4和1.5当量的醛通过在90℃将反应加热过夜来实施。
根据另一优选实施方案，化合物(i)的合成是在作为溶剂的二烷中在无水条件下使用6当量的k3po4和1.2当量的醛通过在90℃将反应加热过夜来实施。
根据一种实施方案，化合物(i)的合成产率在10％到100％、优选50％到100％的范围。
根据一种实施方案，化合物(i)的合成具有立体选择性。
根据一种实施方案，化合物(i)是通过使用色谱技术或通过再结晶纯化的。
r1不同于氢原子的化合物(i)：(i’)
在本发明的特定实施方案中，取代基r1不同于氢原子。在这种特定情况下，化合物(i)具有特定通式(i’)，其中r5如上文所定义。化合物(i’)是如上文所述通过维悌希反应由特定式(ii’)的盐获得。
在一种实施方案中，盐(ii’)是通过用通式(iii)的碘代衍生物(其中r2、r3和r5如上文所定义)将膦p(r4)3(其中r4如上文所定义)季铵化获得。
根据优选实施方案，r5为烯丙基或苯甲基，更优选烯丙基。根据另一优选实施方案，r2和r3各自为boc基团。根据另一优选实施方案，r2为氢原子并且r3为boc基团。
根据优选实施方案，膦p(r4)3选自包含三环己基膦、三苯基膦、三呋喃基膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(4-三氟甲基苯基)膦、三(4-氟苯基膦)、三(4-氯苯基)膦的组。根据非常优选的实施方案，膦p(r4)3为三苯基膦。
根据一种实施方案，化合物(ii’)的合成是在2到5当量、优选2到3当量、更优选2当量的膦p(r4)3存在下实施。
根据一种实施方案，化合物(ii’)的合成是在选自包含以下的组的溶剂中进行：四氢呋喃、乙腈、氯仿、丙酮或其混合物。根据另一实施方案，化合物(ii’)的合成是在无溶剂下进行。
根据一种实施方案，化合物(ii’)的合成是在70到120℃、优选70到90℃的范围、更优选80℃的温度下执行。
根据一种实施方案，化合物(ii’)的合成进行1到24小时、优选1到4小时的范围、更优选2小时的时间。
根据一种实施方案，化合物(ii’)是通过使用色谱技术或通过再结晶纯化的。
根据优选实施方案，r4为苯基。
根据优选实施方案，当r4为苯基时，相应的化合物(ii’)的合成是在无溶剂下使用2.5当量的pph3通过在80℃加热2小时来进行。
根据一种实施方案，化合物(ii’)的合成是立体选择性的。
根据一种实施方案，化合物(ii’)的合成产率在30％到80％、优选40％到70％的范围。
r1为氢原子的化合物(i)：(i”)
在本发明的特定实施方案中，取代基r1为氢原子。在这种特定情况下，化合物(i)具有通式(i”)并且是如上文所述通过维悌希反应由特定式(ii”)的盐获得。
在一种实施方案中，盐(ii”)是通过将盐(ii’)的羧酸官能团脱保护获得。受保护的盐(ii’)可如上文所述获得。
根据优选实施方案，r2和r3各自为boc基团。根据另一优选实施方案，r2为氢原子并且r3为boc基团。
在特定实施方案中，化合物(ii’)的取代基r5为烯丙基。在这种实施方案中，化合物(ii’)的羧酸官能团的脱保护是通过用二乙胺进行脱烯丙基化来进行。根据优选实施方案，脱烯丙基化是利用二乙胺来进行并且是在1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)存在下由三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(pd2(dba)3)来催化。根据实施方案，催化作用是在2.5％molpd2(dba)3存在下获得。根据优选实施方案，脱烯丙基化是在guibé,f.tetrahedron,1998,54,2967-3042中所述的条件下进行。
根据一种实施方案，脱烯丙基化是在选自包含以下的组的溶剂中实施：thf、二烷、苯、二氯甲烷、氯仿、dmf、甲苯。
根据一种实施方案，脱烯丙基化是在0到50℃的范围、优选25℃的温度下实施。
根据一种实施方案，脱烯丙基化实施在4到48小时、优选12到24小时的范围的时间。
根据一种实施方案，脱烯丙基化的产率在30％到90％、优选50％到90％的范围。
根据另一实施方案，化合物(ii’)的羧酸官能团的脱保护是通过用苯基硅烷进行脱烯丙基化反应来进行。根据优选实施方案，脱烯丙基化是利用苯基硅烷进行并且是由四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4)催化。根据一实施方案，催化作用是在3.5％molpd(pph3)4存在下获得。根据优选实施方案，脱烯丙基化是根据vazquezm.e.,blancoj.b.和imperialib.,j.am.chem.soc.2005,127,1300-1306中所述的程序进行。
根据一种实施方案，化合物(ii”)的对映体纯度是由31pnmr通过在商购络合剂(m,r)-binphat存在下在hebbev.,londeza.,goujon-gonglingerc.,meyerf.,uzielj.,jugés.和lacourj.,tetrahedronlett.,2003,44,2467-2471中所述的条件下与外消旋样品进行比较来测定。
根据一种实施方案，化合物(ii”)的合成是立体选择性的。
根据一种实施方案，化合物(ii”)是通过使用色谱技术或通过再结晶纯化的。
n-保护的γ-碘代氨基酯(iii)的合成
在本发明的特定实施方案中，r2为氢原子并且r3为boc基团并且化合物(iii)具有通式(iii’)。在这种情况下，相应的碘代衍生物(iii’)可根据方案12合成。
根据本发明的优选实施方案，根据方案12从l-天冬氨酸开始制备碘代衍生物(iii)，总产率在20％到40％的范围。
根据该实施方案，第一步骤在于通过用甲醇酯化而转化成单酯来保护l-天冬氨酸的侧链的酸官能团(brownf.k.,brownp.j.,bickettd.b.,chambersc.l.,daviesh.g.,deatond.n.,drewryd.,foleym.,mcelroya.b.,gregsonm.,mcgeehang.m.,myersp.l.,nortond.,salovichj.m.,schoenenf.j.,wardp.,j.med.chem.,1994,37,674-688)。
第二步骤在于用叔丁氧基羰基保护氨基(ramalingamk.和woodardr.w.,j.org.chem.,1988,53,1900-1903)。
第三步骤在于通过在溴化物衍生物r5-br存在下酯化而产生相应的二酯来保护剩余的酸官能团(steink.a.和toogoodp.l.，j.org.chem.,1995,60,8110-8112)。
n-保护的γ-碘代氨基酯(iii’)是根据文献(adamczykm.,johnsond.和reddyr.e.，tetrahedron:asymmetry,2000,11,3063-3068)中所述的策略在4个补充步骤后获得。首先用boc2o进一步保护氨基。然后使用dibal将末端酯还原成醛。用nabh4进一步还原产生n,o保护的高丝氨酸衍生物。通过在三苯基膦和咪唑存在下与碘反应最终获得碘代氨基酯。
最后步骤在于通过在cecl3.7h2o存在下nai的反应和进一步水解将n,n-二保护的γ-碘代氨基酯转化成相应的n-单保护的γ-碘代氨基酯(iii’)(yadavj.s.,dubbareddyb.v.和reddyk.s.,synlett,2002,3,468-470)。
根据一种实施方案，在手性柱上通过hplc对n-保护的γ-碘代氨基酯和n-单保护的γ-碘代氨基酯(iii’)的分析显示在所有这些合成步骤期间都没有发生外消旋化。
化合物(i)的应用
人们已经对γ,δ-不饱和氨基酸(i)作为中间体在有机合成中的应用进行了探索。尤其地，化合物(i)可在铃木-宫浦偶合、狄尔斯–阿尔德反应、迈克尔加成或点击化学中用作反应物。化合物(i)还可作为造影剂应用于医学成像中、尤其是irm或pet中，并且也可以呈现引人关注的生物活性。
实施例
本发明进一步由以下实施例来说明，所述实施例只是以说明方式提供且不应视为限制本发明的范围。
a.概述
材料和方法
使用手性柱(chiralcelod-h、chiralcelad、chiralceloj、lux5μm纤维素-2)并且利用己烷/丙-2-醇混合物作为流动相(流速为1ml.min-1；uv检测λ＝254nm)在shimadzu10-系列装置上进行手性hplc分析。在0.25mme.merck预涂覆硅胶板上执行薄层色谱(tlc)并且暴露于uv、高锰酸钾、茚三酮或碘处理。利用所指示溶剂使用硅胶60a(35-70μm；acros)或标准化的氧化铝90(merck)进行快速色谱。在brukeravance300、500和600光谱仪上在环境温度下记录所有nmr波谱数据。数据记录为s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、brs＝宽单峰、brd＝宽双峰、dhept＝双七重峰、以赫兹计的偶合常数。在kofler工作台熔点装置上测量熔点并且未进行校正。使用10cm石英器皿，在perkin-elmer341旋光仪上在20℃记录旋光度值。在brukervector22装置上记录红外光谱。于勃艮第大学(universitédebourgogne)(第戎(dijon))在mass,brukeresimicrotof-q装置上记录质谱和hrms谱。于勃艮第大学的微量分析实验室(analyseurchns/othermoelectronflashea1112系列)以超过0.3％的精确度测量元素分析。
b.n-保护的γ-碘代氨基酯(iii)的合成
b.1.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘代丁酸烯丙酯(iii’)的合成
b.1.1(s)-天冬氨酸甲酯单酯盐酸盐的合成
在-10℃向3.8ml(41.2mmol)于26ml无水甲醇的socl2中添加5gl-天冬氨酸(37.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并且添加75ml二乙醚。将白色固体过滤并且用2×50ml二乙醚洗涤，得到85％产率的(s)-天冬氨酸甲酯单酯盐酸盐。白色固体。1hnmr(300mhz,dmso):δ(ppm)＝3.05(dd,j＝3.4,4.7hz,2h,ch2),3.78(s,3h,och3),4.31-4.35(m,1h,chn)。
b.1.2.2-(s)-(叔丁氧基羰基氨基)-(甲氧基羰基)丁酸的合成
在0℃向3.74g(20.5mmol)(s)-天冬氨酸甲酯单酯盐酸盐于85ml二烷/h2o(2:1)混合物的溶液中添加2.21g(20.8mmol)na2co3。30分钟后，将2.21g(20.8mmol)na2co3和5g(25.7mmol)boc2o添加到所述混合物，将所述混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩溶剂，并且将残余物倒入冰水混合物(60ml)中。将水层用2×25ml二乙醚洗涤并且用100mlnahso4(1m)酸化直到ph＝3。用二乙醚(3×75ml)萃取水层并且经mgso4干燥有机层。在过滤和蒸发后，通过色谱利用乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化残余物，得到75％产率的2-(s)-(叔丁氧基羰基氨基)-(甲氧基羰基)丁酸。白色固体-rf：0.50(乙酸乙酯)-[α]d＝+28.6(c＝0.3；chcl3)。ir(cm-1):3429(n-h),2979(c-h),1714(c＝o),1509,1438,1394,1367,1156,1057,1026,843,780,734.1hnmr(300mhz,cdcl3)：δ(ppm)＝1.42(s,9h,ch3),2.82(dd,j＝4.8,17.2hz,1h,ch2),3.02(dd,j＝17.2,4.1hz,1h,ch2),3.69(s,3h,och3),4.59-4.62(m,1h,chn),5.57(d,j＝8.5hz,1h,nhboc),10.8(sl,1h,cooh)。13cnmr(75mhz,cdcl3)：δ(ppm)＝28.2(ch3),36.4(ch2),49.7(chn),52.1(och3),80.5(c(ch3)3),155.6(coo),171.6(coo),175.8(coo)。c10h17no6(337.15)的计算分析：c48.58,h6.93,n5.67；实验分析：c48.64,h7.04,n5.68。
b.1.3.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)丁酸烯丙酯的合成
在氩气下向5.62g(22.7mmol)2-(s)-(叔丁氧基羰基氨基)-(甲氧基羰基)丁酸于70mldmf的溶液中引入7.53g(54.5mmol)k2co3和3.9ml(45.4mmol)烯丙基溴。搅拌过夜后，添加70ml水并且用3×75ml乙酸乙酯萃取水层。经mgso4干燥有机层并且蒸发溶剂，得到残余物，通过色谱利用石油醚/乙酸乙酯混合物(4:1)作为洗脱剂来纯化所述残余物。以79％产率分离出化合物(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)丁酸烯丙酯。无色油状物-rf：0.29(乙酸乙酯/石油醚2:8)[α]d＝+17.7(c＝0.7；chcl3)。ir(cm-1):3370(n-h),2980(c-h),1716(c＝o),1502,1439,1367,1339,1286,1246,1209,1161,1049,1026,992.1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.41(s,9h,ch3),2.79(dd,j＝17.0,4.7hz,1h,ch2),2.98(dd,j＝17.1,4.6hz,1h,ch2),3.65(s,3h,och3),4.53-4.57(m,1h,chn),4.60(dt,j＝1.3,5.7hz,2h,och2),5.20(dq,j＝1.2,10.4hz,1h,ch2＝),5.28(dq,j＝1.4,17.2hz,1h,ch2＝),5.79-5.92(m,1h,ch＝)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3),36.6(ch2),50.0(chn),52.0(och3),66.2(och2),80.1(c(ch3)3),118.6(ch2＝),131.5(ch＝),155.4(coo),170.7(coo),171.4(coo)。c13h21no6(227.14)的计算分析：c54.35,h7.37,n4.88；实验分析：c54.50,h7.38,n4.93。
b.1.4.(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(甲氧基羰基)丁酸烯丙酯的合成
在氩气下向4.86g(16.9mmol)(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)丁酸烯丙酯二酯于80ml乙腈的溶液中相继添加643mg(5.2mmol)dmap和9.3g(42.6mmol)boc2o。在室温下搅拌过夜后，在真空中去除溶剂并且通过色谱利用乙酸乙酯/石油醚(1:4)混合物来纯化残余物，得到88％产率的n,n-二保护的(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(甲氧基羰基)丁酸烯丙酯二酯。无色油状物-rf：0.32(乙酸乙酯/石油醚1:4)-[α]d＝-54.1(c＝0.7；chcl3)。ir(cm-1):2982-2954(c-h),1742(c＝o),1702(c＝o),1458,1439,1368,1314,1269,1243,1168,1142,1116,993,934。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.47(s,18h,ch3),2.71(dd,j＝16.4,8.5hz,1h,ch2),3.23(dd,j＝7.1,16.4hz,1h,ch2),3.67(s,3h,och3),4.59(dt,j＝1.3,5.6hz,2h,och2),5.19(dq,j＝1.3,10.5hz,1h,ch2＝),5.28(dq,j＝1.5,17.2hz,1h,ch2＝),5.42-5.47(m,1h,chn),5.79-5.90(m,1h,ch＝)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝27.9(ch3),35.6(ch2),51.9(chn),55.0(och3),66.1(och2),83.5(c(ch3)3),118.3(ch2＝),131.5(ch＝),151.6(coo),169.5(coo),171.0(coo)。c18h28no8(387.19)的计算分析：c55.80,h7.54,n3.62；实验分析：c56.16,h7.75,n3.53。
