一种1/4水哌拉西林钠化合物及其药物组合物制剂的制作方法

本发明属于化学工程医药结晶
技术领域：
，涉及一种1/4水哌拉西林钠化合物及其药物组合物制剂。
背景技术：
：哌拉西林钠(piperacillinsodium)化学名为(2s,5r,6r)-3,3–二甲基-6-[(r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-苯乙酰胺基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，分子式：c23h26n5nao7s，分子量：539.54。化学结构式为：哌拉西林钠最早由日本富山化学工业株式会社开发，是一个半合成抗生素。本品具有广谱抗菌作用，对革兰氏阳性菌和阴性菌均具有抗菌活性，用于治疗败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张感染、慢性呼吸道的继发感染、肾盂肾炎等疾病。由于其抗菌谱广、副反应小，被广泛地应用于临床。目前国内该产品质量与国外产品相比还存在较大差距，国内生产的哌拉西林钠溶解速率慢，造成临床使用不方便；原料药流动性差，不易分装；成品杂质含量高，易引起过敏反应；不溶性微粒较多，使产品存在安全风险。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全的哌拉西林钠。哌拉西林钠的制备工业一般采用冷干法制备，生产周期长，耗用动力大。本发明采用溶媒法制备得到了一种引湿性低、流动性好、溶解快、热稳定性好的哌拉西林钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。技术实现要素：本发明的第一目的在于提供一种新的哌拉西林钠化合物，更具体的为1/4水哌拉西林钠化合物，即每摩尔的哌拉西林钠化合物含有1/4摩尔的水，分子式为c23h26n5nao7s·1/4h2o，分子量为544.04，结构式如下：本发明所述的1/4水哌拉西林钠化合物，具体制备步骤包括：(1)将哌拉西林酸溶于无水乙醇中，加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入异辛酸钠，搅拌反应，缓慢滴加丙酮，析出类白色固体，过滤，干燥，得哌拉西林钠粗品；(2)将哌拉西林钠粗品溶于水和丙酮的混合溶液中，搅拌溶解；加入活性炭脱色，过滤，少量水洗滤饼；加入晶种，控温，静置析晶；过滤，过滤物用异丙醇洗涤，真空干燥，得1/4水哌拉西林钠化合物。上述制备方法中，所述各步反应中搅拌速度为250～300r/min。上述制备方法中，步骤(1)中所述的哌拉西林酸和异辛酸钠的摩尔比为1:(1～2)。上述制备方法中，步骤(1)中所述的滴加丙酮的时间为1～1.5h。上述制备方法中，步骤(2)中所述的水和丙酮的体积比为1:(5～6)。上述制备方法中，步骤(2)中所述的晶种质量为溶液中理论哌拉西林钠质量的0.3～0.8％。上述制备方法中，步骤(2)中所述的静置析晶温度为5～10℃，时间为1～1.5h。上述制备方法中，步骤(2)中所述的真空干燥温度为25～35℃，干燥时间为2～3h。本发明所述的1/4水哌拉西林钠化合物，其红外光谱在波数为3344.4±2cm-1，3313.8±2cm-1，2975.5±2cm-1，1771.0±2cm-1，1677.8±2cm-1，1606.1±2cm-1，1398.0±2cm-1，1326.1±2cm-1，1188.5±2cm-1处有特征吸收峰，如附图1所示。红外光谱测试条件为：安捷伦cary630，溴化钾压片。本发明所述的1/4水哌拉西林钠化合物，其粉末x射线衍射图谱在衍射角4.95±0.2°，6.81±0.2°，11.21±0.2°，12.98±0.2°，15.84±0.2°，19.36±0.2°，24.95±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为90.26，26.18，100，35.64，39.96，68.81，35.57。如附图2所示。x射线粉末衍射测试条件：荷兰panalytical公司的empyrean(锐影)x射线衍射仪，cukα辐射，光管电压40kv，灯丝电流300ma，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本发明所述的1/4水哌拉西林钠化合物，其dsc分析结果显示，在约65.2℃有吸热峰，在约187.3℃和194.6℃有吸热峰。如附图3所示。dsc数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的基本方法，尤其是对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的哌拉西林钠化合物用卡尔费休法测定水分含量在0.76％～0.91％之间，理论水分含量为0.83％，可确定本发明哌拉西林钠化合物含有1/4个水。