本发明涉及药物化学及结晶工艺技术领域，具体地，涉及替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶及制备方法和应用。
背景技术：
替米沙坦(telmisartan)的化学名：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸，其化学结构如下：
替米沙坦是一种特异性的血管紧张素ii受体拮抗剂，并且替米沙坦与血管紧张素ii受体1型(at1受体)的亲和力最强，具有高选择性的结合。血管紧张素ii是由八个氨基酸残基组成的多肽类化合物，主要由血管紧张素i通过血管紧张素转化酶转化而来，其主要的生理作用有：收缩血管，促进去甲肾上腺素和醛固酮的分泌，促进na+的重吸收。因此，替米沙坦通过影响体内的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas系统)，从而达到治疗高血压的目的。更重要的是，替米沙坦分子可通过配体的方式与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(pparγ)分子的受体部位结合，激动pparγ，调节体内的糖脂代谢。
氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)的化学名：6-氯-3,4-二氢-2h-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，其化学结构如下：
氢氯噻嗪为噻嗪类中效利尿药，其主要是通过抑制远曲小管na+-cl-协转运，使原尿中na+重吸收减少，从而增加远端小管和集合管的na+-k+交换，k+分泌增多。本类药还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对na+、cl-的主动重吸收。由此发挥利尿作用，从而达到治疗高血压的目的。氢氯噻嗪口服吸收迅速，但代谢不完全。若长期使用，会导致体内水，电解质等浓度发生紊乱，造成低钾血症，高尿酸血症等副作用。
人们在对高血压的研究中发现，高血压是一种多因素疾病，发病机制非常复杂，单一用药治疗的有效率即使对轻度高血压病也仅为50％～60％，加大剂量可以提高疗效，但不良反应也随之增加，甚至导致耐药性。大量临床实践已表明联合用药具有明显优势。不同机制的降压药小剂量联合应用，能够发挥不同药物的协同效果。其中噻嗪类利尿药与血管紧张素转换酶抑制剂(ace抑制剂)、血管紧张素受体拮抗剂(arb类)、钙离子通道阻滞剂联合使用均为临床上首选。噻嗪利尿剂可以减少血浆容量从而降低血压，但是血浆容量降低会激活raas系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，arb抑制raas系统，从而在降压方面与利尿剂产生协同作用。这种用药方案使药物的作用相加，结果增加了许多病人的疗效，而且arb类与噻嗪类利尿药的联合应用降低了单独使用噻嗪类利尿药的副作用，提高了安全性。此外，这种合并用药还能增加依从性，使得病人更好接受。其中替米沙坦与氢氯噻嗪的复方药物于1999上市以来收得到广泛应用。
本申请发明人通过研究，设计并合成了一种新的替米沙坦与氢氯噻嗪的药物-药物共晶，并且该共晶在sd大鼠体内的最大血药浓度和药时曲线下的面积(areaunderthecurve，auc)比氢氯噻嗪或替米沙坦单独使用或者常规物理混合均有显著提高，为替米沙坦和氢氯噻嗪的生物利用度以及临床疗效方面提供了一种切实可行的手段。
技术实现要素：
本发明目的之一在于提供了一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶。
本发明的目的之二在于提供一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶以及药学上可接受的载体。
本发明的目的之四在于提供一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶在制备用于治疗高血压，充血性心力衰竭等心脑血管系统疾病的药物中的应用。
根据本发明的第一方面，提供了一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其中，所述替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶中，氢氯噻嗪和替米沙坦的摩尔比为1:1。
所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的x-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为5.56°±0.2°，14.68°±0.2°，15.47°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的x-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为5.56°±0.2°，9.96°±0.2°，11.13°±0.2°，14.68°±0.2°，15.47°±0.2°，17.72°±0.2°，18.35°±0.2°，19.43°±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的x-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为5.56°±0.2°，7.41°±0.2°，9.96°±0.2°，11.13°±0.2°，12.30°±0.2°，14.68°±0.2°，15.47°±0.2°，17.72°±0.2°，18.35°±0.2°，19.43°±0.2°，21.20°±0.2°，22.15°±0.2°，24.30°±0.2°，24.81°±0.2°处具有特征峰。
特别地，所述替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的x-射线粉末图谱，具有基本上如附图1所示的xrpd图谱。
由于测量条件的不同，xrpd衍射图上各峰2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，但也能稍溢出该范围，本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决于，例如，样品制剂或所用设备。
所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其特征在于，所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的差示扫描量热分析谱图在约199.02±0.2℃(onset温度)有特征熔融峰。所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶具有基本如图4所示的差示扫描量热分析(dsc)图谱。