b.1.5.(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸烯丙酯的合成
在氩气下，在-78℃向2g(5.2mmol)(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(甲氧基羰基)丁酸烯丙酯二酯于60ml蒸馏二乙醚的溶液中引入8.2ml(8.2mmol)dibal。在-78℃将混合物搅拌1小时并且在0℃用10ml蒸馏水水解。5分钟后，将混合物在celite(硅藻土)上过滤并且用3×25ml二乙醚洗涤。在去除溶剂后，将粗制产物在真空中干燥，得到醛(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸烯丙酯和痕量的相应醇。此粗制混合物直接用于利用nabh4的第二次还原。无色油状物-rf:0.45(乙酸乙酯/石油醚2:8)。
b.1.6.(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基丁酸烯丙酯的合成
在氩气下，向1.83g(5.1mmol)醛(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸烯丙酯于50mlthf/h2o(4:1)混合物的溶液中添加225mg(5.9mmol)nabh4。在0℃将混合物搅拌30分钟并且用3×75ml乙酸乙酯萃取水层。将有机层经mgso4干燥，过滤并且蒸发。通过色谱利用乙酸乙酯/石油醚(2:8，然后3:7，然后5:5)作为洗脱剂来纯化粗制产物，得到71％产率的高丝氨酸衍生物(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基丁酸烯丙酯。无色油状物-rf:0.31(乙酸乙酯/石油酯1:2)。[α]d＝-27.9(c＝0.7；chcl3)。ir(cm-1):3524(oh),2980-2934(c-h),1740(c＝o),1700(c＝o),1457,1368,1272,1254,1144,1119,1049,989,930,855。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.47(s,18h,ch3),1.97-2.07(m,1h,ch2),2.36-2.44(m,1h,ch2),3.54-3.61(m,1h,ch2oh),3.68-3.73(m,1h,ch2oh),4.59(dt,j＝1.4,5.5hz,2h,och2),4.99(dd,j＝4.7,9.8hz,1h,chn),5.20(dq,j＝1.3,10.4hz,1h,ch2＝),5.30(dq,j＝1.5,17.2hz,1h,ch2＝),5.81-5.92(m,1h,ch＝)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝27.9(ch3),32.8(ch2),55.6(chn),59.0(ch2oh),65.8(och2),83.6(c(ch3)3),118.2(ch2＝),131.7(ch＝),152.5(coo),170.5(coo)。c17h29no4(359.19)的计算分析：c56.81,h8.13,n3.90；实验分析：c56.52,h8.32,n3.93。
b.1.7.(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-碘代丁酸烯丙酯(iiia)的合成
在含有1.33g(3.7mmol)高丝氨酸衍生物(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基丁酸烯丙酯于20ml无水thf的溶液的烧瓶中添加600mg(8.8mmol)咪唑。在装有1.52g(5.8mmol)pph3于15ml无水thf的第二烧瓶中添加1.55g(6.1mmol)碘。然后添加前面的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后利用100ml20％nacl水溶液水解反应混合物。通过3×50ml乙酸乙酯萃取水层。在经mgso4干燥，过滤并蒸发后，通过色谱使用乙酸乙酯/石油醚(1:9，然后8:2)混合物来纯化粗制产物，得到91％产率的碘代氨基酯(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-碘代丁酸烯丙酯(iiia)。淡黄色油状物-rf:0.75(乙酸乙酯/石油醚1:9)-[α]d＝-44.6(c＝0.7；chcl3)。ir(cm-1):2981-2936(c-h),1747(c＝o),1704(c＝o),1479,1457,1368,1236,1171,1131,988,930,853。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.52(s,18h,ch3),2.36-2.48(m,1h,ch2),2.66-2.78(m,1h,ch2),3.16-3.25(m,2h,ch2i),4.63(dt,j＝1.4,5.5hz,2h,och2),5.03(dd,j＝5.5,8.5hz,1h,chn),5.24(dq,j＝1.3,10.5hz,1h,ch2＝),5.33(dq,j＝1.5,17.2hz,1h,ch2＝),5.84-5.97(m,1h,ch＝)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝0.0(ch2i),26.2(ch3),32.6(ch2),52.8(chn),64.1(och2),87.7(c(ch3)3),116.5(ch2＝),129.8(ch＝),150.2(coo),167.9(coo)。c17h29no6i(469.10)的计算分析：c43.51,h6.01,n2.98；实验分析：c43.31,h6.24,n2.92。
b.1.8.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘代丁酸烯丙酯(iii’)的合成
向1.6g(3.4mmol)(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-碘代丁酸烯丙酯(iiia)于20ml乙腈中的溶液中添加1.3g(3.4mmol)cecl3.7h2o和513mg(3.4mmol)nai。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且利用20ml水水解。用3×20ml乙酸乙酯萃取水层并且经mgso4干燥有机层。在蒸发后，通过色谱利用乙酸乙酯/石油醚(2:8)作为洗脱剂来纯化粗制产物，得到86％产率的单n-保护的碘代氨基酯(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘代丁酸烯丙酯(iii’)。淡黄色油状物-rf:0.31(乙酸乙酯/石油醚1:4)[α]d＝+11.7(c＝0.5；chcl3)ir(cm-1):2981-2936(c-h),1747(c＝o),1704(c＝o),1479,1457,1368,1236,1171,1131,988,930,853。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.42(s,9h,ch3),2.10-2.23(m,1h,ch2),2.37-2.43(m,1h,ch2)3.13-3.18(m,2h,ch2i)4.32-4.34(m,1h,chn),4.62(d,j＝5.8hz,2h,och2),5.05(d,j＝6.2hz,1h,nh),5.24(dd,j＝1.1,10.4hz,1h,ch2＝),5.31(dd,j＝1.4,17.2hz,1h,ch2＝),5.82-5.95(m,1h,ch＝)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝0.0(ch2i),28.9(ch3),37.8(ch2),55.0(chn),66.9(och2),80.9(c(ch3)3),119.8(ch2＝),132.0(ch＝),155.9(coo),171.9(coo)。c12h20no4i(369.09)的计算分析：c39.04,h5.46,n3.79；实验分析：c39.14,h5.59,n3.84。
b.2.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘代丁酸苯甲酯(iii”)的合成
b.2.1.2-(s)-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)丁酸苯甲酯二酯的合成
在氩气下向1.42g(5.7mmol)2-(s)-(叔丁氧基羰基氨基)-(甲氧基羰基)丁酸二酯于50mldmf的溶液中添加1.15g(8.3mmol)k2co3和1.48ml(12.4mmol)苯甲基溴。在室温下搅拌过夜后，添加60mlh2o并且用3×75ml乙酸乙酯萃取水层。经mgso4干燥有机层并且在真空中去除溶剂，得到残余物，通过色谱利用石油醚/乙酸乙酯(4:1)混合物作为洗脱剂来纯化所述残余物。以85％产率分离出2-(s)-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)丁酸苯甲基酯二酯。白色固体-rf:0.56(乙酸乙酯/石油醚1:4)。对映体过量>99％*-[α]d＝+4.4(c＝0.5；chcl3)。ir(cm-1):3429(n-h),2997-2850(c-h),1732(c＝o),1693(c＝o),1457,1388,1320,1265,1240,1220,1146,1130,1098,1084,998,980,923,869,840,817,762,739。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.36(s,9h,ch3),2.75(dd,j＝17.0,4.7hz,1h,ch2),2.94(dd,j＝17.1,4.6hz,1h,ch2),3.55(s,3h,och3),4.51-4.57(m,1h,chn),5.05-5.16(m,2h,och2ph),5.45(d,j＝8.4hz,1h,nhboc),7.24-7.30(m,5h,h芳族的(arom))。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3)3,36.7(ch2),48.1(chn),50.1(och3),67.4(och2ph),80.2(c(ch3)3),128.3(c芳族的),128.4(c芳族的),128.6(c芳族的),135.3(c芳族的),170.9(coo),171.3(coo)。c17h24no6[m+h]+的计算的精确质量：338.1598，实验值：338.1618。c17h23no6(337.15)的计算分析：c60.52,h6.87,n4.15；实验分析：c60.42,h6.95,n4.15。通过hplc测定对映体过量(chiralpackad，己烷:iproh98:2,1ml.min-1,λ＝210nm,24℃,tr(r)＝45.8min,tr(s)＝55.6min)。
b.2.2.2-(s)-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(甲氧基羰基)丁酸苯甲酯二酯的合成
在氩气下向1.60g(4.7mmol)2-(s)-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)丁酸苯甲酯二酯于50ml乙腈中的溶液中相继添加185mg(1.5mmol)dmap和2.5g(11.6mmol)boc2o。在室温下搅拌过夜后，在真空中去除溶剂并且通过色谱利用乙酸乙酯/石油醚溶剂(1:4)混合物来纯化残余物，得到98％产率的二酯2-(s)-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(甲氧基羰基)丁酸苯甲酯二酯。白色固体-rf:0.60(乙酸乙酯/石油醚1:4)。对映体过量>99％*-[α]d＝-40,4(c＝0.2；chcl3)。ir(cm-1):2982(c-h),1732(c＝o),1693(c＝o),1457,1388,1366,1320,1265,1240,1220,1146,1128,1098,1014,998,980,923,869,840,817,762,739。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.47(s,18h,ch3),2.76(dd,1h,j＝16.5,6.5hz,ch2),3.30(dd,1h,j＝16.5,7.2hz,ch2),3.69(s,3h,och3),5.13-5.23(m,2h,och2ph),5.50-5.54(t,j＝6.8hz,1h,chn),7,34-7,35(m,5h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝27.9(ch3),35.5(ch2),51.9(och3),55.0(chn),67.2(och2ph),83.5(c(ch3)3),128.1(c芳族的),128.2(c芳族的),128.5(c芳族的),135.3(c芳族的),151.7(coo),169.7(coo),171(coo)。c22h31no8na[m+na]+的计算的精确质量：460.1942，实验的：460.1963。c22h31no8(437.20)的计算分析：c60.40,h7.14,n3.20；实验分析：c60.55,h7.26,n3.23。*通过hplc测定对映体过量(chiralcelod，己烷:iproh95:5,0.5ml.min-1,λ＝210nm,24℃,tr(r)＝76,7min,tr(s)＝83,1min)。
b.2.3.(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸苯甲酯的合成