本发明所述的1/4水哌拉西林钠化合物，其tg分析结果显示，根据tg线的失重百分率计算结果可知，失重约0.85％，哌拉西林钠化合物分子中水的理论百分含量是0.83％，参照费休氏法测得哌拉西林钠化合物水分含量为0.76％～0.91％，而实验测得tg失重为0.85％，与理论水含量基本相符。因此可推断哌拉西林钠化合物tg失重是脱除水所致，且每摩尔哌拉西林钠化合物含1/4摩尔水。如附图4所示。数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10k/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为196.1℃。加速稳定性试验表明本发明1/4水哌拉西林钠化合物性质稳定，与其他哌拉西林钠化合物相比更不易吸湿。因此本发明提供的1/4水哌拉西林钠化合物在稳定性、抗湿性方面优于其他哌拉西林钠化合物，具有更广泛的应用前景。本发明的进一步的目的，提供了一种含1/4水哌拉西林钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/4水哌拉西林钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图1为1/4水哌拉西林钠化合物的傅里叶红外光谱图；图2为1/4水哌拉西林钠化合物的x射线衍射图谱；图3为1/4水哌拉西林钠化合物的dsc分析图；图4为1/4水哌拉西林钠化合物的tg分析。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例11/4水哌拉西林钠化合物的制备制备过程：(1)将哌拉西林酸185.9g溶于1500ml无水乙醇中，加入活性炭1.1g，脱色30min，过滤，向滤液中加入异辛酸钠89.2g，搅拌反应，缓慢滴加丙酮3000ml，析出类白色固体，过滤，30℃真空干燥2.5h，得哌拉西林钠粗品172.9g。(2)将哌拉西林钠粗品172.9g溶于水500ml和丙酮2500ml的混合溶液中，搅拌溶解；加入活性炭1.5g，脱色30min，过滤，少量水洗滤饼；加入晶种1.0g，控温5℃，静置析晶1h；过滤，过滤物用异丙醇300ml×2洗涤，30℃真空干燥2.5h，得1/4水哌拉西林钠化合物162.7g。红外光谱在波数为3344.4cm-1，3313.8cm-1，2975.5cm-1，1771.0cm-1，1677.8cm-1，1606.1cm-1，1398.0cm-1，1326.1cm-1，1188.5cm-1处有特征吸收峰。粉末x射线衍射图谱在衍射角4.95°，6.81°，11.21°，12.98°，15.84°，19.36°，24.95°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为90.26，26.18，100，35.64，39.96，68.81，35.57。hplc法检测纯度为99.19％；卡尔费休法测定水分为0.88％，热重分析失重为0.85％，这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.83％)基本一致；元素分析理论值为：c：50.78％，h：4.91％，na：4.23％，n：12.87％，o：21.32％，s：5.89％；实测值为：c：50.75％，h：4.90％，na：4.24％，n：12.88％，o：21.33％，s：5.87％。实施例21/4水哌拉西林钠化合物的制备制备过程：(1)将哌拉西林酸186.1g溶于1500ml无水乙醇中，加入活性炭1.0g，脱色30min，过滤，向滤液中加入异辛酸钠119.1g，搅拌反应，缓慢滴加丙酮3000ml，析出类白色固体，过滤，25℃真空干燥3h，得哌拉西林钠粗品174.3g。(2)将哌拉西林钠粗品174.3g溶于水500ml和丙酮2500ml的混合溶液中，搅拌溶解；加入活性炭1.5g，脱色30min，过滤，少量水洗滤饼；加入晶种1.5g，控温8℃，静置析晶1.5h；过滤，过滤物用异丙醇300ml×2洗涤，25℃真空干燥3h，得1/4水哌拉西林钠化合物159.8g。红外光谱在波数为3344.2cm-1，3313.7cm-1，2975.4cm-1，1771.2cm-1，1677.9cm-1，1606.2cm-1，1398.2cm-1，1326.3cm-1，1188.6cm-1处有特征吸收峰。