专利名称：一种含替米沙坦和阿利吉伦的联合用药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含替米沙坦和阿利吉伦的联合用药物及其制备方法。
背景技术：
替米沙坦(telmisartan)为白色至浅黄色固体，是-
-种为治疗高血压及其它如
EP-A-502314中所公开的医学适应症而研制的血管紧张素II受体拮抗剂。它是非肽分子， 其化学名称为4’ _[(1，4’ - 二甲基-2’ -丙基-[2，6’ -联-IH-苯骈咪唑]-1’ -基)甲 基]-[1，1’ _联苯]-2-羧酸，其分子式为=C33H3tlN4O2，其分子量为514. 63，且其结构式为
CH3 ν.
COOH替米沙坦是以游离酸形态制备并供应。其特征为，在胃肠道的生理PH值范围介于 PH1-7之间内的水性系统中非常差的溶解度。如W000/43370中所公开，结晶替米沙坦以两 种具有不同熔点的多晶形态存在，在热及潮湿的影响下，较低熔点的多晶型物B不可逆地 转化为较高熔点的多晶型物A。替米沙坦是一种特异性血管紧张素II受体(AT1型)拮抗 剂，替米沙坦替代血管紧张素II受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高 亲和性结合。替米沙坦在AT1受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT1受体 结合，该结合作用持久。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲 和力。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。替米沙坦的半衰期为18 24 个小时，用药后1 4小时即可起效，药效作用时间可达35小时，谷峰比值(T/P)高，尤其 对控制清晨血压效果突出。因此，替米沙坦可有效控制24小时血压，符合一天一次的用药 标准(40-80mg，qd)。市售替米沙坦片为20mg和40mg，一次40mg 80mg，一日一次，服用 时间不受饮食影响。阿利吉仑(Aliskiren)是一种有效的肾素抑制剂，由研究人员根据肾素的活性位 点，通过分子建模和乂-射线晶体学原理设计而成。其化学名称为(25，45，55，7幻4-(2-氨 甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2，7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙 氧基)苯基]-辛胺半富马酸盐.其分子式为=C3tlH53N3O6 ·0.5(:4Η404，其分子量为609.8(游 离碱为551.8)，且其结构式为
)
CH3
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中肾素是入肾小动脉中的近肾小球细胞 分泌的一个酶，起到降低血浆量，减少肾灌注和增加交感中枢神经系统的活动的作用，是血 压的关键调节因子之一。肾素能将血管紧张素原转化成无活性的血管紧张素I (Ang I) ,Ang I通过血管紧张素转化酶(ACE)转化为有活性血管紧张素II (Ang II)，血管紧张素II诱使 肾上腺分泌醛固酮，导致钠和液体滞留，从而使血压升高。有效的肾素抑制剂能减少血浆肾 素活性(PRA)，阿利吉仑能抑制血管紧张素原转化成Ang I，而这一步在AngII的形成过程 中是限速步骤，因此阿利吉仑是有效的高血压治疗药物。阿利吉仑每天只需给药一次，就可 以起到和AT1受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和长效钙通道阻断剂同样的效果。 阿利吉仑口服生物利用度大约2. 5%。对9个20 34岁健康志愿者进行调查，口 服阿利吉仑40 640mg/d，3 6h达到血药峰值浓度，并且血药浓度与给药剂量成正比关 系。阿利吉仑的主要代谢路线是作为原形直接通过胆汁排泄(91%)，吸收的2.5%阿利吉 仓大部分直接从尿液排出，阿利吉仑也通过细胞色素P450 (CYP) 3A4酶代谢，但代谢的具体 过程未知。据报道，在体外试验中发现，即使比临床试验最高浓度高50 100倍也并不抑 制P450同工酶。在健康志愿者和糖尿病高血压患者试验中，表明阿利吉仑半衰期t1/2平均 为24h。阿利吉仑口服5 8d后获得稳态血浆浓度，这一相对较长的半衰期使阿利吉仑适 合符合一天一次的用药标准。市售阿利吉仑片为150和300mg，一次150mg 300mg，一日 一次。服用时间不受饮食影响。目前，在已经公开的专利文献和科技文献中，没有任何关于替米沙坦和阿利吉伦 的联合使用的报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种联合用药物。本发明的另一技术方案是提供了该 药物的制备方法和用途。本发明提供了替米沙坦与阿利吉伦或其药用盐在制备治疗高血压的联合用药物 中的用途。其中，所述的高血压指中、高度高血压。其中，所述的替米沙坦与阿利吉伦的重量配比为替米沙坦10-200份、阿利吉伦50-800份。