本发明涉及一种骨质疏松治疗药的合成方法，特别是涉及一种制备高纯度的1α-羟基维生素d3的方法。
背景技术：
维生素d3是人和动物生长、发育、繁殖、维持生命和保持健康必不可少的一种脂溶性维生素。其主要的生理作用是促进钙磷在肠内的吸收，保证体内钙磷的充分供应，促进骨骼的正常钙化，维持血钙和血磷平衡，临床上用于治疗佝偻病、软骨病和甲状腺机能减退等症。
但是维生素d3本身并没有生理功能，只有在转化成1α，25-二羟维生素d3后，才能发挥作用。1α，25-二羟维生素d3除了已知的调节钙磷代谢功能外，还具有抑制癌细胞转移和淋巴细胞免疫等生物活性，在保持正常的脑功能、改善肌肉强度、调节胶原的生成、促进软骨蛋白聚糖的合成、以及对内分泌系统、免疫系统调节中也发挥着重要作用，这些新的功能引起人们的极大关注。
人体内维生素d3的来源主要有两个途径：一是皮肤中7-去氢胆固醇（7-dhc）经紫外线照射转化为维生素d3，二是从鸡蛋、鱼肝油和猪肝等食物中直接摄取。维生素d3首先在肝脏中转化为25-羟基维生素d3，后者在肾脏中进一步转化为1α，25-二羟基维生素d3，1α，25-二羟基维生素d3随体液进入小肠消化道和骨骼参与钙的吸收和沉积。
人体内含有大量的25-羟化酶，即便在人体肝脏受到损伤的情况下，通常也有足够的能力完成维生素d325-羟基化过程。在肾脏中进行的维生素d31α-羟基化过程则要复杂的多，肾脏的功能、甲状旁腺激素、雌性激素和雄性激素水平都会对1α-羟化酶的含量产生很大影响。对一些特殊的人群，如肾功能异常、甲状旁腺功能异常以及更年期后的人群，他们体内1α-羟化酶水平低于正常值，不能进行足量的1α-羟基化，仅仅补充维生素d3根本不能改善他们的缺钙状况，必须服用1α-羟基维生素d3才能满足他们的健康需要。化学合成的1α-羟基维生素d3进入体内后，只需经过25-羟基化过程就可以转化为具有生理活性的1α，25-二羟基维生素d3，避免了维生素d3在肾脏中进行的受多种因素影响的1α-羟基化过程。
1α-羟基维生素d3与1α，25-二羟基维生素d3比较，其合成工艺比较简单，收率较高，成本比较低，更有实用价值。1α-羟基维生素d3是治疗甲状旁腺功能障碍、肾性骨病和更年期引起的骨质疏松等症的理想药物，近年来的研究还表明它对某些癌症有明显的疗效。1α-羟基维生素d3的合成一直是药物合成工业中的一个重要课题，研究开发高效的合成方法有着重要的理论和实际意义。
文献报道的合成方法可以分为三大类：光化学开环法、全合成法和结构修饰法。目前被各制药厂家普遍采用的方法是以维生素d3为原料，经酯化、关环、氧化、开环、水解等5步反应得到目标物，现有工艺以吡啶作溶剂，但吡啶与水互溶，产品的萃取过程非常繁杂，也损失了大量产品。在第4步反应中利用diels-alder反应分离顺式和反式异构体，工艺后处理不便，同时不可避免损失一部分产品异构体，收率较低。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种经济实用的骨质疏松治疗药1α-羟基维生素d3的合成方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种制备高纯度的1α-羟基维生素d3的方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将化合物1和酰氯放入脂溶性溶剂中，在氮气或氩气保护下，在有或没有吡啶条件下、加入有机碱催化剂，在0-50℃温度下，对化合物1的羟基进行酯化，得到化合物2；所述化合物1、酰氯、吡啶、有机碱催化剂的摩尔比为1：1-1.5:1-10:0.1-5；
（2）环合：以甲醇为溶剂，将化合物2和nahco3在40-70℃发生环合反应，得到化合物3，其中，化合物2：nahco3的摩尔比为1:3-10；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在0-35℃温度下，按比例加入0.1-1.0摩尔的二氧化硒，1.0-3.0摩尔的过氧叔丁醇，0.3-3.0摩尔的吡啶和1摩尔的化合物3进行氧化反应，得到化合物4；所述过氧叔丁醇是配成3m的过氧叔丁醇甲苯溶液或质量浓度为60%-70%的过氧叔丁醇水溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份化合物4溶解在3-20重量份的二甲亚砜和3-20重量份冰醋酸中，在10-50℃温度反应，得到化合物5a和化合物5b的混合物；
（5）光化学异构：按比例将化合物5a和化合物5b的混合物溶解在20-100重量份甲醇中，加入光敏化剂，在紫外光照下反应0.5-10h，得到化合物5a，即1α-羟基维生素d3的粗品；
（6）将1α-羟基维生素d3的粗品利用分子筛沸石进行手性纯化及处理，最后通过乙酸乙酯-正己烷体系重结晶，得到高纯度的1α-羟基维生素d3。