在氩气下在-78℃向5.57g(10.8mmol)2-(s)-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(甲氧基羰基)丁酸苯甲酯二酯于100ml蒸馏二乙醚中的溶液中引入17.3ml(17.6mmol)dibal。在-78℃将混合物搅拌1小时并且在0℃用17ml蒸馏水水解。5分钟后，将混合物在celite(硅藻土)上过滤并且用3×25ml二乙醚洗涤。在去除溶剂后，通过色谱利用乙酸乙酯/石油醚(1:9，然后1.5:8.5)混合物来纯化粗制产物。以96％产率分离出醛(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸苯甲酯。无色油状物-rf:0.45(乙酸乙酯/石油醚2:8)。[α]d＝-32,0(c＝0.1；chcl3)。ir(cm-1):2982-2936(c-h),1741(c＝o),1703(c＝o),1457,1370,1253,1146,1126,1047,853,783,738,700。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.41(s,18h,ch3),2.80(ddd,1h,j＝17.4,6.0,1.1hz,ch2),3.26(ddd,1h,j＝17.9,6.8,1.1hz,ch2),5.11(m,2h,och2ph),5.55(t,j＝6.4hz,1h,chn),7.25-7.29(m,5h,h芳族的),9.71(t,1h,j＝1.1hz,cho)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝27.9(ch3),44.7(ch2),53.0(chn),67.4(och2ph),83.7(c(ch3)3),127.0-129.8(m,c芳族的),135.3(c芳族的),151.7(coo),169.7(coo),198.5(cho)。c21h29no7(407.46)的计算分析：c61.90,h7.17,n3.44；实验分析：c62.07,h7.46,n3.05。
b.2.4.(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基丁酸苯甲酯的的合成
在氩气下向3.62g(8.9mmol)醛(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸苯甲酯于100mlthf/h2o(4:1)混合物的溶液中添加1.30g(18.5mmol)nabh4。在0℃将混合物搅拌30分钟并且用3×75ml乙酸乙酯萃取水层。经mgso4干燥有机层，过滤并蒸发。通过色谱利用乙酸乙酯/石油醚(2:8，然后3:7，然后5:5)混合物来纯化粗制产物，得到83％产率的高丝氨酸衍生物(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基丁酸苯甲酯。无色油状物-rf:0.30(乙酸乙酯/石油醚3:7)。对映体过量＞99％*-[α]d＝-19.8(c＝0.6；chcl3)。ir(cm-1):3528(oh),2980-2885(c-h),1744(c＝o),1702(c＝o),1500,1479,1457,1369,1315,1274,1145,1122,1047,904,853,783,750,698。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.46(s,18h,ch3),1.99-2.08(m,1h,ch2),2.40-2.53(m,1h,ch2),3.58-3.63(m,1h,ch2oh),3.72-3.76(m,1h,ch2oh),5.03(dd,1h,j＝9.7,4.7hz,chn),5.14-5.19(m,2h,och2ph),7.26-7.36(m,5h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝27.9(ch3)3,32.6(ch2),55.7(chn),59.0(ch2oh),66.9(och2ph),83.6(c(ch3)3),127.0-129.8(m,c芳族的),135.6(c芳族的),152.6(coo),170.7(coo)。c21h31no7na[m+na]+的计算的精确质量：432.1998，实验的：432.2007。c21h31no7(409.48)的计算分析：c61.60,h7.63,n3.42；实验分析：c61.75,h7.85,n3.35。*通过hplc测定对映体过量(chiralcelod，己烷:iproh90:10,0.5ml.min-1,λ＝210nm,20℃,tr(r)＝16.2min,tr(s)＝18.4min)。
b.2.5.(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-碘代丁酸苯甲酯(iiib)的合成
在含有2.71g(6.6mmol)高丝氨酸衍生物(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基丁酸苯甲酯于20ml无水thf的溶液的烧瓶中添加1.08g(15.8mmol)咪唑。在含有3.12g(11.9mmol)pph3于14ml无水thf的第二烧瓶中添加3.16g(12.5mmol)碘。然后添加前面的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后利用100ml20％nacl水溶液水解反应混合物。向水层中添加3×50ml乙酸乙酯。在经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂后，通过色谱使用乙酸乙酯/石油醚(1:9，然后8:2)混合物来纯化粗制产物，得到91％产率的碘衍生物(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-碘代丁酸苯甲酯(iiib)。淡黄色油状物-rf:0.75(乙酸乙酯/石油醚1:9)。对映体过量＞99％*-[α]d＝-41.9(c＝0.6；chcl3)；ir(cm-1):2984-2937(c-h),1736(c＝o),1690(c＝o),1381,1366,1351,1317,1264,1226,1167,1150,1130,1113,1056,976,955,896,866,851,831,789,763,752,722,700。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.46(s,18h,ch3),2.42(m,1h,ch2),2.71(m,1h,ch2),3.16-3.21(m,1h,ch2i),3.27-3.31(m,1h,ch2i),5.04(dd,1h,j＝8.6,5.5hz),5.13-5.18(m,2h,ch2ph),7.37-7.33(m,5h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝0.2(ch2i),26.2(ch3),32.4(ch2),56.8(chn),65.2(och2ph),81.7(c(ch3)3),126.2-126.9(m,c芳族的),133.6(c芳族的),150.2(coo),168.1(coo)。c21h31no6ni[m+h]+的计算的精确质量：520.1196，实验的：520.1202。c21h30no6i(519.38)的计算分析：c48.56,h5.82,n2.70；实验分析：c48.61,h5.89,n2.89。*通过hplc测定对映体过量(chiralpackad，己烷:iproh98:2,0.5ml.min-1,λ＝210nm,10℃,tr(s)＝21.7min,tr(r)＝29.2min)。
b.2.6.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘代丁酸苯甲酯(iii”)的合成
向0.80g(1.9mmol)的(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-碘代丁酸苯甲酯(iiib)合成于20ml乙腈中的溶液中添加0.70g(1.9mmol)cecl3.7h2o和0.28g(1.9mmol)nai。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且利用10ml水水解。用3×20ml乙酸乙酯萃取水层并且经mgso4干燥有机层。在蒸发溶剂后，通过色谱利用乙酸乙酯/石油醚(2:8)混合物作为洗脱剂来纯化粗制产物，得到86％产率的单n-保护的碘代衍生物(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)4-碘代丁酸苯甲酯(iii”)。淡黄色油状物-rf:0.60(乙酸乙酯/石油醚2:8)；对映体过量>99％*-[α]d＝+4.8(c＝0.4；chcl3)；ir(cm-1):3366(n-h),2985(c-h),1755(c＝o),1682(c＝o),1515,1453,1425,1367,1349,1288,1254,1225,1155,1080,1047,1025,954,862,791,748,694。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.37(s,9h,ch3),2.05-2.18(m,1h,ch2),2.32-2.38(m,1h,ch2),3.04-3.09(m,2h,ch2i),4.30-4.32(m,1h,chn),5.00-5.16(m,3h,och2ph/nh)；7.26-7.31(m,5h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝0.0(ch2i),27.0(ch3),32.4(ch2i),55.1(chn),68.2(och2ph),81.0(c(ch3)3),129.1(c芳族的),129.3(c芳族的),129.4(c芳族的),135.8(c芳族的),156.0(coo),172.1(coo)。c21h31no6ni[m+na]+的计算的精确质量：442.0486，实验的：442.0507。c16h22no4i(419.06)的计算分析：c45.84,h5.29,n3.34；实验分析：c45.72,h5.42,n3.47。*通过hplc测定对映体过量(chiralpackad，己烷:iproh98:2,0.5ml.min-1,λ＝210nm,10℃,tr(r)＝22.5mintr(s)＝28.7min)。
c.化合物(ii’)的合成
c.1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(三苯基碘化)-丁酸烯丙酯(ii’a)的合成
在氩气下在80℃将1.1g(3.1mmol)碘代氨基酯(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘代丁酸烯丙酯(iii’)与1.9g(7.1mmol)三苯基膦的混合物搅拌2小时。然后，在冷却到室温后，依次将5ml甲苯和30ml二乙醚添加到所述混合物。用2×25ml二乙醚洗涤白色沉淀物并且通过色谱利用丙酮/石油醚(7:3)混合物作为洗脱剂进行纯化。以72％产率分离出盐(ii’a)碘代2-(叔丁氧基羰基)氨基]-4-三苯基丁酸烯丙酯。淡黄色固体-rf:0.57(丙酮/石油醚7:3)-mp:84-86℃。对映体过量＝97％-[α]d＝-17.5(c＝0.4；chcl3)。ir(cm-1):3249(nh),3053-2870(c-h),1699(c＝o),1648(c＝o),1587,1508,1486,1437,1391,1366,1340,1309,1251,1229,1158,1111,1052,995,931,857,785,739,723,688,606.1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.39(s,9h,ch3),2.26-2.30(m,2h,ch2),3.58-3.73(m,1h,ch2p),3.79-3.95(m,1h,ch2p),4.53-4.60(m,3h,och2+chn),5.15-5.29(m,2h,ch2＝),5.78-5.89(m,1h,ch＝),6.32(d,j＝7.5hz,1h,nh),7.65-7.83(m,15h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝20.3(d,j＝53.6hz,ch2p),23.8(ch2),28.3(ch3),53.2(d,j＝17.3hz,chn),66.2(och2),80.0(c(ch3)3),117.8(d,j＝86hz,c芳族的),118.6(ch2＝),130.6(d,j＝12.8hz,c芳族的),131.7(ch＝),133.6(d,j＝9.8hz,c芳族的),135.2(d,j＝3hz,c芳族的),135.7(coo),170.7(coo)。31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+25.2(s)。c30h35n1o4p1[m-i]+的计算的精确质量：504.2298；实验值：504.2278。
c.2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[三-(4-三氟甲基苯基)-(碘化)]-丁酸烯丙酯(ii’b)的合成
在氩气下在80℃下将0.23g(0.6mmol)碘代氨基酯(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘代丁酸烯丙酯(iii’)和0.56g(1.2mmol)[三-(4-三氟甲基苯基)]膦的混合物搅拌3小时。然后，在冷却到室温后，依次将3ml甲苯和30ml二乙醚添加到所述混合物。用2×25ml二乙醚洗涤白色沉淀物并且通过色谱利用丙酮/石油醚(2:7)混合物作为洗脱剂进行纯化。以39％产率分离出盐(ii’b)。31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+27(s)。
c.3.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[三-(4-甲氧基苯基)-(碘化)]-丁酸烯丙酯(ii’c)的合成
在氩气下在80℃搅拌0.23g(0.6mmol)碘代氨基酯(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘代丁酸烯丙酯(iii’)和0.42g(1.2mmol)[三-(4-甲氧基苯基)]膦于0.5ml无水thf中的混合物。3小时后，在室温下依次将3ml甲苯和30ml二乙醚添加到所述混合物。用2×25ml二乙醚洗涤白色沉淀物并且通过色谱利用丙酮/石油醚(3:7)混合物作为洗脱剂进行纯化。以70％产率分离出盐(ii’c)。淡黄色固体31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+21(s)。
c.4.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[三-(4-氟苯基)-碘化]-丁酸烯丙酯(ii’d)的合成
在氩气下在80℃将0.28g(0.76mmol)碘代氨基酯(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘代丁酸烯丙酯(iii’)和0.48g(1.5mmol)[三-(4-氟苯基)]膦于thf中的混合物搅拌24h。然后，在室温下依次将3ml甲苯和30ml二乙醚添加到所述混合物。过滤出白色沉淀物并用2×25ml二乙醚洗涤并且通过色谱利用丙酮/石油醚(2:7)混合物作为洗脱剂进行纯化。以63％产率分离出盐(ii’d)。淡黄色固体。31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+26(s)。
c.5.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(三环己基碘化)-丁酸烯丙酯(ii’e)的合成
在氩气下在乙腈/thf(1:2)混合物中搅拌0.20g(0,43mmol)碘代氨基酯(iiia)和0.24g(0.85mmol)三环己基膦的混合物。在5天搅拌后，依次添加5ml甲苯和30ml二乙醚。过滤出白色沉淀物并且用2×25ml二乙醚洗涤，得到79％产率的盐(ii’e)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.22-2.2(m,50h,ch2,chex,boc),2.4-2.6(m,2h,p+ch2),2.7-2.9(m,3h,p+ch),4.65(d,j＝6hz,2h,och2),4.94(t,j＝7hz,1h,chn),5.27(d,j＝11hz,1h,ch(h)＝),5.34(d,j＝17hz,1h,c(h)h＝),5.92(m,1h,-ch＝)。31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+32.5(s)。