进一步优选地，所述的替米沙坦与阿利吉伦的重量配比为替米沙坦20-80份、阿利吉伦75-600份。本发明还提供了一种治疗高血压的联合用药物，它包含不同规格的单位制剂，用于同时、分别或依次给药的替米沙坦与阿利吉伦或其药用盐，及药学上可授受的载体制备 成的制剂。其中，所述的替米沙坦与阿利吉伦的重量配比为替米沙坦10-200份、阿利吉伦50-800份；所述的阿利吉伦药用盐是半富马酸盐。进一步优选地，所述的替米沙坦与阿利吉伦的重量配比为替米沙坦20-80份、阿利吉伦75-600份。其中，所述的制剂是片剂、颗粒剂、胶囊剂。其中，所述的片剂是三层片，其中，第一层含替米沙坦和一种或多种赋形剂组成的 替米沙坦层；第二层，含一种或多种赋形剂组成的隔离层；第三层，含阿利吉伦和一种或多 种赋形剂组成的阿利吉伦层。所述的替米沙坦层的赋型剂所占替米沙坦层的重量比为30-90 %，优选为 40-80% ；其中所述阿利吉伦层的赋型剂所占阿利吉伦层的重量比为20-80%，优选为 30-70% ο所述替米沙坦层的赋型剂包括稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或任意组合；该赋 型剂是PH调节剂，稀释剂、填充剂、崩解剂，润滑剂，粘合剂中的一种或一种以上；所述阿利 吉伦层的赋型剂包括稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合；所述的隔离层 隔离层由一个或多个赋形剂组成，多个赋形剂可以直接混勻工艺而得，也可以通过制粒工 艺而得，赋形剂包括稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合。进一步优选地，替米沙坦层的赋型剂中所述的pH调节剂是氢氧化钠、碳酸钠，碳 酸氢钠中的一种或多种，优选氢氧化钠；稀释剂是葡甲胺，淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊 精，微晶纤维素，乳糖，甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一种或多种，优选葡甲胺，山梨醇，甘露 醇和微晶纤维素；崩解剂是淀粉，羧甲基淀粉钠，交聚维酮，羧甲基纤维素钠中的一种或多 种，优选交聚维酮；润滑剂是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多 种，优选硬脂酸镁；粘合剂是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物， 淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙醇-水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素， 海藻酸钠中的一个或多种，优选淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮。所述阿利吉伦层的赋型剂包括 稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合。稀释剂(填充剂)，崩解剂，润滑剂， 粘合剂中的一个或多个。稀释剂可以是淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微晶纤维素，乳 糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一种或多种。崩解剂可以是淀粉，羧甲基淀粉钠，交聚 维酮，羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选交聚维酮。润滑剂可以是滑石粉，硬脂酸，硬 脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种，优选硬脂酸镁。粘合剂可以是聚乙烯基吡咯 烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙 醇-水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一个或多种，优选淀粉和聚 乙烯基吡咯烷酮；所述的隔离层用赋形剂包括稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任 意组合；稀释剂是微晶纤维素，磷酸氢钙，乳糖，淀粉，羟丙甲纤维素(HPMC-E6)中的一种或 多种，优选微晶纤维素、乳糖和羟丙甲纤维素(HPMC-E6)；粘合剂是聚乙烯基吡咯烷酮，聚 乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙醇_水混 合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一种或多种，优选淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮。润滑剂是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种，优选硬 脂酸镁。