粉末x射线衍射图谱在衍射角4.97°，6.80°，11.22°，12.99°，15.85°，19.33°，24.94°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为91.15，27.03，100，34.58，38.72，69.47，36.33。hplc法检测纯度为99.21％；卡尔费休法测定水分为0.76％，热重分析失重为0.79％，这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.83％)基本一致；元素分析理论值为：c：50.78％，h：4.91％，na：4.23％，n：12.87％，o：21.32％，s：5.89％；实测值为：c：50.79％，h：4.92％，na：4.24％，n：12.86％，o：21.32％，s：5.90％。实施例31/4水哌拉西林钠化合物的制备制备过程：(1)将哌拉西林酸186.4g溶于1500ml无水乙醇中，加入活性炭1.0g，脱色30min，过滤，向滤液中加入异辛酸钠59.9g，搅拌反应，缓慢滴加丙酮3000ml，析出类白色固体，过滤，35℃真空干燥2h，得哌拉西林钠粗品170.6g；(2)将哌拉西林钠粗品170.6g溶于水500ml和丙酮2500ml的混合溶液中，搅拌溶解；加入活性炭1.5g，脱色30min，过滤，少量水洗滤饼；加入晶种1.0g，控温10℃，静置析晶1.5h；过滤，过滤物用异丙醇300ml×2洗涤，35℃真空干燥2h，得1/4水哌拉西林钠化合物163.4。红外光谱在波数为3344.2cm-1，3313.7cm-1，2975.3cm-1，1771.1cm-1，1677.8cm-1，1606.0cm-1，1398.3cm-1，1326.2cm-1，1188.6cm-1处有特征吸收峰。粉末x射线衍射图谱在衍射角4.94°，6.86°，11.20°，12.97°，15.84°，19.37°，24.96°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为88.75，25.43，100，36.18，38.22，67.92，34.47。hplc法检测纯度为99.24％；卡尔费休法测定水分为0.91％，热重分析失重为0.89％，这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.83％)基本一致；元素分析理论值为：c：50.78％，h：4.91％，na：4.23％，n：12.87％，o：21.32％，s：5.89％；实测值为：c：50.77％，h：4.90％，na：4.24％，n：12.85％，o：21.30％，s：5.88％。实施例4：哌拉西林钠冻干制剂的制备取实施例3制备的哌拉西林钠化合物，采用此原料制备哌拉西林钠冻干制剂，规格0.5g(按c23h27n5o7s计)。处方：制备过程：1、配液(1)向配液罐中加入处方量80％的注射用水；(2)加入处方量的哌拉西林钠化合物，搅拌溶解完全，补加注射用水至全量；(3)将药液中加入0.05％药用炭(供注射用)，搅拌吸附15min；(4)用0.45μm滤膜过滤脱碳；(5)用0.22μm滤膜过滤脱碳。2、灌装：按照理论装量灌装于低硼硅玻璃管状注射剂瓶中，压半塞；3、冷冻干燥；4、轧盖、检验。用卡尔费休法测定哌拉西林钠化合物冻干粉含水量结果为0.86％，冻干前哌拉西林钠化合物水分测定结果为0.89％。结果表明，冻干后哌拉西林钠化合物水分未丢失，推断其所含水应为1/4个结晶水。实施例51/4水哌拉西林钠化合物药物组合物制剂的制备按实施例1所述的工艺制备1/4水哌拉西林钠化合物，将其与他唑巴坦钠共同制备成药物组合物，规格：1.25g(含c23h27n5o7s1.0g与c10h12n4o5s0.25g)。处方：1/4水哌拉西林钠(以c23h27n5o7s计)1000g他唑巴坦钠(以c10h12n4o5s计)250g制成1000瓶制备过程：将处方量的1/4水哌拉西林钠和他唑巴坦钠于混合机中混合50min，混合至均匀，灌装，压塞，扎盖。对比例1根据现有技术文献cn103087079a制备哌拉西林钠化合物采用该专利文献实施例2相同的方法制备过程：向反应器中加入丙酮1525ml，加入哌拉西林酸120.1g，搅拌溶解，加活性炭1.6g，搅拌20min，过滤，向滤液中滴加醋酸钠乙醇溶液(醋酸钠乙醇溶液由醋酸钠20.1g、纯化水70ml和无水乙醇385ml混合溶解组成)，滴加完毕后，保温反应2h，过滤，滤饼用丙酮100ml洗涤，35℃真空干燥3.5h，得哌拉西林钠粗品105.2g。称取哌拉西林钠粗品100g，加纯化水500ml，升温至30℃至全部溶解，加入7.0g活性炭，搅拌脱色30min，过滤。在搅拌下向上述滤液中加入5ml氯仿，转移至500ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-15℃冷冻5h后取出。