c.6.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(三苯基碘化)-丁酸烯丙酯(ii’f)的合成
在氩气下在55℃搅拌0.12g(0,26mmol)碘代氨基酯(iiia)和0.17g(0.65mmol)三苯基膦的混合物。在此温度搅拌16h后，通过色谱利用乙酸乙酯/石油醚(7:3)混合物作为洗脱剂来纯化残余物。然后获得66％产率的盐(ii’f)。淡黄色固体-rf:0.50(乙酸乙酯/石油醚7:3)。对映体过量>99％。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.48(s,18h,ch3),2.18(m,1h,ch(h)),2.6(m,1h,c(h)h),3.5-3.75(m,1h,ch2p),3.8-3.95(m,1h,ch2p),4.62(d,2h,ch2o),5.15(t,j＝6hz,1h,chn),5.21-5.34(2d,2h,ch2＝),5.83-5.93(m,1h,-ch＝)。7.71-7.88(m,15h,h芳族的)。31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+24.1(s)。c35h43no6pi[m-i]的计算的精确质量：604.2855，实验的：604.2813。
c.7.[2-(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(三苯基碘化)-丁酸苯甲酯(ii’g)的合成
在氩气下在80℃将0.60g(1.4mmol)碘代氨基酯(iii”)和1.0g(4mmol)三苯基膦的混合物搅拌2小时。然后，在冷却到室温后，依次将5ml甲苯和30ml二乙醚添加到所述混合物。用2×25ml二乙醚洗涤白色沉淀物并且通过色谱利用丙酮/石油醚(7:3)混合物作为洗脱剂进行纯化。然后获得70％产率的盐(ii’g)。对映体过量＝97％-[α]d＝-15.8(c＝0.3；chcl3)。ir(cm-1):3243(nh),3057(c＝ch),2977-2931(ch2,ch3),1737(coo),1699(coo),1500,1437,1365,1158,1111,996,738,723,688.1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.30(s,9h,ch3),2.16-2.28(m,2h,ch2),3.54-3.75(m,1h,ch2p),3.81-3.89(m,1h,ch2p),4.53-4.55(m,1h,chn),5.09(sl,2h,och2ph),6.28(d,j＝6.5hz,1h,nh),7.20-7.26(m,5h,h芳族的),7.59-7.73(m,15h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝20.4(d,j＝53.1hz,ch2p),24.0(ch2),28.0(ch3),53.3(d,j＝16.8hz,chn),67.4(och2ph),80.0(c(ch3)3),117.8(d,j＝86.6hz,c芳族的),128.2(c芳族的),128.5(c芳族的),130.6(d,j＝12.6hz,c芳族的),133.6(d,j＝10.0hz,c芳族的),135.2(d,j＝2.9hz,c芳族的),135.4(c芳族的),155.7(coo)；170.9(coo)。31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+24.7(s)。c34h37no4pi[m-i]的计算的精确质量：554.2455，实验的：554.2461。c34h37no4i(681.67)的计算分析：c59.92,h5.47n2.06，实验分析：c59.20,h5.68,n2.05。
d.化合物(ii”)的合成
d.1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(三苯基碘化)-丁酸(ii”a)的合成
在氩气下在室温下向1.28g(2mmol)盐(ii’a)于20ml无水thf的溶液中相继添加46mg(0.05mmol)pd2dba3和40mg(0.1mmol)dppe。在搅拌5分钟后，引入0.42ml(4.2mmol)hnet2并且在室温下将混合物搅拌过夜。在水解、用二氯甲烷萃取后，将合并的有机层经mgso4干燥，在真空中蒸发并且通过色谱利用丙酮/甲醇(1:1)混合物作为洗脱剂进行纯化，得到80％产率的盐(ii”a)。白色固体-rf:0.50(丙酮/meoh1:1)-mp＝152℃。对映体过量＝97％-[α]d＝+48.5(c＝0.4；chcl3)；ir(cm-1):3387(nh),3060-2932(c-h),1695(c＝o),1605(c＝o),1483,1438,1386,1365,1251,1161,1112,1053,1025,997,859,830,781,739,723,689,609。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.33(s,9h,ch3),2.13-2.32(m,2h,ch2),3.13-3.30(m,2h,ch2p),4.08(t,j＝3.6hz,1h,chn),6.27(dl,j＝2.7hz,1h,nh),7.52-7.64(m,12h,h芳族的),7.70-7.77(m,3h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝18.4(d,j＝9.8hz,ch2p),25.7(ch2),28.4(ch3)3,54.9(d,j＝17.3hz,chn),78.6(c(ch3)3),118.3(d,j＝86hz,c芳族的),130.5(d,j＝12.8hz,c芳族的),133.3(d,j＝9.8hz,c芳族的),135.1(d,j＝3hz,c芳族的),156(coo),172.6(coo)。31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+24.3(s)。c27h31n1o4p1[m-i]+的计算的精确质量：464.1985，实验的：464.1963。
d.2.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[三-(4-甲氧基苯基)-碘化]-丁酸(ii”c)的合成
在氩气下在室温下向0.2g(0.3mmol)盐(ii’c)存于2ml无水thf中的溶液中相继地引入6mg(0.006mmol)pd2dba3和5mg(0.013mmol)dppe。在搅拌5分钟后，添加0.13ml(1.2mmol)hnet2并且在室温下在16小时内搅拌所述溶液。蒸发溶剂并且通过色谱柱利用丙酮然后丙酮/甲醇(1:1)混合物作为洗脱剂来纯化残余物，得到50％产率的盐(ii”c)。31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+21(s)。
d.3.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[三-(4-氟苯基)-碘化]-丁酸(ii”d)的合成
在氩气下在室温下向0.33g(0.47mmol)盐(ii’d)于4ml无水thf的溶液中相继地引入10mg(0.011mmol)pd2dba3和9mg(0.022mmol)dppe。在搅拌2小时后，添加0.17ml(1,6mmol)hnet2并且在室温下在16小时期间搅拌溶液。蒸发溶剂并且通过色谱柱使用丙酮然后丙酮/甲醇(1:1)混合物作为洗脱剂来纯化残余物，得到50％产率的盐(ii”d)。31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+26(s)。
d.4.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(三环己基碘化)-丁酸(ii”e)的合成
在氩气下在室温下向0.11g(0.15mmol)盐(ii’e)于3ml无水thf的溶液中相继添加3.4mg(0.004mmol)pd2dba3和3mg(0.007mmol)dppe。在搅拌5分钟后，引入0.031ml(0.3mmol)hnet2并且在室温下搅拌维持16小时。在水解、用二氯甲烷萃取后，将合并的有机层经mgso4干燥，在真空中蒸发并且通过色谱利用丙酮/甲醇(1:1)混合物作为洗脱剂进行纯化，得到50％产率的盐(ii”e)。31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+32(s)。
d.5.2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(三苯基碘化)-丁酸(ii”f)的合成
在氩气下在室温下向0.65mg(0.9mmol)盐(ii’f)于2ml无水thf的溶液中相继添加4.6mg(0.0025mmol)pd2dba3和1.9mg(0.005mmol)dppe。在搅拌5分钟后，引入0.022ml(0.21mmol)hnet2并且在室温下维持搅拌16小时。在水解、用二氯甲烷萃取后，将合并的有机层经mgso4干燥，在真空中蒸发并且通过色谱利用丙酮/甲醇(1:1)混合物作为洗脱剂进行纯化，得到80％产率的盐(ii”f)。31pnmr(121mhz,cdcl3):δ(ppm)＝+24(s)。
e.化合物(i’)的合成
e.1(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-苯基戊-4-烯酸烯丙酯(i’a)的合成
向140mg(0.2mmol)(ii’a)于氯苯(1,5ml)的溶液中相继添加31mg苯甲醛(0.3mmol，1.5当量)和cs2co3(370mg,1.2mmol，6当量)。将反应混合物在50℃搅拌16小时，利用蒸馏水(5ml)水解并且用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。经硫酸镁干燥有机层，并且在真空中蒸发溶剂。然后通过色谱在二氧化硅上利用乙酸乙酯/石油醚(1:9，然后1:4)混合物作为洗脱剂来纯化粗制产物，得到83％产率且顺式/反式比率＝88:12的相应氨基酯(i’a)。无色油状物。对映体过量＝83％*。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.45-1.48(2s,18h,ch3),2.87-3.20(m,2h,ch2),5.12-5.18(m,1h,chn),5.63-5.72(m,0.12h,ch＝顺式),6.13-6.24(m,0.88h,ch＝反式),6.45(d,j＝15.8hz,0.88h,ch＝反式),6.58(d,j＝11.6hz,0.12h,ch＝顺式),7.18-7.37(m,5h,h芳族的),10.7(sl,1h,cooh)。*通过hplc测定对映体纯度(lux5u纤维素-2，己烷:iproh98:2,0.7ml.min-1,λ＝254nm,20℃)。
f.化合物(i”)的合成
f.1.cs2co3作为弱碱应用
f.1.1.(s)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-苯基戊-4-烯酸
向300mg(0.43mmol)(ii”f)于氯苯(2.5ml)的溶液中相继添加68mg苯甲醛(0.65mmol,1.5当量)和cs2co3(706mg,2.2mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16小时，利用蒸馏水(5ml)水解并且用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。用khso4(1m)溶液酸化水层直到ph＝3，并且用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。经硫酸镁干燥有机层，并且在真空中蒸发溶剂。然后通过色谱在二氧化硅上利用乙酸乙酯/石油醚(1:1)混合物+1％乙酸作为洗脱剂来纯化粗制产物，得到87％产率的相应氨基酸。无色油状物。对映体过量>99％。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.53(s,9h,ch3),2.64-2.95(m,2h,ch2),4.42-4.49(m,1h,chn),4.60-4.62(m,2h,och2),5.10-5.12(m,1h,nh),5.22-5.37(m,2h,ch2＝),5.47-5.56(m,0.85h,ch＝ch＝顺式),5.80-5.99(m,1.15h,ch＝+ch＝ch＝反式),6.41(d,j＝15.8hz,0.15h,ch＝ch＝反式),6.53(d,j＝11.6hz,0.85h,ch＝ch＝顺式),7.18-7.32(m,5h,h芳族的)。
f.2.k3po4作为弱碱应用
一般程序：
向120mg(0.2mmol)(ii”a)存于氯苯(1,5ml)的溶液中相继添加醛(0.4mmol，2当量)和k3po4(254mg,1.2mmol，6当量)。将反应混合物在90℃搅拌16小时，利用蒸馏水(5ml)水解并且用二乙醚(3×5ml)萃取。用khso4(1m)溶液酸化水层直到ph＝3，并且用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。经硫酸镁干燥有机层，并且在真空中蒸发溶剂。然后通过色谱在二氧化硅上利用具有1％乙酸的乙酸乙酯/石油醚(3:7)混合物作为洗脱剂来纯化粗制产物，得到相应的氨基酸(i”)。
表1.盐(ii”a)与各种醛rcho的维悌希反应
a分离产率，e.e.>98％。b比率未测定。c作为甲酯产物分离
f2.1.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-苯基戊-4-烯酸(i”a)
使用120mg盐(ii”a)和42.4mg苯甲醛，得到72％产率且顺式/反式比率＝30:70的不饱和氨基酸(i”a)。淡黄色油状物-rf:0.52(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝+21.5(c＝0.6；chcl3)。ir(cm-1):3422(n-h),3026-2930(ch2,ch3),1711(c＝o),1496,1450,1395,1368,1249,1163,1053,1026,966,910,853,774,735,694,648,609。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.45(s,9h,ch3),2.65-2.81(m,1.4h,ch2反式),2.92-2.98(m,0.6h,ch2顺式),4.28-4.38(m,0.3h,chn顺式),4.49-4.51(m,0.7h,chn反式),5.05(d,j＝8.1hz,0.3h,nh顺式),5.12(d,j＝7.8hz,0.7h,nh反式),5.60-5.69(m,0.3h,hb’),6.08-6.23(m,0.7h,hb),6.5(d,j＝15.9hz,0.7h,ha),6.63(d,j＝11.7hz,0.3h,ha’),7.22-7.38(m,5h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3),31.1(ch2顺式),35.8(ch2反式),53.1(chn),80.2(c(ch3)3反式),80.4(c(ch3)3顺式),123.5(ch＝),125.6(ch＝),126.3(c芳族的),126.4(c芳族的),127.1(c芳族的),127.6(c芳族的),128.3(c芳族的),128.4(c芳族的),128.5(c芳族的),128.6(c芳族的),128.7(c芳族的),129.7(c芳族的),130.2(c芳族的),132.8(ch＝),134.2(ch＝),136.8(c芳族的),155.6(coo),176.5(coo)。c16h21n1na1o4[m+na]+的计算的精确质量：314.1363，实验的：314.1343。*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh98:2,1.3ml.min-1,λ＝210nm,20℃,tr(顺式(s))＝13.1min,tr(反式(s))＝16.5min,tr(顺式(r))＝23.3min,tr(反式(r)＝32.2min)。
