本申请属于药物合成技术领域，具体地说，涉及一种d-磺苄西林钠的制备方法。
背景技术：
磺苄西林，英文名为sulbenicillin，又称为α-磺酸基苄青霉素、α-磺苄基青霉素，其药用形式为钠盐，磺苄西林钠，化学名为(2s，5r，6r)-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺酸基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-甲酸二钠盐，分子式c16h16n2na2o7s2，分子量为458.42。本品为广谱半合成青霉素，抗菌谱和羧苄西林相似，对绿脓杆菌及变形杆菌具杀灭作用，对耐药性金葡菌的抗菌作用稍强，对β内酰胺酶较稳定。肌内注射后，血浓度很快达到高峰，从肾排出，尿中浓度也高。临床主要用于败血症、绿脓杆菌引起的感染、泌尿系统感染及呼吸系统感染等。
磺苄西林钠为经典的半合成类青霉素，由于α-磺苯乙酸有一个手性中心，故磺苄西林钠钠有两个非对映异构体。现有制备方法包括两种，其一将磺苯乙酸制备成酰氯，再与6-apa缩合；另外方法，将磺苯乙酸三乙胺盐制备成混合酸酐，再与6-apa缩合。前者磺苯乙酰氯难制备，工业上很不方便，或者酰氯不稳定，或者中间体在后续反应中不稳定，且对设备具有腐蚀性，并且酰氯不分离，导致计量不准确。后者现有方法中，未提及d-磺苯乙酸三乙胺盐的制备方法，其得到产物为dl-混旋物。
技术实现要素：
有鉴于此，本申请针对上述的问题，提供了一种d-磺苄西林钠的制备方法，工艺稳定，易产业化。
为了解决上述技术问题，本申请公开了一种d-磺苄西林钠的制备方法，包括以下步骤：
1)、d-磺苯乙酸盐的制备。方法一、d-磺苯乙酸l-氨基酸盐，包括l-赖氨酸盐和l-组氨酸盐，悬浮在有机溶剂中，加入盐酸、或硝酸、硫酸、三氟醋酸，或通入氯化氢气体等，过滤，除去l-氨基酸盐。然后，母液中加入三乙胺、或异辛酸钠、异辛酸钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉等，转换成d-磺苯乙酸盐(i)。方法二、d-磺苯乙酸l-氨基酸盐，包括l-赖氨酸盐和l-组氨酸盐，悬浮在有机溶剂中，加入有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉等，过滤，除去l-氨基酸。加入酸，如甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、硝酸、硫酸、盐酸，过滤得到(i)；或者加入异辛酸钠、异辛酸钾、甲醇钠、乙醇钠，搅拌，过滤得到(i)。
2)、混合酸酐溶液的制备。(i)与酰化剂，如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、特戊酰氯、甲烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯，反应制成混合酸酐；
3)、6-apa在有机碱的作用下于一定温度下溶解于有机溶剂中得6-apa溶液；将混合酸酐溶液与6-apa溶液混合，充分反应、后处理得到d-磺苄西林钠；
其中，m为na、k、三乙胺、二异丙基乙胺或n-甲基吗啉；r-cl为：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、特戊酰氯、甲烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯。
进一步地，所述d-磺苄西林钠的制备方法具体为：
步骤1，d-磺苯乙酸盐的制备