本发明还提供了一种制备所述的联合用药物的方法，所述的三层片的制备方法包 括如下步骤a、替米沙坦层将替米沙坦和赋形剂采用等量递加的方法混合；用粘合剂溶液对 步骤1中的混合物进行制粒；干燥并筛分颗粒；将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒 1备用；b、阿利吉伦层将阿利吉伦和任选的其它赋形剂采用等量递加的方法混合；用粘 合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒；干燥并筛分颗粒；将所得干颗粒与其他赋形剂混 合，记为颗粒2备用；C、隔离层隔离层可选用单一赋型剂，或两种或两种以上的赋型剂通过直接混勻 或制粒的方法而得；d、将上述的替米沙坦层、隔离层、阿利吉伦层所制得的颗粒，压制成三层片。本发明的组合物采用由一种或多种赋型剂组成的隔离层将替米沙坦与阿利吉伦 隔离开，使之不相互接触，从而避免了替米沙坦与阿利吉伦的相互作用，保持了该组合制剂 长期储存的稳定性。本发明的组合物制剂为每日一次，疗效持续达24小时，对单用替米沙坦或单用 阿利吉伦不能有效控制血压患者具有很好的降压作用。本发明的替米沙坦-阿利吉伦 组合物，更具体为替米沙坦与的阿利吉伦药物组合物，其中替米沙坦为10mg-200mg，优选 20mg-80mg,阿利吉伦50_800mg，优选75_600mg，日服一次。由于这两种成份在降血压时各 有特点，具有较强的互补性，组合成复方制剂后，既可以使各组分在体内发挥协同作用，最 大限度地发挥药效，从而最大限度的增加疗效，而且更加稳定地控制血压，两药联合后疗效 是 1+1 > 2。本发明药物组合物用于治疗中、高度高血压病人以及血管紧张素II受体拮抗剂 或肾素抑制剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压病人。在制备该组合物的制剂 时，发明人发现，目前所有公开的文献和上市的替米沙坦单方制剂中，为了提高替米沙坦的 生物利用度，是先将替米沙坦制备成钠盐，再与其他辅料制备成制剂。而阿利吉伦的药用盐 是半富马酸盐，为弱酸性盐，替米沙坦制备成钠盐后为弱碱性盐，在制备复方制剂过程中如 果不把它们相互隔离，两种药物混合在一起将产生相互作用，阿利吉伦和替米沙坦接触时 存在相互作用，有关物质增加，从而影响两个主药的稳定性；同时使用时，若制备成三层片， 可保证制剂稳定，有利于长期存放，且通过临床试验证明，本发明药物具有明显的协同增效 作用，为临床治疗高血压提供了一种新的选择。
具体实施例方式下述实施例用于进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。实施例1本发明药物的制备处方组成
成分mg/片替米沙坦层替米沙坦40氢氧化钠3.5葡甲胺12山梨醇50微晶纤维素50交聚维酮55%淀粉浆适量交聚维酮5硬脂酸镁4隔离层微晶纤维素2505%淀粉浆适量硬脂酸镁3阿利吉伦层阿利吉伦半富马酸盐300 (以阿利吉伦计)微晶纤维素150乳糖80交聚维酮155%淀粉浆适量交聚维酮15硬脂酸镁6操作1、先将处方量的替米沙坦用处方量的氢氧化钠乙醇溶液溶解，然后喷雾干燥，将 干燥粉过80目筛。将过筛粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素和内加交聚维酮采用等量递加的 方法混勻。用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干，用20目筛整粒，加入交聚维酮和硬脂酸 镁混勻，即得替米沙坦层颗粒。2、将处方量的阿利吉伦与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加交聚维酮采用等量递 加的方法混勻，用适量5%淀粉浆湿法制粒；50°C烘干，用20目筛整粒，加入交聚维酮和硬 脂酸镁镁混勻，即得阿利吉伦层颗粒。3、将处方量的微晶纤维素用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干。用20目筛整粒， 加入硬脂酸镁镁混勻，即得隔离层颗粒。4、将替米沙坦颗粒、隔离层颗粒和阿利吉伦层颗粒压制成三层片。检验、包装，得 成品。实施例2本发明药物的制备处方组成
操作1、先将处方量的替米沙坦用处方量的氢氧化钠乙醇溶液溶解，然后喷雾干燥，将 干燥粉过80目筛，将过筛粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素和内加交聚维酮采用等量递加的 方法混勻，用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干。用20目筛整粒，加入交聚维酮和硬脂酸 镁混勻，即得替米沙坦层颗粒。2、将处方量的阿利吉伦与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加交聚维酮采用等量递 加的方法混勻，用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干，用20目筛整粒，加入交聚维酮和硬 脂酸镁镁混勻，即得阿利吉伦层颗粒。3、将将处方量的乳糖用适量5% PVP-K30湿法制粒，50°C烘干，用20目筛整粒，加 入硬脂酸镁镁混勻，即得隔离层颗粒。4、将替米沙坦颗粒、隔离层颗粒和阿利吉伦层颗粒压制成三层片，检验、包装，得 成品。实施例3本发明药物的制备处方组成