f2.2.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[4-三氟甲基)苯基]戊-4-烯酸(i”b)
使用120mg盐(ii”a)和69.6mg4-三氟甲基苯甲醛来合成98％产率且顺式/反式比率＝10:90的不饱和氨基酸(i”b)。白色固体-rf:0.33(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝+40.9(c＝0.6；chcl3)。ir(cm-1):3352(n-h),2973-2925(c-h),1710(c＝o),1681(c＝o),1615,1521,1433,1415,1392,1367,1326(cf3),1287,1267,1252,1159,1108,1084,1069,1046,1025,1016,973,951,853,834,812,779,752,693.1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.44(s,9h,ch3),2.68-2.70(m,1h,ch2),2.76-2.80(m,1h,ch2),4.21-4.23(m,0.1h,chn顺式),4.30-4.52(m,0.89hchn反式),5.17(d,j＝7.8hz,0.9h,nh反式),5.71-5.88(m,0.1h,hb’),6.22-6.27(m,0.9h,hb),6.52(d,j＝15.6hz,0.9h,ha),6.62(d,j＝11.4hz,0.1h,ha’),7.35(d,j＝7.8hz,0.2h,nh顺式),7.43(d,j＝8.1hz,2h,h芳族的),7.53-7.58(m,2h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝27.2(ch2顺式或反式),28.2(ch3),34.3(ch2顺式或反式),53.0(chn顺式或反式),54.4(chn顺式或反式),80.6(c(ch3)3顺式或反式),82.1(c(ch3)3顺式或反式),125.3(q,j＝271.7hz,cf3),125.3(q,j＝6.8hz,c芳族的),126.4(c芳族的),126.6(c芳族的),127.7(ch＝顺式或反式),128.2(c芳族的),128.6(ch＝),128.8(q,j＝31.7hz,c芳族的),129.5(ch＝顺式或反式),129.6(ch＝顺式或反式),132.8(c芳族的)。c17h19f3n2na1o4[m+h]+的计算的精确质量：358.1272，实验的：358.1256。在用tmschn2酯化后在手性柱上通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷iproh95:5,1ml.min-1,λ＝210nm,20℃,tr(顺式(s))＝6.9min,tr(反式(s))＝8.2min,tr(顺式(r))＝10.6min,tr(反式(r))＝17.2min)。
f2.3.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-硝基苯基)戊-4-烯酸(i”c)
使用120mg(ii”a)和60.4mg4-硝基苯甲醛，得到75％产率且顺式/反式比率＝15:85的不饱和氨基酸(i”c)。橙色油状物-rf:0.33(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*[α]d＝+33.8(c＝0.6；chcl3)。ir(cm-1):3487(n-h),3059-2817(c-h),1703(c＝o),1484,1453,1436,1413,1386,(n-o),1366(n-o),1311,1220,1167,1107,1064,1024,1002,954,883,823,742,698。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.43(s,9h,ch3),2.65-2.78(m,1h,ch2),2.83-2.89(m,1h,ch2),4.54-4.56(m,1h,chn),5.2(m,d,j＝7.8hz,0.85h,nh反式),5.78-5.82(m,0.15h,hb’),6.30-6.54(m,0.85h,hb),6.56(d,j＝15.6hz,0.85h,ha),6.68(d,j＝11.4hz,0.15h,ha’),7.16(d,j＝7.8hz,0.15h,nh顺式),7.46(d,j＝8.8hz,2h,h芳族的),8.14(d,j＝8.4hz,2h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝27.2(ch3),28.7(ch2顺式),35.1(ch2反式),51.9(chn反式),53.2(chn顺式),79.6(c(ch3)3反式),81.3(c(ch3)3顺式),122.6(c芳族的顺式),122.9(c芳族的反式),125.8(c芳族的反式),128(ch＝反式),129.8(ch＝顺式),130.2(c芳族的顺式),131.1(ch＝反式),133.8(ch＝顺式),142.2(c芳族的反式),145.6(c芳族的顺式),145.9(c芳族的反式),149.9(c芳族的顺式),154.4(coo),155.8(coo),174.9(coo),175.3(coo)。c16h20n2nao6[m+na]+的计算的精确质量：359.1214；实验的：359.1228。在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh90:10,1ml.min-1,λ＝210nm,20℃,tr(顺式(s))＝16.2min,tr(反式(s))＝20.4min,tr(顺式(r))＝22.1min,tr(反式(r))＝34.2min)。
f2.4.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氰基苯基)戊-4-烯酸(i”d)
使用120mg盐(ii”a)和52mg4-氰基苯甲醛来合成不饱和氨基酸(i”d)，产率为96％且顺式/反式比率＝20:80。白色固体-rf:0.31(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝-21.5(c＝0.3；chcl3)。ir(cm-1):3416(n-h),3135-2865(c-h),2221(cn),1737(c＝o),1662(c＝o),1604,1522,1457,1442,1412,1396,1371,1334,1305,1252,1210,1157,1442,1412,1396,1371,1334,1305,1252,1210,1086,1027,974,969,951,900,850,836,805,780,745,714,642。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.43(s,9h,ch3),2.62-2.72(m,1h,ch2),2.78-2.88(m,1h,ch2),4.30-4.32(m,0.2h,chn顺式),4.48-4.52(m,0.8h,chn反式),5.21(d,j＝8.1hz,0.8h,nh反式),5.73-5.86(m,0.2h,hb’),6.24-6.34(m,0.8h,hb),6.50(d,j＝15.6hz,0.8h,ha),6.59(d,j＝11.4hz,0.2h,ha’),6.72(d,j＝6.3hz,0.2h,nh顺式),7.17-7.20(m,2h,ph),7.24-7.27(m,2h,ph)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝27.2(ch3),29.0(ch2顺式或反式),35.0(ch2顺式或反式),51.9(chn顺式或反式),53.1(chn顺式或反式),79.6(c(ch3)3顺式或反式),81.0(c(ch3)3顺式),109.6(c芳族的顺式),109.7(c芳族的反式),117.8(cn顺式或反式),117.9(cn顺式或反式),125.8(c芳族的),126.5(ch＝顺式或反式),127.1(ch＝顺式或反式),127.8(c芳族的),128.3(c芳族的),128.5(c芳族的),130.1(c芳族的),131.1(c芳族的),131.4(c芳族的),131.5(ch＝顺式或反式),132.3(ch＝顺式或反式),140.2(c芳族的),155.4(coo),174.9(coo)。c17h20n2nao4[m+na]+的计算的精确质量：339.1315，实验的：339.1299。在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh85:15,1ml.min-1,λ＝210nm,20℃,tr(顺式(s))＝16.3min,tr(反式(s))＝19.2min,tr(顺式(r))＝23.8min,tr(反式(r))＝32.1min)。
f2.5.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-甲氧基苯基)戊-4-烯酸(i”e)
使用120mg盐(ii”a)和136mg(1mmol，5当量)4-甲氧基-苯甲醛，得到67％产率且顺式/反式比率＝24:76的氨基酸(i”e)。淡黄色油状物-rf:0.42(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝+12.3(c＝0.5；chcl3)。ir(cm-1):3288(n-h),2978-2838(c-h),1713(c＝o),1578(c＝o),1512,1456,1441,1394,1368,1289,1248,1174(o-ch3),1111,1043,968,911,839,734,633。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.44(s,9h,ch3),2.56-2.79(m,1.5h,ch2反式),2.94-2.99(m,0.5h,ch2顺式),3.81(s,3h,och3),4.33-4.43(m,1h,chn顺式+反式),5.03-5.13(m,1h,nh顺式+反式),5.52-5.58(m,0.24h,hb’),5.93-6.02(m,0.76h,hb),6.43(d,j＝15.6hz,0.76h,ha),6.54(d,j＝11.4hz,0.24h,ha’),6.83-6.89(m,2h,h芳族的),7.17-7.22(m,1h,h芳族的),7.29-7.32(m,1h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3),31.1(ch2顺式),35.7(ch2反式),53.1(chn),55.3(och3),80.5(c(ch3)3反式),80.6(c(ch3)3顺式),113.8(c芳族的),114.0(c芳族的),121.1(ch＝),123.9(ch＝),125.3(c芳族的),127.5(c芳族的),128.3(c芳族的),129.0(c芳族的),129.7(c芳族的),130.0(c芳族的),132.2(ch＝),133.7(ch＝),137.9(c芳族的),155.8(coo),158.6(c芳族的-och3顺式),159.2(c芳族的-och3反式),176.8(coo)。c17h23n1na1o5[m+na]+的计算的精确质量：344.1468，实验的：344.1448。*在用tmschn2酯化后在手性柱上通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh95:5,1.5ml.min-1,λ＝254nm,20℃,tr(顺式(r))＝8.3min,tr(反式(r))＝10.4min,tr(顺式(s))＝13.1min,tr(反式(s))＝16.7min)。
f2.6.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)戊-4-烯酸(i”f)
使用120mg盐(ii”a)和200mg(1.2mmol，6当量)3,4-二甲氧基苯甲醛来制备不饱和氨基酸(i”f)，产率为76％且顺式/反式比率＝20:80。淡黄色油状物-rf:0.44(乙酸乙酯/石油醚1:1+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝+52.6(c＝0.5；chcl3)。ir(cm-1):3293(n-h),2975-2824(c-h),1743(c＝o),1704(c＝o),1604,1515,1463,1393,1265(och3),1088,1024,964,855,783,738,656。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.43(s,9h,ch3),2.59-2.81(m,1.6h,ch2反式),2.85-2.99(m,0.4h,ch2顺式),3.88(s,3h,och3),3.90(s,3h,och3),4.24-4.27(m,0.24h,chn顺式),4.47(m,0.74h,chn反式),5.07(d,j＝7.8hz,0.7h,nh反式),5.52-5.60(m,0.2h,hb’),5.94-6.04(m,0.8h,hb),6.2(sl,0.2h,nh顺式),6.44(d,j＝15.6hz,0.8h,ha),6.55(d,j＝11.4hz,0.2h,ha’),6.79-6.92(m,3h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3)3,31.1(ch2顺式),35.7(ch2反式),53.1(chn),55.8(och3),55.9(och3),80.4(c(ch3)3反式),81.7(c(ch3)3顺式),108.8(c芳族的),111.1(c芳族的),121.3(ch＝顺式),121.4(ch＝反式),125.3(c芳族的),128.2(c芳族的),129(c芳族的),129.6(c芳族的),129.9(c芳族的),132.5(ch＝顺式),133.9(ch＝反式),148.1(c芳族的-och3顺式),148.6(c芳族的-och3反式),148.8(c芳族的-och3顺式),149.0(c芳族的-och3反式),155.6(coo),176.7(coo)。c18h24nna2o6[m+2na]+的计算的精确质量：396.1393，实验的：396.1403。*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh95:5.1.5ml.min-1,λ＝254nm,20℃,tr(顺式(r))＝8.3min,tr(反式(r))＝10.4min,tr(顺式(s))＝13.1min,tr(反式(s))＝16.7min)。
f2.7.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-呋喃基戊-4-烯酸(i”g)