所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的红外谱图至少在约3378cm-1、3271cm-1、3168cm-1、3048cm-1、2965cm-1、2932cm-1、2872cm-1、2649cm-1、1920cm-1、1594cm-1、1506cm-1、1455cm-1、1381cm-1、1353cm-1、1316cm-1、1274cm-1、1167cm-1、1083cm-1、1051cm-1、1032cm-1、1009cm-1、861cm-1、809cm-1、754cm-1、712cm-1、670cm-1、609cm-1、549cm-1处具有特征峰。
根据本发明的第二方面，提供了一种的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的方法，所述方法为以下方法之一：
方法一：
方法一包括以下步骤：
(a)将氢氯噻嗪溶于有机溶剂，制备成氢氯噻嗪的饱和溶液；
(b)将替米沙坦另外溶于与步骤(a)中所述相同的有机溶剂，制备成替米沙坦的饱和溶液；
(c)将步骤(a)和步骤(b)中得到的氢氯噻嗪的饱和溶液和替米沙坦的饱和溶液，混合搅拌，从而得到替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；
(d)分离步骤(c)中形成的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，得到替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；
方法二：
方法二包括以下步骤：
(e)将氢氯噻嗪溶于有机溶剂，制备成氢氯噻嗪的饱和溶液；
(f)往氢氯噻嗪的饱和溶液中加入替米沙坦粉末，混悬直至形成过饱和状态，析出晶体，从而形成替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；
(g)分离步骤(f)中所形成的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，得到替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；
方法三：
方法三包括以下步骤：
(h)将替米沙坦溶于有机溶剂，制备成替米沙坦的饱和溶液；
(i)往替米沙坦的饱和溶液中加入氢氯噻嗪粉末，混悬直至形成过饱和状态，析出晶体，从而形成替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；
(j)分离步骤(i)中所形成的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，得到替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶。
优选地，
所述的有机溶剂选自甲基异丁基酮，甲醇，乙酸乙酯，硝基甲烷，乙醇，乙酸异丙酯中的一种或多种，优选为甲醇；
在步骤(c)中，
所述的氢氯噻嗪的饱和溶液和替米沙坦的饱和溶液按照溶液体1.2:1～1:1.2进行混合，优选为1:1；
在步骤(d)，步骤(g)和步骤(j)中，
所述分离包括：
(d1)通过过滤，从而得到替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；或
(d2)通过离心和过滤，从而得到替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；或
(d3)在采用(d1)或者(d2)步骤分离了替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶后，进一步蒸发去除(d1)或者(d2)步骤中分离得到的液体溶液，从而得到替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶。
在步骤(f)和步骤(i)中，
所述替米沙坦和氢氯噻嗪的摩尔比在一定的范围内波动对共晶的质量无影响，该范围为1.2:1～1:1.2，优选为1.1:1～1:1.1，更优选为1.05:1～1:1.05，最优选为1:1。
本发明的第三方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶以及药学上可接受的载体。
本发明的第四方面涉及一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶和/或如上所述的药物组合物在制备用于治疗高血压，充血性心力衰竭等心脑血管系统疾病的药物中应用。
有益效果
本发明提供一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其制备方法简单，重现性好，形成共晶的过程容易控制。相比于氢氯噻嗪或者替米沙坦本身，共晶在sd大鼠体内的最大血药浓度均高于氢氯噻嗪或者替米沙坦。从氢氯噻嗪的药动学参数来看，共晶样品的最大浓度分别为单独给药组的1.24倍，药时曲线下的面积分别为单独给药组的1.65倍。从替米沙坦的药动学参数来看，共晶样品的最大浓度分别为单独给药组的5.64倍，药时曲线的下面积分别为单独给药组的5.0倍。由此可见，共晶样品对于氢氯噻嗪和替米沙坦的药动学行为均有改善，尤其共晶样品可以显著提高替米沙坦在体内的暴露量。而且联合两者用药，在治疗高血压疾病方面有很大作用，并且可以达到单一用两个样品所达不到的临床疗效。
附图说明
图1是本发明实施例1的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的x-射线粉末衍射(xrpd)图；
图2是本发明实施例1的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的一维核磁共振氢谱(1hnmr)；
图3是本发明实施例1的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的热重分析(tg)图；
图4是本发明实施例1的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的差示扫描量热分析(dsc)图；
图5是本发明实施例1的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的红外光谱(ir)图；
图6是本发明实施例1的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的sd大鼠体内的氢氯噻嗪的药时曲线；