优选地，步骤1中所述酰氯选自乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、新戊酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯中的一种，优选为对甲苯磺酰氯。
优选地，步骤1中所述脂溶性溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷中的一种。
优选地，步骤1中所述有机碱催化剂为甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、己胺、环己胺、辛胺、二甲胺、三甲胺、乙二胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺、胍、苯胺、n-甲基苯胺、二苯胺、对甲苯胺、间甲苯胺、邻甲苯胺、二甲氨基吡啶、六亚甲基四胺或苄胺中的一种，优选为三乙胺或者二甲氨基吡啶。
优选地，步骤1中所述温度为20-30℃。
优选地，步骤5中所述光敏化剂为吖啶、蒽或曙红.
优选地，步骤3中所述温度为20-30℃。
优选地，步骤4中所述温度为30-50℃。
具体地，步骤6的具体操作如下：取分子筛沸石(分子式：2na2o·2al2o3·4sio2·9h2o，有效孔径约0.3nm至0.4nm)置于冰醋酸中，取1α-羟基维生素d3的粗品在35℃条件下搅拌溶于冰醋酸中，继续搅拌15分钟，密闭静置1h，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，调节ph值至8.0，用甲基叔丁基醚萃取三次，有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，溶于无水乙醇，另将氢氧化钠溶于甲醇后，滴加入其中，室温搅拌30min，待反应完全后滴加乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液并以饱和氯化钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥并过滤，蒸干后溶于乙酸乙酯中，再加入正己烷，冷至室温后放置24h，析出针状结晶，滤集结晶，真空干燥得高纯度的1α-羟基维生素d3，纯度为99.85％。
本发明的制备方法的优势如下：
1）本发明用脂溶性溶剂代替原工艺溶剂吡啶，并加入有机碱性催化剂，在收率类似（近似100%）的情况下，反应温度由低温改为常温，反应时间缩短，节约了冷却能耗，避免大量使用有毒物质吡啶，省去了原工艺繁琐的萃取和清洗吡啶的步骤，一方面大大减少了待处理的含吡啶盐酸盐的废液，另一方面也通过节约吡啶提高了工艺的经济性。
2）在环合反应中，反应时间缩短，收率提高。
3）利用光照异构反应，反式异构体化合物5b几乎全部转化为目标产物化合物5a，收率提高，一方面简化了操作，另一方面大大提高了目标产物的总收率，避免了反式产物的损失。
4）本发明从维生素d3出发，经酯化，环合，氧化，开环，光化学异构反应，分子筛沸石手性纯化处理等六步反应，得到高纯度的1α-羟基维生素d3，最终的1α-羟基维生素d3的工艺和收率较之前有大幅改进。
具体实施方式
为了提供一种经济实用的制备高纯度的1α-羟基维生素d3的方法，本发明从维生素d3出发，经酯化，环合，氧化，开环，光化学异构，分子筛沸石手性处理等六步反应，得到高纯度的1α-羟基维生素d3。
本发明主要针对原工艺路线中顺式和反式异构体的分离方法进行改进，引入骨化三醇合成中光照异构化的方法，替代原方法中通过亲双烯体马来酸酐的选择性diels-alder反应来分离顺反异构体的方法，从而将副产物反式异构体全部转化为顺式异构体。一方面简化操作，另外提高了总收率。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。但是实施例不应被认为是对本发明的范围作出的限制。
实施例1
一种制备高纯度的1α-羟基维生素d3的方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素d3即化合物1和对甲苯磺酰氯放入甲苯溶剂中，在氮气保护下，加入吡啶和三乙胺，在50℃温度下，对维生素d3的羟基进行酯化反应，tlc监测反应完毕（4小时）后取出，溶液呈淡红色，底部有无色透明针状晶体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液清洗，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到化合物2；维生素d3、对甲苯磺酰氯、吡啶和三乙胺的摩尔比为1:1.3:5.0:0.1；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔化合物2和20摩尔nahco3进行反应，在50℃发生环合反应，得到化合物3；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在20℃温度下，按比例加入0.5摩尔的二氧化硒，2.0摩尔的过氧叔丁醇，2.0摩尔的吡啶和1摩尔的化合物3进行氧化反应，得到化合物4；过氧叔丁醇是配成3m的过氧叔丁醇甲苯溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份化合物4溶解在5重量份的二甲基亚砜和5重量份冰醋酸中，在50℃温度反应，得到化合物5a和化合物5b的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份化合物5a和化合物5b的混合物溶解在100重量份甲醇中，加入吖啶，在紫外光照下反应5小时，得到化合物5a的粗品；
（6）取分子筛沸石(分子式：2na2o·2al2o3·4sio2·9h2o，有效孔径约0.3nm)置于冰醋酸中，取1α-羟基维生素d3的粗品在35℃条件下搅拌溶于冰醋酸中，继续搅拌15分钟，密闭静置1h，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，调节ph值至8.0，用甲基叔丁基醚萃取三次，有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，溶于无水乙醇，另将氢氧化钠溶于甲醇后，滴加入其中，室温搅拌30min，待反应完全后滴加乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液并以饱和氯化钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥并过滤，蒸干后溶于乙酸乙酯中，再加入正己烷，冷至室温后放置24h，析出针状结晶，滤集结晶，真空干燥得高纯度的1α-羟基维生素d3，纯度为99.85％。
实施例2
一种制备高纯度的1α-羟基维生素d3的方法，包括如下步骤：
（1）酯化：将维生素d3即化合物1和甲磺酰氯放入甲苯溶剂中，在氮气保护下，加入吡啶和二异丙基乙胺，在50℃温度下，对维生素d3的羟基进行酯化反应，tlc监测反应完毕（4小时）后取出，溶液呈淡红色，底部有无色透明针状晶体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液清洗，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到化合物2；维生素d3、甲磺酰氯、吡啶和二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.3:5.0:0.1；
（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔化合物2和20摩尔nahco3进行反应，在50℃发生环合反应，得到化合物3；
（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在25℃温度下，按比例加入0.5摩尔的二氧化硒，2.0摩尔的过氧叔丁醇，2.0摩尔的吡啶和1摩尔的化合物3进行氧化反应，得到化合物4；过氧叔丁醇是配成3m的过氧叔丁醇甲苯溶液加入的；
（4）开环：按比例将1重量份化合物4溶解在5重量份的二甲基亚砜和5重量份冰醋酸中，在50℃温度反应，得到化合物5a和化合物5b的混合物；
（5）光化学异构：按比例将1重量份化合物5a和化合物5b的混合物溶解在100重量份甲醇中，加入吖啶，在紫外光照下反应5小时，得到化合物5a的粗品；
（6）取分子筛沸石(分子式：2na2o·2al2o3·4sio2·9h2o，有效孔径约0.4nm)置于冰醋酸中，取1α-羟基维生素d3的粗品在35℃条件下搅拌溶于冰醋酸中，继续搅拌15分钟，密闭静置1h，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，调节ph值至8.0，用甲基叔丁基醚萃取三次，有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，溶于无水乙醇，另将氢氧化钠溶于甲醇后，滴加入其中，室温搅拌30min，待反应完全后滴加乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液并以饱和氯化钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥并过滤，蒸干后溶于乙酸乙酯中，再加入正己烷，冷至室温后放置24h，析出针状结晶，滤集结晶，真空干燥得高纯度的1α-羟基维生素d3，纯度为99.89％。