方法一、d-磺苯乙酸l-氨基酸盐，包括l-赖氨酸盐和l-组氨酸盐，悬浮在有机溶剂中，加入盐酸、或硝酸、硫酸、三氟醋酸，或通入氯化氢气体等，过滤，除去l-氨基酸盐。然后，母液中加入三乙胺、或异辛酸钠、异辛酸钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉等，转换成d-磺苯乙酸盐(i)。方法二、d-磺苯乙酸l-氨基酸盐，包括l-赖氨酸盐和l-组氨酸盐，悬浮在有机溶剂中，加入有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉等，过滤，除去l-氨基酸。加入酸，如甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、硝酸、硫酸、盐酸，过滤得到(i)；或者加入异辛酸钠、异辛酸钾、甲醇钠、乙醇钠，搅拌，过滤得到(i)。
步骤2，d-磺苯乙酸混合酸酐的制备
d-磺苯乙酸盐加入有机溶剂中，降温至-15℃至-20℃，加入碱，控温到-10℃以下，加入酰化剂，保温搅拌1-3h，得到混合酸酐溶液；
其中，酰化剂与d-磺苯乙酸或其盐(i)的摩尔比为0.9-2.0∶1，优选1.3∶1。d-磺苯乙酸盐与碱的摩尔比为0.1-1.5∶1。
步骤3，6-apa溶液的制备
将6-apa加入溶剂中，-30℃～30℃加入碱，6-apa溶解得6-apa溶液；
其中，6-apa与d-磺苯乙酸盐(i)的摩尔比为1∶1-5，优选1∶1.0-1.5。6-apa与碱的摩尔比为1-125∶1，优选1.00-1.05∶1。
步骤3，d-磺苄西林钠的制备
将所述混合酸酐溶液滴加入所述6-apa溶液中，有机碱维持ph4.5-8.5，温度维持-30℃～30℃，充分反应使反应液中6-apa含量≤3％；充分反应后，加入盐酸酸化，加入正丁醇分离有机相，再加入异辛酸钠，养晶4h后，过滤得到沉淀，烘干得d-磺苄西林钠。
进一步地，步骤1中d-磺苯乙酸盐为钠盐、钾盐、三乙胺盐、n-甲基吗啉盐、二异丙基乙胺盐，优选钠盐、钾盐、三乙胺盐。
进一步地，步骤2中酰化剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或特戊酰氯，优选甲烷磺酰氯和特戊酰氯。
进一步地，步骤2中碱为有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、二异丙基乙胺或4-甲基吡啶，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠。
进一步地，步骤3中溶解6-apa的温度控制在-30℃～30℃，优选-20℃～-10℃。
进一步地，步骤3中溶解6-apa的溶剂为有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、n、n-二甲基乙酰胺、n、n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中任一种或两种以上组成的混合溶剂，优选二氯甲烷及与n、n-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
与现有技术相比，本申请可以获得包括以下技术效果：
(1)本申请通过将中间体d-磺苯乙酸l-氨基酸盐在溶剂中转变成d-磺苯乙酸盐，再与酰化剂反应制成混合酸酐，将混合酸酐溶液加入6-apa溶液中，充分反应、后处理得到d-磺苄西林钠。
文献方法中，d-磺苯乙酸l-氨基酸盐通过离子交换树脂脱除l-氨基酸，然后冻干得到d-磺苯乙酸。能源消耗大，污染排放高，而且，d-磺苯乙酸往往部分消旋化。采用新的合成路线在溶剂中将d-磺苯乙酸l-氨基酸盐转变成d-磺苯乙酸盐，保证了d-磺苯乙酸的光学纯度，简化了工艺，减少了污染排放，节约了能源。而且，用混合酸酐法进行缩合反应，条件温和，工艺稳定，易于操作，解决了现有方法中d-磺苯乙酸光学纯度不够，或者磺苯乙酰氯难制备，或者酰氯不稳定，从而导致产品纯度不高及工艺不稳定等问题；
(2)本申请方法工艺稳定可行，工业上容易实现产业化，产品收率高，质量好。
当然，实施本申请的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
本发明的上述合成方法中，各种反应物、溶剂的添加量、浓度、反应物配比等可以由本领域的技术人员根据对化学反应式的计算、生产规模等多种因素来确定，还可以根据本领域已有的只是通过有限的试验进行调整和优化。这处于本领域技术人员的能力范围之内，对本发明的优良效果的实现不是关键的。本发明的实施例中提供了它们的示范性数量值，但这不意味着对本发明的范围构成限制。