图7是本发明实施例1的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的sd大鼠体内的替米沙坦的药时曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
检测仪器及方法：
x-射线粉末衍射(xrpd)所使用的仪器为brukerd8advancediffractometer，采用cu用kα射线(线用
核磁共振氢谱(1hnmr)数据采集来自于美国瓦里安公司的mercuryplus-400，样品制备选用氘代dmso溶液，其溶剂峰位于2.50ppm。分析软件是mestrenova。
热重分析(tga)数据采自于德国耐驰科学仪器有限公司tg20f3型，仪器控制软件是netzsch-proteus-6，分析软件是proteusanalysis。以10℃/min的升温速度在50ml/min干干燥氮气的保护下将样品从室温升至400℃，同时软件记录样品在升温过程中的重量变化。
差热分析(dsc)数据采自于美国ta仪器公司dscq2000差示扫描量热仪，仪器控制软件是thermaladvantage，分析软件是universalanalysis。以10℃/min的升温速度在50ml/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至200℃，同时ta软件记录样品在升温过程中的热量变化。
红外分析(ir)采用美国尼高力公司的nicolet-magnaft-ir750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为：4000-350cm-1波数。
甲醇等试剂均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均为经过特别处理。氢氯噻嗪，替米沙坦的原料药购买自阿达玛斯试剂公司，纯度大于99％。所有温度以℃(摄氏度)表示，室温是指20～25℃。
实施例1
替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶
在室温条件下，将氢氯噻嗪(29.7g)在200ml的甲醇溶液中形成饱和溶液，过滤将上清液取出。同样的，将替米沙坦(51.5g)在200ml的甲醇溶液中形成饱和溶液，过滤将上清液取出。将氢氯噻嗪饱和溶液和替米沙坦饱和溶液按照等体积比加入烧杯中进行混悬，直至形成过饱和状态。离心和过滤，得到替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶(75.6g)。
对制得的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶采用x-射线粉末衍射(xrpd)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、热重分析(tg)、差示扫描量热分析(dsc)以及红外(ir)光谱进行了表征。
核磁共振氢谱分析结果(1hnmr)见附图2，核磁共振氢谱的结果显示替米沙坦与氢氯噻嗪的摩尔比为1:1。由于氢氯噻嗪分子结构中的-ch2-片段中的两个氢原子的化学位移为4.7ppm，替米沙坦分子结构中的-ch2-中片段中的两个氢原子的化学位移为5.7ppm。在共晶的1hnmr图谱中，可以看到在两个化学位移处均存在峰，并且两者的积分面积为1:1。因此可以判断共晶中，两个分子的摩尔比为1:1。
x-射线粉末衍射分析结果见附图1，热重分析结果见附图3，差示扫描量热分析结果见附图4，红外分析结果见附图5。
实施例2
替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶
在室温条件下，将氢氯噻嗪(35.6g)溶于甲醇溶液(200ml)中，形成饱和溶液，过滤将上清液取出。往氢氯噻嗪的甲醇饱和溶液中加入替米沙坦(61.8g)粉末，混悬直至形成过饱和状态，析出晶体，从而形成氯噻嗪与替米沙坦的共晶。离心过滤，得到氯噻嗪与替米沙坦的共晶(87.4g)。
实施例3
氯噻嗪与替米沙坦的共晶
在室温条件下，将替米沙坦(66.9g)溶于甲醇溶液(250ml)中，形成饱和溶液，过滤将上清液取出。往替米沙坦的甲醇饱和溶液中加入氢氯噻嗪(46.2g)粉末，混悬直至形成过饱和状态，析出晶体，从而形成氯噻嗪与替米沙坦的共晶。离心过滤，得到氯噻嗪与替米沙坦的共晶(100.2g)。
实施例2和3中的制备的氯噻嗪与替米沙坦的共晶，通过x-射线粉末衍射(xrpd)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、热重分析(tg)、差示扫描量热分析(dsc)以及红外(ir)光谱等固体化学方法表征后，其结果同实施例1制备的氯噻嗪与替米沙坦的共晶基本一致。
测试例
氢氯噻嗪与替米沙坦的共晶在sd大鼠体内的最大血药浓度与氢氯噻嗪和替米沙坦本身比较
受试样品来源：实施例1中制备得到的氢氯噻嗪与替米沙坦的共晶和购买于阿达玛斯试剂公司的氢氯噻嗪和替米沙坦原料药。
实验方法如下：
将大鼠(雌鼠)随机分成4组，每组6只。试验前禁食12h，自由饮水，称重。
给药方式：悬浮剂给药
给药剂量：按大鼠质量为200g/只计算(以0.5％羧甲基纤维素钠cmcna水溶液配制)
4组分别灌胃给予hct(氢氯噻嗪)、tel(替米沙坦)、cc(替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶)和pm(氢氯噻嗪和替米沙坦的物理混合物)(约2ml)。给药后3h进食。4组分别灌胃给予hct、tel、cc和pm(约2ml)。给药后3h进食。取血部位为：眼眶取血，取血点：0，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，18h，24h，取血200μl(肝素化管)，10000rpm离心5min(10℃)，分离血浆，于–20℃冰箱中冷冻，冻存后用于血药浓度测定。
生物样本测定方法：
仪器：岛津lc-ms8030
质谱条件：
色谱条件：
结果如图6和图7所示，结果表明：在氢氯噻嗪和替米沙坦与共晶灌胃给予同等剂量的样品条件下，共晶的药时曲线的下面积(auc)和最大浓度(cmax)都比氢氯噻嗪和替米沙坦有很大提高。从hct的药物代谢动力学参数来看，共晶样品的最大浓度分别为单独给药组的1.24倍，auc分别为单独给药组的1.65倍。从tel的药动学参数来看，共晶样品的cmax分别为单独给药组的5.64倍，auc分别为单独给药组的5.0倍。而且，共晶样品的auc也都高于同剂量下普通混合样品的auc。特别是，对于替米沙坦而言，其共晶样品的auc大大高于同剂量下普通混合样品的auc。由此可见，共晶样品对于氢氯噻嗪和替米沙坦的药物代谢动力学行为均有改善，尤其共晶样品可以显著提高替米沙坦在体内的暴露量。