将液固分离，弃去氯仿溶液，待冰融化后，转移至结晶罐，5℃下约1h滴加2000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用丙酮80ml×2洗涤，35℃真空干燥3.5h，得到哌拉西林钠成品95.4g。红外光谱在波数为3284.6cm-1，3159.1cm-1，2023.6cm-1，1978.3cm-1，1854.6cm-1，1669.2cm-1，1431.7cm-1，1132.0cm-1，884.7cm-1处有特征吸收峰。粉末x射线衍射图谱在衍射角7.24°，9.03°，9.78°，15.32°，24.47°，26.70°，28.65°，30.43°处有特征衍射峰。hplc法检测纯度为98.07％；卡尔费休法测定水分为0.51％，热重分析失重为0.47％；元素分析理论值为：c：51.20％，h：4.86％，n：12.98％，na：4.26％，o：20.76％，s：5.94％；实测值为：c：51.17％，h：4.87％，n：12.97％，na：4.28％，o：20.77％，s：5.94％。对比例2哌拉西林钠化合物药物组合物制剂的制备按对比例1所述的制备工艺制备哌拉西林钠化合物，将其与他唑巴坦钠制备成药物组合物，规格：1.25g(含c23h27n5o7s1.0g与c10h12n4o5s0.25g)。处方：哌拉西林钠(以c23h27n5o7s计)1000g他唑巴坦钠(以c10h12n4o5s计)250g制成1000瓶制备过程：将处方量的哌拉西林钠和他唑巴坦钠于混合机中混合50min，混合至均匀，灌装，压塞，扎盖。试验例1引湿性考察将本发明实施例1制备的1/4水哌拉西林钠化合物化合物与本发明对比例1制备的哌拉西林钠化合物置于动态蒸汽吸附仪中40℃条件下，记录三小时内重量的变化。试验结果如下：结论：本发明实施例1制备的1/4水哌拉西林钠化合物与对比例1制备的哌拉西林钠化合物相比更不易吸湿。试验例2流动性考察本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备的哌拉西林钠化合物化合物采取漏斗法测定休止角，对哌拉西林钠化合物的流动性进行了研究。休止角检测结果:休止角检测结果:实施例休止角θ实施例127.3°对比例135.1°结论：本发明实施例1制备的1/4水哌拉西林钠化合物的流动性明显好于对比例1制备的哌拉西林钠化合物，可以满足不同制剂制备的需要。试验例3溶解速度考察将实施例1和对比例1所制备的哌拉西林钠分别溶于水溶液中，振摇，通过溶解时间比较溶解速度的快慢。溶解速度检测结果：试验例实施例1对比例1称样量(g)5.05.0加水量(ml)5050溶解时间(min)1.1±0.28.5±3.4结论：本发明实施例1制备的1/4水哌拉西林钠化合物的溶解速度明显好于对比例1的哌拉西林钠化合物。试验例4稳定性考察(1)原料稳定性本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备的哌拉西林钠化合物进行了加速稳定性考察试验。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、溶液颜色、酸度、水分、含量及有关物质。结果见表1。结论：由考察结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1制备的样品各项检测指标明显优于对比例1制备的样品。说明本发明所述的水合物稳定性好；通过样品含水量的变化可看出，实施例1样品的水分基本未发生变化，对比例1样品的水分含量明显降低。可推断本实施例1制备的样品所含水应为结晶水，且每摩尔化合物含1/4摩尔水。(2)制剂稳定性本发明人对本发明实施例5和对比例2制备哌拉西林钠药物组合物制剂进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、水分、有关物质及含量。结果见附表2。结论：由考察结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例5的各项检测指标明显优于对比例2，稳定性好；将本试验药物组合物制剂含水量的变化与原料稳定性试验中原料含水量的变化对比可看出，实施例5中的水分减少基本来自他唑巴坦钠，可进一步推断本实施例5中所使用哌拉西林钠水合物所含水应为结晶水。因此，本发明所述的每摩尔哌拉西林钠化合物含1/4摩尔结晶水。经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明，本发明的1/4水哌拉西林钠化合物及其药物组合物稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明具有预料不到的技术效果，质量可靠。当前第1页12