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本申请的实施方式，藉此对本申请如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。但是，下述实施例仅仅用于说明本发明的原理及提供本发明的可行性的证明，而不是构成对本发明的范围的限制。凡基于本发明上述内容可实现的技术均属于本发明范围。
实施例1d-磺苯乙酸钠盐的制备
100克d-磺苯乙酸l-赖氨酸盐(0.276mol)悬浮于500ml二氧六环、50ml甲醇的混合溶剂中，冷却降温至-10℃。通入氯化氢气体30min。搅拌1h后，过滤回收l-赖氨酸。母液回流除去氯化氢气体。加入异辛酸钠48.2克。搅拌1-2h。过滤收集固体，减压烘干得到d-磺苯乙酸钠60.5克。
实施例2d-磺苯乙酸钾盐的制备
同实施例1，用异辛酸钾52.8克替换异辛酸钠，得到d-磺苯乙酸钾62.3克。
实施例3d-磺苯乙酸三乙胺盐的制备
同实施例1，用三乙胺29.3克替换异辛酸钠，得到d-磺苯乙酸三乙胺盐78.7克。
实施例4d-磺苯乙酸n-甲基吗啉盐的制备
同实施例1，用n-甲基吗啉29.6克替换异辛酸钠，得到d-磺苯乙酸n-甲基吗啉盐80.1克。
实施例5d-磺苯乙酸二异丙基乙胺盐的制备
同实施例1，用二异丙基乙胺37.4克替换异辛酸钠，得到d-磺苯乙酸二异丙基乙胺盐83.6克。
实施例6-10
对应于实施例1-5，但用d-磺苯乙酸l-组氨酸盐替换d-磺苯乙酸l-赖氨酸盐，可分别得到d-磺苯乙酸的钠盐，钾盐，三乙胺盐，n-甲基吗啉盐，二异丙基乙胺盐。
实施例11-15
对应于实施例6-10，但用盐酸替换氯化氢气体，可分别得到d-磺苯乙酸的钠盐，钾盐，三乙胺盐，n-甲基吗啉盐，二异丙基乙胺盐。
实施例16d-磺苯乙酸钠盐的制备
100克d-磺苯乙酸l-组氨酸盐(0.270mol)悬浮于1000ml丙酮、100ml乙醇的混合溶剂中。加入三乙胺，搅拌30min后，过滤回收l-组氨酸，加入异辛酸钠，搅拌1-2h。过滤收集固体，减压烘干得到d-磺苯乙酸钠45.6克。
实施例17d-磺苯乙酸钾盐的制备
同实施例16，用异辛酸钾替换异辛酸钠，得到d-磺苯乙酸钾盐47.2克。
实施例18d-磺苯乙酸三乙胺盐的制备
100克d-磺苯乙酸l-组氨酸盐(0.270mol)悬浮于1000ml丙酮、100ml乙醇的混合溶剂中。加入三乙胺，搅拌30min后，过滤回收l-组氨酸。加入甲酸13.0克。搅拌1-2h。过滤收集固体，减压烘干得到d-磺苯乙酸三乙胺盐76.3克。
实施例19-20
同实施例18，但分别用二异丙基乙胺、n-甲基吗啉替换三乙胺，分别得到d-磺苯乙酸的二异丙基乙胺盐、n-甲基吗啉盐。
实施例21
步骤1、d-磺苯乙酸三乙胺盐220克(0.6937mol)加入1000毫升二氯甲烷中，降温至-15℃，滴加三乙胺70.2克，控温到-10℃以下，滴加特戊酰氯89.6克(0.7284mol)，保温搅拌3h，得到d-磺苯乙酸的混合酸酐溶液。
步骤2、将100克(0.4625mol)6-apa加入二氯甲烷中，降温到-20℃，加入四甲基胍57.8毫升，温度控制-20℃以下，得6-apa溶液；
步骤3、d-磺苄西林钠的制备
将步骤1所得混合酸酐溶液加入到6-apa溶液中，过程中，用四甲基胍维持ph6-7，充分反应使反应液中6-apa含量≤3％；减压浓缩。加入正丁醇1000毫升，并用盐酸酸化，分离得到有机层。异辛酸钠161.37克溶于500毫升乙醇得溶液加入，过滤得到的白色沉淀，乙醇洗涤，固体于30℃真空干燥6h，得d-磺苄西林钠168.7克，纯度99.1％。
实施例22
步骤1、d-磺苯乙酸钠盐165克(0.6937mol)加入950毫升二氯甲烷和50毫升dmf中，降温至-15℃，滴加三乙胺70.2克，控温到-10℃以下，滴加特戊酰氯89.6克(0.7284mol)，保温搅拌3h，得到d-磺苯乙酸的混合酸酐溶液。