使用120mg盐(ii”a)和38.4mg2-糠醛来合成不饱和氨基酸(i”g)，产率为80％。淡黄色油状物-rf:0.40(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝+43.3(c＝0.4；chcl3)。ir(cm-1):3338(n-h),2978-2931(c-h),1780,1694(c＝o),1511,1455,1393,1367,1254,1157(c-o),1349,1017,925,863,811,735,702,653。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.45(s,9h,ch3),2.58-2.78(m,1h,ch2),2.90-3.16(m,1h,ch2),4.20-4.27(m,0.4h,chn顺式或反式),4.34-4.48(m,0.6h,chn顺式或反式),5.12-5.14(m,0.6h,nh顺式或反式),5.45-5.54(m,0.4h,hb或hb’),6.00-6.10(m,0.6h,hb或hb’),6.21(d,j＝3.3hz,1h,h呋喃基),6.35-6.41(m,3h,ha,ha’,h呋喃基),7.17-7.20(m,0.4h,nh顺式或反式)7.36(dd,j＝21.9,1.2hz,1h,h呋喃基)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3)3,31.8(ch2顺式或反式),35.5(ch2顺式或反式),53.1(chn顺式或反式),54.5(chn顺式或反式),80.4(c(ch3)3顺式或反式),81.7(c(ch3)3顺式或反式),107.5(c呋喃基顺式或反式),110.2(c呋喃基顺式或反式),111.1(c呋喃基顺式或反式),111.2(c呋喃基顺式或反式),120.5(ch＝顺式或反式),122.2(ch＝顺式或反式),122.6(ch＝顺式或反式),123.1(ch＝顺式或反式),141.8(c呋喃基顺式或反式),142.0(c呋喃基顺式或反式),152.3(c呋喃基顺式或反式),152.6(c呋喃基顺式或反式),155.5(coo),155.7(coo),176.3(coo),176.8(coo)。c14h18n1o5[m+h]+的计算的精确质量：280.1190；实验的：280.1188。*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh95:5,1ml.min-1,λ＝254nm,20℃,tr(顺式+反式(s))＝10.2min,tr(顺式或反式(r))＝14.5min,tr(顺式或反式(r))＝16min)。
f2.8.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-苯基庚-4-烯酸(i”h)
使用120mg盐(ii”a)和120mg(0.88mmol,4.4当量)3-苯基丙醛，得到57％产率的不饱和氨基酸(i”h)。橙色固体-rf:0.48(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝+54.0(c＝0.2；chcl3)。ir(cm-1):3235(n-h),3077-2808(c-h),2326,1652(c＝o),1497,1454,1394,1368,1055,983,817,736,698,649。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.46(s,9h,ch3),2.34-2.49(m,3h,ch2),2.57-2.72(m,3h,ch2),4.35-4.38(m,1h,chn),4.95(d,j＝7.2hz,1h,nh),5.32-5.40(m,1h,ch＝),5.62-5.68(m,1h,ch＝),7.11-7.23(m,3h,h芳族的),7.27-7.34(m,2h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3),29.2(ch2顺式或反式),29.7(ch2顺式或反式),30.9(ch2顺式或反式),32.0(ch2顺式或反式),34.3(ch2顺式或反式),35.7(ch2顺式或反式),53.0(chn),79.2(c(ch3)3),123.3(ch＝顺式或反式),125.9(ch＝顺式或反式),128.3(c芳族的),128.5(c芳族的),128.7(c芳族的),133.4(ch＝顺式或反式),134.8(ch＝顺式或反式),141.6(c芳族的),155.8(coo),176.9(coo)。c18h25nnao4[m+na]+的计算的精确质量：342.1676；实验的：342.1647。*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh95:5,1ml.min-1,λ＝254nm,20℃,tr(顺式或反式(s))＝6.9min,tr(顺式或反式(s))＝7.8min,tr(顺式或反式(r))＝10.2min,tr(顺式或反式(r))＝12.7min)。
f2.9.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-戊烯酸(i”i)
使用120mg盐(ii”a)和12mg低聚甲醛，得到55％产率的烯丙基甘氨酸(i”i)。无色油状物-rf:0.39(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝+13.5(c＝0.2；chcl3)。ir(cm-1):3313(n-h),3082-2932(c-h),1703(c＝o),1662(c＝o),1509,1439,1394,1368,1250,1157,1050,1024,993,920,855,778,754,739,655。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.46(s,9h,ch3),2.57-2.67(m,2h,ch2),4.10-4.42(m,1h,chn),5.04(d,j＝7.5hz,0.7h,nh),5.16-5.36(m,2h,ch2＝),5.69-5.87(m,1h,ch＝),6.12(d,j＝7.5hz,0.3h,nh)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝27.4(ch3),35.3(ch2),51.8(chn),79.3(c(ch3)3),118.4(ch2＝),131.1(ch＝),155.5(coo),175.7(coo)。c10h17nnao4[m+na]+的计算的精确质量：238.1050，实验的：238.1039。*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh98:2,1ml.min-1,λ＝210nm,20℃,tr(s)＝12.2min,tr(r)＝20.2min)。
f2.10.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-苯基己-4-烯酸(i”j)
使用120mg盐(ii”a)和48mg苯乙醛，得到10％产率的不饱和氨基酸(i”j)。无色油状物。对映体过量>98％*-[α]d＝+49(c＝0.2；chcl3)。ir(cm-1):3446,3054,2824,1714,1496,1395,1368,1163,1053,741,698,602。c17h23nnao4[m+na]+的计算的精确质量：328.1519，实验的：328.1502。*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh97:3,1ml.min-1,λ＝210nm,20℃,tr(顺式或反式(s))＝12.1min,tr(顺式或反式(s))＝14.7min,tr(顺式或反式(r))＝21.5min,tr(顺式或反式(r))＝28.1min)。
f2.11.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)]-戊-4-烯酸(i”k)
使用120mg盐(ii”a)和93mg通过频哪醇与4-甲酰基苯硼酸的反应制备的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛来制备不饱和氨基酸(i”k)，产率为57％且顺式/反式比率＝25:75。无色油状物-rf:0.40(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝+12.8(c＝0.6；chcl3)。ir(cm-1):3346(n-h),2979-2931(c-h),1714(c＝o),1608,1515,1496,1455,1397,1358,1321,1270,1214,1143(c-o),1089,1052,1019,963,859,787,696,656,607,546,540,535,524,517。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.36(s,12h,(ch3)2),1.44(s,9h,ch3),2.67-2.80(m,2h,ch2),4.48-5.13(m,1h,chn),5.16-6.18(m,1h,nh),5.61-5.73(m,0.25h,hb’),6.10-6.25(m,0.75h,hb),6.51(d,j＝15.6hz,0.75h,ha),6.63(d,j＝12.3hz,0.25h,ha’),7.15-7.41(m,4h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝24.8((ch3)2),28.3(ch3),31.2(ch2顺式),35.9(ch2反式),53.1(chn反式),54.4(chn顺式),80.4(c(ch3)3反式),81.7(c(ch3)3顺式),83.8(c(ch3)2),116.0(c芳族的),124.8(c芳族的),125.3(ch＝顺式),125.6(ch＝反式),126.4(c芳族的),128.0(c芳族的),128.2(c芳族的),129.0(c芳族的),129.4(c芳族的),131.6(c芳族的),132.5(c芳族的),134.2(c芳族的),134.8(ch＝顺式或反式),135.1(ch＝顺式或反式),137.9(c芳族的),139.5(c芳族的),155.6(coo),176.1(coo)。c22h32bnnao6[m+na]+的计算的精确质量：440.2219，实验的：440.2215。*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh90:10,1ml.min-1,λ＝210nm,20℃,tr(反式(s))＝6.9min,tr(顺式(s))＝7.8min,tr(反式(r))＝10.2min,tr(顺式(r))＝12.7min)。
f2.12.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(25,26,27,28-四丙氧基杯-4-芳烃基)-4-烯酸(i”l)
使用120mg盐(ii”a)和248mg衍生自杯-[4]芳烃的醛来制备不饱和氨基酸(i”l)，产率为25％。无色油状物-rf:0.47(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝+7.5(c＝0.4；chcl3)。ir(cm-1):3066(n-h),2957-2875(c-h),1716(c＝o),1625,1499,1465,1396,1393,1367,1303,1275,1242,1217,1167,1127(opr),1086,1039,1005,966,917,891,831,760,726,691,665。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝0.98-1.03(m,12h,ch3,opr),1.47(s,9h,ch3),1.94(m,8h,ch2,opr),2.57-2.72(m,2h,ch2),3.16(m,4h,ar-ch2-ar),3.80(m,4h,ch2o,opr),3.90(m,4h,ch2o,opr),4.35(d,j＝3.3hz,1h,chn顺式或反式),4.45(m,4h,ar-ch2-ar),4.90(d,j＝7.8hz,1h,nh),5.03(d,j＝7.2hz,1h,chn顺式或反式),5.34(m,1h,ch＝),5.80(m,1h,ch＝),6.20-6.90(m,11h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝10.1(ch3,opr顺式或反式),10.2(ch3,opr顺式或反式),10.4(ch3,opr顺式或反式),10.5(ch3,opr顺式或反式),23.1(ch2,opr顺式或反式),23.2(ch2,opr顺式或反式),23.3(ch2,opr顺式或反式),23.4(ch2,opr顺式或反式),28.3(ch3),29.6(ch2顺式或反式),29.7(ch2顺式或反式),31.0(ar-ch2-ar),53.1(chn顺式或反式),53.1(chn顺式或反式),76.7(och2,opr),76.8(och2,opr),80.4(c(ch3)3),115.3(c芳族的顺式或反式),121.8(c芳族的顺式或反式),121.9(c芳族的顺式或反式),126.3(c芳族的顺式或反式),126.5(c芳族的顺式或反式),127.8-128.7(m,c芳族的),129.6(c芳族的顺式或反式),130.1(c芳族的顺式或反式),130.4(c芳族的顺式或反式),132.8(c芳族的顺式或反式),134.4(c芳族的顺式或反式),134.5(c芳族的顺式或反式),134.7(c芳族的顺式或反式),135.5(c芳族的顺式或反式),135.7(c芳族的顺式或反式),156.3(coo),176.7(coo)。c10h17n1na1o4[m+na]+的计算的精确质量：828.4446，实验的：828.4420。*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh98:2,0.8ml.min-1,λ＝254nm,20℃,tr(顺式或反式(s))＝14.6min,tr(顺式或反式(s))＝21.4min,tr(顺式或反式(r))＝30.8min,tr(顺式或反式(r))＝39.2min)。
f2.13.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-二茂铁基戊-4-烯酸甲酯(i”m)
