专利名称：一种替米沙坦和氢氯噻嗪的复方双层片的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种含有替米沙坦和氢氯噻嗪的复方双层片及其制备方法，特 别是涉及一种将氢氯噻嗪部分制备成固体分散体后再与替米沙坦制成双层片的 方法。
背景技术：
替米沙坦是一种血管紧张素II的受体拮抗剂，在医学上主要用于治疗高血压 症状。氢氯噻嗪是一种口服给药的用于治疗水肿和高血压的噻嗪类利尿剂。常规 的使用方法是将葡甲胺与替米沙坦联合使用，对替米沙坦具有良好的效果，但葡 甲胺不利于氢氯噻嗪的溶出。替米沙坦与氢氯噻嗪的联合使用，在对高血压病症 方面的治疗显示出了很好的协同作用。为了即满足两种活性成分联合使用的协同 作用，同时解决葡甲胺对氢氯噻嗪的影响，改善主药的溶解性，促进药物的快速 崩解，同时增加主药的生物利用度，是要解决的主要问题。
CN1615123A、 CN101080225A两篇专利分别公开了采用双成片技术和两种 药物不同组合方法所制备的制剂。由于氢氯噻嗪的水溶性差，并且葡甲胺对氢氯 噻嗪的溶出有较大影响。以上两篇专利所提供的制备方法所制备的制剂，没有提 到通过采用制备固体分散体的方法解决葡甲胺对氢氯噻嗪的溶出影响问题，同时 促进氢氯噻嗪的溶解，加快药物的崩解速度，从而提高生物利用度等问题。申请 人通过大量的实验发现，采用PVP-K30、波罗沙姆、PEG6000组成的氢氯噻嗪 固体分散体系有效解决了氢氯噻嗪的溶解性差、葡甲胺影响氢氯噻嗪溶出等问
题，改善了药物的溶解性，提高药物的生物利用度，同时也增加了主药的稳定性。
发明内容
本发明提供了一种含有替米沙坦和氢氯噻嗪的复方双层片及其制备方法，所 述的双层片是将氢氯噻嗪部分制备成固体分散体后再与替米沙坦制成的。本发明所述的复方双层片，所述的氢氯噻嗪固体分散体载体为PVP-K30、 泊罗沙姆和PEG6000组成的混合物。
本发明所述的复方双层片，所述氢氯噻嗉固体分散体中药学上可接受的辅料 为乳糖、微晶纤维素、羟甲淀粉钠、亮蓝铝色淀、硬脂酸镁和木糖醇中的一种或 多种。
本发明所述的固体分散体，所述的PVP-K30的k量百分含量为1%~15%。 本发明所述的固体分散体，所述的波罗沙姆的重量百分含量为1%~10%。 本发明所述的固体分散体，所述的PEG6000的重量百分含量为5%~30%。 本发明所述的固体分散体，所述的各种辅料的重量百分含量为0%~50%。 本发明所述的复方双层片，所述的复方双层片对治疗高血压具有良好的作用 效果。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施 例。其中"％"是指"重量百分比"。
实施例l
此实施例为直接制成片剂
组分百分比(％)
氢氯噻嗪2.0
替米沙坦7.5
PEG600012.5
PVP-K3015.0
波罗沙姆2.0
葡甲胺5.0
微晶纤维素17.5
淀粉35.0
滑石粉2.5
硬脂酸镁1.0
Totel100制备工艺按处方量称取氢氯噻嗪、替米沙坦、PEG6000、波罗沙姆、
PVP-K30、微晶纤维素、葡甲胺和淀粉，用5%的聚维酮乙醇溶液为粘合剂， 搅拌使之溶解，30目湿法制粒，6(TC烘干。26目整粒，测定水分含量，加入 硬脂酸镁和滑石粉混合后，60 80N压片。 实施例2
此实施例为先将氢氯噻嗪压制成普通'片，然后与替米沙坦压制成双层片。
氢氯噻嗪部分
组分百分比(％)
氢氯噻嗪4.0
乳糖15
木糖醇17.5
羟甲淀粉钠20
亮蓝铝色淀2.5
微晶纤维素40
硬脂酸镁1.0
Totel100
替米沙坦部分组分百分比(％)
替米沙坦15
氢氧化钠
甘露醇30
葡甲胺15
淀粉32.5
滑石粉2.5
Totel100
制备工艺按处方量称取氢氯噻嗪、乳糖、木糖醇、羟甲淀粉钠、亮蓝铝
色淀和微晶纤维素，用5%的聚维酮乙醇溶液为粘合剂，30目湿法制粒，60 'C烘干。26目整粒，测定水分含量，加入硬脂酸镁混合后，压片备用。按处方量称取替米沙坦、氢氧化钠、甘露醇醇、葡甲胺和淀粉，用95%的乙醇制粒， 30目湿法制粒，6(TC烘干。26目整粒，测定水分含量，加入滑石粉混合后， 与氢氯噻嗪片在40 60N压制成双层片。 实施例3