步骤2、将100克(0.4625mol)6-apa加入二氯甲烷中，降温到-20℃，加入四甲基胍57.8毫升，温度控制-20℃以下，得6-apa溶液。
步骤3、d-磺苄西林钠的制备
将步骤1所得混合酸酐溶液加入到6-apa溶液中，过程中，用四甲基胍维持ph6-7，充分反应使反应液中6-apa含量≤3％；减压浓缩。加入正丁醇1000毫升，并用盐酸酸化，分离得到有机层。异辛酸钠161.37克溶于500毫升乙醇得溶液加入，过滤得到的白色沉淀，乙醇洗涤，固体于30℃真空干燥6h，得d-磺苄西林钠160.5克，纯度98.9％。
实施例23
采用与实施例22相同的方法，但用d-磺苯乙酸钾盐替代d-磺苯乙酸钠盐，得到d-磺苄西林钠162.0克，纯度98.7％。
实施例24
步骤1、d-磺苯乙酸二异丙基乙胺盐239.5克(0.6937mol)加入1000毫升二氯甲烷中，降温至-15℃，滴加二异丙基乙胺72.2克，控温到-10℃以下，滴加特戊酰氯89.6克(0.7284mol)，保温搅拌3h，得到d-磺苯乙酸的混合酸酐溶液。
步骤2、将100克(0.4625mol)6-apa加入二氯甲烷中，降温到-20℃，加入四甲基胍57.8毫升，温度控制-20℃以下，得6-apa溶液；
步骤3、d-磺苄西林钠的制备
将步骤1所得混合酸酐溶液加入到6-apa溶液中，过程中，用四甲基胍维持ph6-7，充分反应使反应液中6-apa含量≤3％；减压浓缩。加入正丁醇1000毫升，并用盐酸酸化，分离得到有机层。异辛酸钠161.37克溶于500毫升乙醇得溶液加入，过滤得到的白色沉淀，乙醇洗涤，固体于30℃真空干燥6h，得d-磺苄西林钠161.0克，纯度99.1％。
实施例25
步骤1、d-磺苯乙酸n-甲基吗啉盐220克(0.6937mol)加入1000毫升三氯甲烷中，降温至-15℃，滴加n-甲基吗啉70.5克，控温到-10℃以下，滴加特戊酰氯89.6克(0.7284mol)，保温搅拌3h，得到d-磺苯乙酸的混合酸酐溶液。
步骤2、将100克(0.4625mol)6-apa加入三氯甲烷中，降温到-20℃，加入四甲基胍57.8毫升，温度控制-20℃以下，得6-apa溶液；
步骤3、d-磺苄西林钠的制备
将步骤1所得混合酸酐溶液加入到6-apa溶液中，过程中，用四甲基胍维持ph6-7，充分反应使反应液中6-apa含量≤3％；减压浓缩。加入正丁醇1000毫升，并用盐酸酸化，分离得到有机层。异辛酸钠161.37克溶于500毫升乙醇得溶液加入，过滤得到的白色沉淀，乙醇洗涤，固体于30℃真空干燥6h，得d-磺苄西林钠169.4克，纯度99.4％。
采用上述方法合成d-磺苄西林钠工艺稳定可行，工业上容易实现产业化，产品收率高，质量好。
如在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定成分或方法。本领域技术人员应可理解，不同地区可能会用不同名词来称呼同一个成分。本说明书及权利要求并不以名称的差异来作为区分成分的方式。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内，本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题，基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然所述描述乃以说明本申请的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的商品或者系统不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种商品或者系统所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的商品或者系统中还存在另外的相同要素。
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。