在90℃在16小时期间将120mg盐(ii”a)和214mg(1mmol，5当量)二茂铁-甲醛与254mg(1.2mmol，6当量)k3po4一起搅拌。通过蒸馏水(5ml)水解反应混合物并且用二乙醚(3×5ml)萃取。用khso4(1m)酸化水层直到ph＝3，并且用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机层并且蒸发溶剂。将粗制产物溶解于2ml甲苯/甲醇(3:2)混合物中，并且添加0.13ml(0.25mmol)tmschn2。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，并且蒸发溶剂。通过色谱利用乙酸乙酯/石油醚(3:7)作为洗脱剂来纯化残余物。获得51％产率并且顺式/反式比率＝50:50的二茂铁基氨基酯(i”m)。橙色油状物-rf:0.42(乙酸乙酯/石油醚1:4)。[α]d＝+133(c＝0.1；chcl3)。ir(cm-1):3390(n-h),2927-2854(c-h),1779(c＝o),1695(c＝o),1509,1455,1392,1366,1251,1158,1106,1048,1023,1001,821,734,662。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.46-1.47(2s,9h,ch3顺式和反式),2.47-2.87(2m,2h,ch2),3.76-3.79(2s,3h,och3顺式和反式),4.12-4.14(2s,5h,fc,顺式和反式),4.20-4.24(2m,2h,fc,顺式和反式),4.30-4.35(2m,2h,fc,顺式和反式),4.38-4.47(m,1h,chn),5.06-5.12(m,1h,nh),5.33-5.39(m,1h,ch＝),5.58-5.68(m,1h,ch＝),6.22(d,j＝15.6hz,0.52h,ch＝反式),6.26(d,j＝11.8hz,ch＝,顺式)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3),31.7(ch2),35.8(ch2顺式或反式),52.3(och3顺式或反式),52.4(och3顺式或反式),53.0(chn,顺式或反式),53.1(chn,顺式或反式),66.6(ch,fc,顺式或反式),66.7(ch,fc,顺式或反式),68.6(ch,fc顺式或反式),68.7(ch,fc,顺式或反式),68.8(ch,fc顺式或反式),68.9(ch,fc顺式或反式),69.0(ch,fc顺式或反式),69.3(ch,fc顺式或反式),81.0(c(ch3)3),82.7(c(ch3)3),120.4(ch＝顺式或反式),121.7(ch＝顺式或反式),130.1(ch＝顺式或反式),131.8(ch＝顺式或反式),155.2(coo,顺式或反式),155.3(coo,顺式或反式),172.6(coo,顺式或反式),173(coo,顺式或反式)。c21h27fennao4[m+na]+的计算的精确质量：436.1182，实验的：436.1193。*通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh97:3,0.8ml.min-1,λ＝254nm,20℃,tr(顺式(s))＝27.4min,tr(反式(s))＝30.7min,tr(顺式+反式(r))＝43.1min)。
f2.14.双-[(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯-5-基-酸]-1,3-苯(i”n)
使用120mg盐(ii”a)和13.4mg(0.1mmol，0.5当量)间苯二甲醛来制备不饱和氨基酸(i”n)，产率为85％。白色固体-rf:0.23(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝+82.6(c＝0.5；chcl3)。ir(cm-1):3555(n-h),3407(n-h),3056-3407(c-h),2326,2244,2030,1949,1583(c＝o),1573(c＝o1493,1471,1462,1431,1296,1273,1241,1180,1129,1108,1070,1022,909,851,824,795,731,698。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.44(s,18h,ch3),2.59-2.89(m,4h,ch2),4.14-4.70(m,2h,chn顺式+反式),5.26-5.32(m,1h,nh),5.63-5.71(m,1h,ch＝),6.01-6.06(m,1h,ch＝),6.35-6.54(m,2h,ch＝),7.01-7.07(m,1h,nh),7.08-7.11(m,2h,h芳族的),7.14-7.18(m,2h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3),31.3(ch2),35.7(ch2),53.1(chn顺式或反式),54.5(chn顺式或反式),80.4(c(ch3)3),125.3(c芳族的),126.0(ch＝顺式或反式),126.1(ch＝顺式或反式),127.5(ch＝顺式或反式),127.9(c芳族的),128.3(ch＝顺式或反式),128.5(ch＝顺式或反式),129.0(c芳族的),132.4(ch＝顺式或反式),134.1(ch＝顺式或反式),137.0(c芳族的),137.1(c芳族的),137.9(c芳族的),155.6(coo),156.8(coo),175.9(coo)。c26h36n2nao8[m+na]+的计算的精确质量：527.2364；实验的：527.2372。*在用tmschn2酯化并氢化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh90:10,1ml.min-1,λ＝210nm,20℃,tr(ss)＝14.3min,tr(rs+sr)＝21.7min,tr(rr)＝32.2min)。
f2.15.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-苯基庚-4,6-二烯酸(i”o)
使用120mg盐(ii”a)和53mg反式-肉桂醛来合成不饱和氨基酸(i”o)，产率为77％。白色固体-rf:0.53(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量>98％*-[α]d＝+33.6(c＝0.8；chcl3)。ir(cm-1):3319(n-h),3083-3853(c-h),1710(c＝o),1496,1450,1393,1368,1251,1159,1056,1027,989,948,920,857,807,778,752,731,694。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.44-1.47(2s,9h,ch3顺式或反式),2.47-2.94(m,1h,ch2),4.14-4.33(m,0.3h,chn顺式或反式),4.45-4.53(m,0.7h,chn顺式或反式),5.04-5.20(m,1h,ch＝顺式或反式或nh),6.27-6.38(m,0.7h,ch＝顺式或反式或nh),6.49-6.62(m,1h,ch顺式或反式或nh),6.76(dd,j＝10.2,15.6hz,0.7h,ch＝顺式或反式),7.03(dd,j＝11.4,15.6hz,0.3h,ch＝顺式或反式),7.18-7.36(m,5h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝27.3(ch3),31.9(ch2顺式或反式),35.6(ch2顺式或反式),53.1(chn顺式或反式),54.6(chn顺式或反式),79.4(c(ch3)3顺式或反式),80.8(c(ch3)3顺式或反式),122.5(c芳族的),123.8(ch＝顺式或反式),124.0(ch＝顺式或反式),124.3(c芳族的),125.3(c芳族的),125.5(c芳族的),126.5(c芳族的),126.7(c芳族的),127.2(c芳族的),127.4(c芳族的),127.6(c芳族的),128(c芳族的),130.9(ch＝顺式或反式),131.4(ch＝顺式或反式),131.9(ch＝顺式或反式),133(ch＝顺式或反式),133.5(ch＝顺式或反式),133.6(ch＝顺式或反式),136.1(c芳族的),136.8(c芳族的),154.5(coo),155.7(coo顺式或反式),175.2(coo顺式或反式),175.5(coo顺式或反式)。c17h19f3n2nao4[m-h]-的计算的精确质量：316.1554，实验的：316.1560。*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh95:5,1ml.min-1,λ＝210nm,20℃,tr(顺式或反式(s))＝20.1min,tr(顺式或反式(s))＝29min,tr(顺式或反式(r))＝32.2min,tr(顺式或反式(r))＝61.2min)。
f2.16.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(4-叠氮基苯基)庚-4,6-二烯酸(i”p)
使用120mg盐(ii”a)和69.2mg(e)-4-叠氮基苯基丙-2-烯醛，得到56％产率的不饱和氨基酸(i”p)。红色固体-rf:0.43(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)。对映体过量＞98％*-[α]d＝+81.6(c＝0.4；chcl3)。ir(cm-1):3346(n-h),2925-2854(c-h),2114(n3),1706(c＝o),1598,1504,1454,1393,1367,1284,1259,1157,1127,1053,1025,986,948,825,789,754,699。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.43-1.46(2s,9h,ch3顺式和反式),2.62-2.90(m,2h,ch2),4.26-4.33(m,0.25h,chn顺式或反式),4.44-4.46(m,0.75h,chn顺式或反式或nh),5.42-5.50(m,0.55h,ch＝顺式或反式或nh),5.67-5.77(m,0.5h,ch＝顺式或反式或nh),6.24-6.38(m,1h,ch＝顺式或反式),6.42-6.56(m,1h,ch＝顺式或反式),6.65-6.70(m,0.53h,ch＝顺式或反式),6.97(dd,j＝8.4,3.0hz,2h,h芳族的),7.38(dd,j＝8.4,13.2hz,2h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝27.3(ch3),28.7(ch2顺式或反式),29.5(ch2顺式或反式),52.1(chn),79.4(c(ch3)3),118.2(c芳族的),122.2(c芳族的),124.0(ch＝顺式或反式),124.3(ch＝顺式或反式),126.5(c芳族的),126.9(c芳族的),127.2(ch＝顺式或反式),128.1(ch＝顺式或反式),130.0(c芳族的),131.6(c芳族的),131.7(c芳族的),132.3(c芳族的),133.1(c芳族的),133.5(c芳族的),137.9(c芳族的),138.1(c芳族的),154.5(coo),175.3(coo)。c18h21n4na2o4[m-h+2na]+的计算的精确质量＝403.1358，实验的：403.1303。*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5u纤维素-2，己烷:iproh95:5,1ml.min-1,λ＝254nm,20℃,tr(顺式或反式(s))＝12.2min,tr(顺式或反式(s)+tr(顺式或反式(r))＝16.2min,tr(顺式或反式(r))＝30.4min)。
f2.17.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-乙氧基羰基-4,6-二烯酸(i”q)
使用120mg盐ii”a和26mg4-氧代-2-丁烯酸乙酯，得到58％产率的不饱和氨基酸i”q，其呈淡黄色油状物-rf:0.36(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.22(t,3h,j＝36.6hz,ch3),1.45(s,9h,(ch3)3),2.40-2.79(m,2h,ch2),4.12(q,j＝7.54hz,ch2),4.32-4.39(m,1h,chn),4.93-4.99(m,1h,nh),5.77(d,0.8h,j＝13.9hz,ch＝顺式或反式),5.87(d,j＝13.4hz,0.2h,ch＝顺式或反式),5.91-6.03(m,1h,ch＝),6.15-6.24(m,1h,ch＝),6.16-6.24(m,1h,ch＝)；13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝14.2(ch3),29.3((ch3)3),39.9(ch2),52.8(chn),60.5(ch2o),80.5(c(ch3)3),121.1(ch＝顺式或反式),122.9(ch＝顺式或反式),128.8(ch＝顺式或反式),130.9(ch＝顺式或反式),132.1(ch＝顺式或反式),136.6(ch＝顺式或反式),138.5(ch＝顺式或反式),143.8(ch＝顺式或反式),155.5(coo),167.1(coo)。
f2.18.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-二甲基庚-4,6-二烯酸(i”r)
使用120mg盐ii”a和84mg3-甲基-2-丁烯醛，得到70％产率的不饱和氨基酸i”r，其呈无色油状物-rf:0.51(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)-[α]d＝+70.7(c＝0.75；chcl3)；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.36(s,9h,(ch3)3),1.68(d,j＝5.82hz,6h,ch3),2.51-2.66(m,2h,ch2),4.19-4.33(m,2h,chn,)4.89-5.01(m,1h,nh),5.31-5.49(m,1h,ch＝),5.72(d,0.8h,j＝11.16hz,ch＝顺式或反式),5.95(d,j＝12.1hz,ch＝顺式或反式),6.21-6.32(m,1h,ch＝)；13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝25.9(ch3),26.3(ch3),28.3((ch3)3),29.7(ch2顺式或反式),30.0(ch2顺式或反式),53.7(chn),80.1(c(ch3)3),119.8(ch＝顺式或反式),121.8(ch＝顺式或反式),124.4(ch＝顺式或反式),124.6(ch＝顺式或反式),128.0(ch＝顺式或反式),128.5(ch＝顺式或反式),130.8(ch＝顺式或反式),134.8(c＝顺式或反式),137.0(c＝顺式或反式),155.8(coo),176.7(coo)；c14h22no4[m-h]+的计算的精确质量：268.1543，实验值：268.1550。
f2.19.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(4-硝基苯基)庚-4,6-二烯酸(i”s)
使用120mg盐ii”a和53mg4-硝基-反式-肉桂醛来合成不饱和氨基酸i”s，其产率为70％，呈黄色固体-rf:0.46(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)-对映体过量>98％*-[α]d＝+61.6(c＝0.25；chcl3)；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.34-1.7(2s,9h,ch3顺式或反式),2.47-2.94(m,1h,ch2),4.25-4.39(m,1h,chn),4.99-4.01(m,1h,nh),5.51-5.60(m,0.2h,ch＝),5.75-5.85(m,0.8h,ch＝顺式或反式),6.21-6.31(m,1h,ch＝顺式或反式),6.45(d,0.8h,j＝15.9hz,ch＝顺式或反式),6.52(d,0.2h,j＝15.6hz,ch＝顺式或反式),6.76-6.85(m,1h,ch＝顺式或反式),7.41(d,j＝8.7hz,1.6h,h芳族的顺式或反式),7.45(d,j＝8.74hz,0.4h,h芳族的),8.08-8.10(2d,2h,j＝8.7,9.0hz,h芳族的)；13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3),35.7(ch2),53.0(chn),80.6(c(ch3)3,123.6(ch＝顺式或反式),124.1(ch＝顺式或反式),125.3(ch＝顺式或反式),126.6(ch＝顺式或反式),126.9(ch＝顺式或反式),127.8(ch＝顺式或反式),128.2(ch＝顺式或反式),129.0(ch＝顺式或反式),129.6(ch＝顺式或反式),131.3(ch＝顺式或反式),131.5(ch＝顺式或反式),132.8(c芳族的),133.9(ch＝顺式或反式),143.6(c芳族的),143.7(c芳族的),146.7(c芳族的),146.8(c芳族的),155.5(coo),176.1(coo)；c18h21n2o6[m-h]-的计算的精确质量：361.1391，实验的：361.1394。