此实施例为先将氢氯噻嗪制备成固体分散体片，然后与替米沙坦压制成双层 片。 '
氢氯噻嗪部分组分百分比(％)
氢氯噻嗪4.0
PEG600015
波罗沙姆2.5
PVP-K3015
羟甲淀粉钠20
亮蓝铝色淀2.5
微晶纤维素40
硬脂酸镁1.0
Totel100
替米沙坦部分组分百分比(％)
替米沙坦15
氢氧化钠
山梨醇30
葡甲胺15
淀粉32.5
滑石粉2.5
Totel100
制备工艺按处方量称取氢氯噻嗪、PEG6000，用5%的聚维酮乙醇溶液 为粘合剂，加入PVP-K30和波罗沙姆，60目湿法制粒。5(TC烘干，研磨粉碎
6后与羟甲淀粉钠、亮蓝铝色淀、微晶纤维素并搅拌使之溶解，30目湿法制粒， 6(TC烘干。26目整粒，测定水分含量，加入硬脂酸镁混合后，制备成固体分散 体，压片后备用。按处方量称取替米沙坦、氢氧化钠、山梨醇、葡甲胺和淀粉， 用95%的乙醇制粒，30目湿法制粒，6(TC烘干。26目整粒，测定水分含量， 加入滑石粉混合后，与氢氯噻嗪片在40~60N压制成双层片。
对实施例l、实施例2和实施例3进行溶出度测定。 ' 测定方法依据溶出度的测定方法，即《中国药典》2005版二部附录XC 溶出度测定方法第一法，以900mL水为释放介质，温度(37.5±0.5) °C，转 速100转/分。结果见下表
氢氯噻嗪溶出结果
时间(min)51020304560
实施例1(%)45.2356.7961.3467.8971.2378.09
实施例2(%)57.6275.2785.7088.2289.9391.70
实施例3(%)65.6783.4593.5697.6897.78100.23
替米沙坦溶出结果时间(min)1020304560
实施例1(%)23.4534.7654.5463.7270.2278.09
实施例2(%)33.1159.9670.1886.9688.1189.00
实施例3(%)41.2376.7386.9893,4997.6898.67
通过将氢氯噻嗪制成固体分散体，再与替米沙坦制成双层片，增加主药的水 溶性，药物的崩解速度快，溶出完全，生物利用度提高。
权利要求
1.一种含有替米沙坦和氢氯噻嗪活性成分的复方双层片，其特征在于该复方双层片中氢氯噻嗪与药学上可接受的辅料所制备的固体分散体，然后再与替米沙坦制成双层片。
2. 根据权利要求1所述的复方双层片，其特征在于所述的氢氯噻嗪固体分散体 载体为PVP-K30、泊罗沙姆和PEG6000组成的混合物。
3. 根据权利要求1所述的复方双层片，其特征在于所述氢氯噻嗪固体分散体中 药学上可接受的辅料为乳糖、微晶纤维素、羟甲淀粉钠、亮蓝铝色淀、硬脂 酸镁和木糖醇中的一种或多种。
4. 根据权利要求2所述的固体分散体，其特征在于所述的PVP-K30的重量百分 含量为1%~15%。
5. 根据权利要求2所述的固体分散体，其特征在于所述的波罗沙姆的重量百分 含量为1%~10%。
6. 根据权利要求2所述的固体分散体，其特征在于所述的PEG6000的重量百分 含量为5%~30%。
7. 根据权利要求3所述的固体分散体，其特征在于所述的各种辅料的重量百分 含量为0%~50%。
8. 根据权利要求1所述的复方双层片，其特征在于所述的双层片对治疗高血压 具有良好的作用效果。
全文摘要
本发明公开了一种含有替米沙坦和氢氯噻嗪的复方双层片及其制备方法，该双层片是将氢氯噻嗪部分制备成固体分散体后再与替米沙坦制成的，本双层片改善了主药的溶解性，促进药物的快速崩解，防止葡甲胺对氢氯噻嗪的溶出影响，同时增加主药的生物利用度。该双层片对高血压症状具有良好的治疗效果。
文档编号A61K31/4184GK101559042SQ20081010415
公开日2009年10月21日 申请日期2008年4月16日 优先权日2008年4月16日
发明者孟凡静, 巍 蔡 申请人:北京万全阳光医药科技有限公司