*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh85:15,0.8ml.min-1,λ＝254nm,20℃,tr(顺式或反式(s))＝16.8min,tr(顺式或反式(s))＝22.2min,tr(顺式或反式(r))＝30.9min,tr(顺式或反式(r))＝35.8min)。
f2.20.(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(2-噻吩基)庚-4,6-二烯酸(i”t)
使用120mg盐ii”a和55mg噻吩丙烯醛来合成不饱和氨基酸i”t，其产率为80％，呈淡黄色固体-rf:0.40(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)-对映体过量＞98％*-[α]d＝+61.6(c＝0.25；chcl3)；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.37(s,9h,ch3),2.49-2.66(m,2h,ch2),4.34-4.36(m,1h,chn),4.98-5.01(m,1h,nh),5.54-5.56(m,0.17h,ch＝),5.62-5.65(m,0.83h,ch＝顺式或反式),6.11-6.19(m,1h,ch＝顺式或反式),6.42-6.52(m,1h,ch＝顺式或反式),6.87-6.90(m,2h,ch＝顺式或反式),7.06-7.08(m,1h,ch＝顺式或反式),7.10-7.11(m,1h,ch＝顺式或反式)；13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3),29.7(ch2),53.1(chn),80.5(c(ch3)3123.2(ch＝顺式或反式),124.3(ch＝顺式或反式),124.7(ch＝顺式或反式),124.9(ch＝顺式或反式),125.3(ch＝顺式或反式),125.8(ch＝顺式或反式),126.2(ch＝顺式或反式),126.9(ch＝顺式或反式),127.5(ch＝顺式或反式),128.1(ch＝顺式或反式),128.2(ch＝顺式或反式),128.9(ch＝顺式或反式),129(ch＝顺式或反式),132.1(ch＝顺式或反式),134.1(ch＝顺式或反式),134.2(ch＝顺式或反式),155.6(coo),176.5(coo)；c16h20no4s[m-h]-的计算的精确质量：322.1108，实验的：322.1111。
*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5u纤维素-2，己烷:iproh90:10,0.8ml.min-1,λ＝254nm,20℃,tr(顺式或反式(s))＝9.6min,tr(顺式或反式(s))＝11.4min,tr(顺式或反式(r))＝13.1min,tr(顺式或反式(r))＝19.2min)。
f2.21(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(2-呋喃基)庚-4,6-二烯酸(i”u)
使用120mg盐ii”a和50mg呋喃丙烯醛来合成不饱和氨基酸i”u，其产率为73％，呈黄色固体-rf:0.50(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)-对映体过量>98％*-[α]d＝+236(c＝0.12；chcl3)；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.37(s,9h,ch3),2.52-2.68(m,2h,ch2),4.31-4.33(m,1h,chn),4.99-5.05(m,1h,nh),5.34-5.37(m,0.17h,ch＝),5.57-5.67(m,0.83h,ch＝顺式或反式),6.10-6.18(m,1h,ch＝顺式或反式),6.42-6.52(m,1h,ch＝顺式或反式),6.87-6.90(m,2h,ch＝顺式或反式),7.06-7.08(m,1h,ch＝顺式或反式),7.10-7.11(m,1h,ch＝顺式或反式)；13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3),29.7(ch2),53.1(chn),80.3(c(ch3)3)108.3(ch＝顺式或反式),108.9(ch＝顺式或反式),111.5(ch＝顺式或反式),111.6(ch＝顺式或反式),119.3(ch＝顺式或反式),119.6(ch＝顺式或反式),121.4(ch＝顺式或反式),122.1(ch＝顺式或反式),125.2(ch＝顺式或反式)127.0(ch＝顺式或反式),127.9(ch＝顺式或反式),128.2(ch＝顺式或反式)129.0(ch＝顺式或反式),132.2(ch＝顺式或反式),134.2(ch＝顺式或反式),142.1.2(ch＝顺式或反式),142.3(ch＝顺式或反式),153.0(coo),176.2(coo)；c16h20no[m-h]-的计算的精确质量：306.1336，实验的：306.1338。
*在用tmschn2酯化后通过hplc测定对映体纯度(lux5μm纤维素-2，己烷:iproh95:5,0.8ml.min-1,λ＝254nm,20℃,tr(顺式或反式(s))＝14.3min,tr(顺式或反式(s))＝16.9min,tr(顺式或反式(r))＝21.3min,tr(顺式或反式(r))＝29.4min)。
f.3.与酮的维悌希反应
2-((叔丁氧基羰基氨基)-6,6,6-三氟-5-苯基己-4-烯酸(ii”v)的合成
使用120mg盐(ii”a)和35mg三氟甲基苯乙酮，得到81％产率的不饱和氨基酸i”v，其呈黄色固体且顺式/反式比率为37:63(81％产率)；mp＝38-40℃；rf:0.62(乙酸乙酯/石油醚3:7+1％乙酸)；[α]d＝+40.9(c0.6,chcl3)；1hnmr(300mhz,cdcl3):1.18(s,9h,ch3),2.35-2.38(m,0.44h,ch2),2.0.56(m,0.38h,ch2),2.74-2.84(m,0.66h,ch2),2.84-2.99(m,0.63h,ch2),4.17-4.36(m,1h,chn),5.07(d,0.6h,j＝6.3hz,nh),5.90(t,0.64h,j＝7.5hz,ch＝),6.28(t,0.31h,j＝7.5hz,ch＝),7.08-7.31(m,5h,h芳族的)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ22.7,28.2,29.3,29.7,31.5,32,52.7,53.0,80.6,82.3,108.7,125.3(q,j＝276.2hz),125.5(q,j＝10.8hz),128.2,128.3,128.4,128.6,129,129.1,129.6,131.6,134.7,135.1,135.9,155.5,156.6,174.8,175.7；ftircm-1(无水(neat)):3348,2965-2918,1731,1678,1587,1518,1501,1432,1376,1334,1319,1272,1261,1244,1154,1110,1080,1066,1041,1018.c17h19f3no4[m-h]-的计算的hrms(esi-轨道阱)＝358.1264，实验的：358.1261。
g.盐(ii’)的合成的优化
利用以下化合物来优化盐衍生物(ii’)的合成：
因此，在室温下通过碘代氨基酯(iiia)在thf/ch3cn混合物中将三环己基膦季铵化，得到79％产率的对映体纯的盐(ii’e)(表2，条目1)。当在2h期间在50℃无水(neat)条件下利用碘代氨基酯(iiia)将三苯基膦季铵化时，获得66％产率的盐(ii’f)(条目2)。当在80℃实施此季铵化时，获得85:15比率的单-n-保护的盐(ii’f)与n,n-二保护的盐1的混合物(条目3)。
当使用单-n-保护的碘代氨基酯(iii’)将三苯基膦季铵化时，在80℃无溶剂加热2h后，分离出72％产率的相应盐(ii’a)(条目4)。当碘代氨基酯(iii”)与三苯基膦反应时，获得70％产率的相应盐(ii’g)(条目5)。在用碘代氨基酯(iii’)将三-(4-三氟甲基苯基)膦或三-(4-甲氧基苯基)膦季铵化的情况下，分别获得39％产率和70％产率的相应盐(ii’b)(或ii’c)(条目6，7)。最后，在80℃加热24h，碘代衍生物(iii’)与三-(4-氟苯基)膦反应，得到63％产率的相应盐(ii’d)(条目8)。
h.化合物(i’)和(i”)的合成的优化
h.1.强碱的应用
在强碱和作为醛反应物的苯甲醛(phcho)存在下对得到化合物(i)的维悌希反应条件进行了探索：
在-78℃、然后在室温下用过量的t-buli将盐(ii’f)(n(boc)2)脱质子化，随后在-78℃添加苯甲醛并且在室温下反应，得到15％产率和80:20顺式/反式比率的相应不饱和氨基酯(表3，条目1)。在盐(ii’a)(nhboc)的情况下，在类似条件下用t-buli、lihmds或lda脱质子化，然后与苯甲醛反应，得到最高达30％产率的相应氨基酯(条目3-5)。在相同条件下，氨基酸盐(ii”f)和(ii”a)，得到分别为26％产率和10％产率的相应γ-δ不饱和氨基酸(条目2、6)。
h.1.弱碱的应用
由于盐可用作能够活化与弱无机碱的维悌希反应的相转移剂，因此在这些条件下研究与苯甲醛的反应。根据盐、碱或相转移条件获得的结果呈现如下：
当在乙醇(或thf)中在6当量的cs2co3存在下将氨基酸盐(ii”a)与苯甲醛(1.5当量)一起加热过夜时，获得低产率的γ-δ不饱和氨基酸(<8％,条目1、2)。如果在90℃在dmf或氯苯中与cs2co3进行反应，那么分别获得33％产率和65％产率的γ-δ不饱和氨基酸(条目3、4)。在90℃使用于氯苯中的li3po4、nah或三乙胺(弱有机碱)不会导致形成所述产物(条目5-7)。当在氯苯中在6当量的k3po4存在下将氨基酸盐(ii”a)与苯甲醛一起加热过夜时，实现更好结果(条目8)。然后分离出γ-δ不饱和氨基酸，其产率为70％，反式/顺式比率为70:30。在手性柱上对相应甲酯衍生物的hplc分析显示在这些条件下获得对映体纯的γ-δ不饱和氨基酸(条目8)。类似地，当在90℃与k3po4在二烷中进行所述反应时，以72％产率(70:30反式:顺式比率)分离出预计化合物且ee>99％(条目12)。
当在痕量水存在下使用k2co3作为碱时，使用甲醇作为溶剂提供低产率(7％，条目9)。然而，当在痕量水存在下在作为溶剂的二烷中使用k2co3作为碱时，获得58％产率(条目10)。当在二烷中使用k3po4替代k2co3时，获得相当产率(48％，条目11)。
在氨基酸盐(ii”f)(n,n(boc)2)的情况下，在50℃在氯苯中在5当量的cs2co3存在下与苯甲醛(1当量)加热过夜，得到60％产率的对映体纯的γ-δ不饱和氨基酸(条目13)。如果在相同溶剂和温度条件下，但分别在1.5当量和2当量的苯甲醛和cs2co3存在下进行此反应时，获得87％产率的氨基酸(条目14)。
在相转移条件下，氨基酯盐(ii’a)仍与甲醛反应，获得相应的γ-δ不饱和氨基酯(条目15-17)。在50℃在6当量的cs2co3存在下在氯苯中加热过夜后，获得86％产率的呈88:12比率的反式/顺式混合物形式的产物(条目15)。在手性柱上的hplc分析显示在这些条件下，获得83％e.e.的γ-δ不饱和氨基酯(条目15)。当在40℃进行反应时，所得产物的产率降低到39％，而对映体过量增加到88％(条目16)。
当氨基酯盐(ii’a)在氯苯中在一当量的水存在下与苯甲醛反应，在3h30后获得90％产率和83％对映体过量的γ-δ不饱和氨基酯(条目17)。在使用氨基酯盐的情况下观察到的部分外消旋化(83-88％e.e.)可再次通过在碱性条件下所述酯(试剂或产品)的α位的脱质子化来解释。
i.化合物(i)的应用
i.1.络合：(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-苯基庚-4,6-二烯酸甲基铁羰基酯((s)-2(t-butyloxycarbonylamino)-7-phenylhept-4,6-dienoatemethylferricarbonyl)
二烯衍生物(i”o)用于制备新氨基酸五羰基铁络合物：
向62mg氨基酯(i”o)(0.19mmol)于2ml无水二-正丁基醚的溶液中引入0.11mlfe(co)5(0.85mol，4.5当量)。在氩气下在16h期间将反应混合物在130℃加热，并且在真空中蒸发。通过色谱在中性氧化铝上利用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂来纯化粗制产物，得到42％产率的(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-苯基庚-4,6-二烯酸甲基铁羰基酯。橙色油状物-rf:0.39(乙酸乙酯/石油醚1:4)。[α]d＝+23(c＝0.3；chcl3)。ir(cm-1):3499(n-h),3028-2927(c-h),2363,2143(c≡o),2041(c≡o),1749(c＝o),1715(c＝o),1689,1625,1599,1577,1528,1493,1448,1437,1348,1312,1252,1212,1168,1155,1119,1071,1040,1012,989,947,912,861,794,757,732,694,622,609,559,540。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝1.44-1.49(4s,9h,ch3),2.08-2.12(2m,1h,ch2),2.60-2.90(4m,1h,ch2),3.75-3.83(4s,3h,och3),4.40-4.56(2m,1h,chn),5.08-5.22(2m,1h,nh),5.44(dd,1h,j＝4.2,5.1hz,ch＝),5.67-5.79(2m,1h,ch＝),6.28-6.37(m,1h,ch＝),6.55(2d,1h,j＝8.1hz,j＝7.8hz,ch＝),6.80(2dd,j＝2.7,5.1hz,j＝1.8,5.7hz,ch＝),7.18-7.48(m,5h,h芳族的)。13cnmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝28.3(ch3),30.1(ch2),30.9(ch2),52.4(chn),52.5(chn),123.5(ch＝或c芳族的),123.9(ch＝或c芳族的),125.0(ch＝或c芳族的),126.1(c芳族的),126.3(c芳族的),126.5(c芳族的),127.5(c芳族的),127.8(c芳族的),128.6(c芳族的),132.7(c芳族的),134.5(ch＝或c芳族的),137.2(c芳族的)。c22h25fe1n1na1o7[m+na]+的计算的精确质量：494.0873，实验的：494.0843。
i.2.(i”k)在铃木-宫浦偶合中的应用
硼酸基氨基酸(i”k)可在铃木-宫浦偶合中用作反应物：
i.3.(i”k)用于合成三氟硝酸盐衍生物的应用
硼酸基氨基酸(i”k)可与氟离子反应，得到三氟硼酸盐衍生物，所述衍生物可用于irm或pet医学成像：
i.4.(i”p)在点击化学中的应用
叠氮基氨基酸(i”p)可通过点击化学用于拼接(drafting)官能化炔：