成分mg/片替米沙坦层替米沙坦80氢氧化钠6.8葡甲胺20山梨醇120微晶纤维素80交聚维酮85%淀粉浆适量交聚维酮8硬脂酸镁5隔离层HPMC-E6250水适量硬脂酸镁3阿利吉伦层阿利吉伦半富马酸盐150 (以阿利吉伦计)微晶纤维素100乳糖50交聚维酮105%淀粉浆适量交聚维酮10硬脂酸镁5操作1、先将处方量的替米沙坦用处方量的氢氧化钠乙醇溶液溶解，然后喷雾干燥，将 干燥粉过80目筛，将过筛粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素和内加交聚维酮采用等量递加的 方法混勻，用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干。用20目筛整粒，加入交聚维酮和硬脂酸 镁混勻，即得替米沙坦层颗粒。2、将处方量的阿利吉伦与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加交聚维酮采用等量递 加的方法混勻，用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干，用20目筛整粒，加入交聚维酮和硬 脂酸镁镁混勻，即得阿利吉伦层颗粒。3、将处方量的HPMC-E6用适量水湿法制粒，50°C烘干，用20目筛整粒，加入硬脂酸
镁镁混勻，即得隔离层颗粒。4、将替米沙坦颗粒、隔离层颗粒和阿利吉伦层颗粒压制成三层片，检验、包装，得 成品。实施例4本发明药物的制备处方组成
操作1、先将处方量的替米沙坦用处方量的氢氧化钠乙醇溶液溶解，然后喷雾干燥，将 干燥粉过80目筛。将过筛粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素和内加交聚维酮采用等量递加的 方法混勻，用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干，用20目筛整粒，加入交聚维酮和硬脂酸 镁混勻，即得替米沙坦层颗粒。2、将处方量的阿利吉伦与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加交聚维酮采用等量递 加的方法混勻，用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干，用20目筛整粒，加入交聚维酮和硬 脂酸镁镁混勻，即得阿利吉伦层颗粒。3、将处方量的微晶纤维素用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干，用20目筛整粒， 加入硬脂酸镁混勻，即得隔离层颗粒。4、将替米沙坦颗粒、隔离层颗粒和阿利吉伦层颗粒压制成三层片，检验、包装，得 成品。实施例5本发明药物稳定性试验将替米沙坦与阿利吉伦制成的三层片(规格替米沙坦/阿利吉伦40/300mg)， 并参照中国药典2005年版二部中片剂稳定性试验方法对本发明的复方阿利吉伦/替米沙 坦片进行影响因素试验，重点是在40°C和60°C条件下进行影响因素试验，分别考察对比例 1、对比例2、对比例3和实施例1所得片剂中阿利吉伦和替米沙坦有关物质变化情况。对比例1处方组成
成分mg/片阿利吉伦半富马酸盐300 (以阿利吉伦计)微晶纤维素150乳糖80交聚维酮155%淀粉浆适量交聚维酮15硬脂酸镁6操作1、将处方量的阿利吉伦与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加的交聚维酮采用等量 递加的方法混勻，用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干，用20目筛整粒，加入交聚维酮和 硬脂酸镁镁混勻，即得颗粒。2、将颗粒压制成片即得，检验、包装，得成品。对比例2处方组成
成分mg/片替米沙坦40氢氧化钠3. 5葡甲胺12山梨醇50微晶纤维素50交聚维酮55%淀粉浆适量交聚维酮5硬脂酸镁4
操作1、先将处方量的替米沙坦用处方量的氢氧化钠乙醇溶液溶解，然后喷雾干燥，将 干燥粉过80目筛；将过筛粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素和内加交聚维酮采用等量递加的 方法混勻；用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干。用20目筛整粒；加入交聚维酮和硬脂酸 镁混勻，即得替米沙坦层颗粒。2、将颗粒压制成片即得。检验、包装，得成品。对比例3处方组成 操作1、先将处方量的替米沙坦用处方量的氢氧化钠乙醇溶液溶解，然后喷雾干燥，将 干燥粉过80目筛；将过筛粉、葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素和内加交聚维酮采用等量递加的 方法混勻；用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干，用20目筛整粒；加入交聚维酮和硬脂酸 镁混勻，即得替米沙坦层颗粒。2、将处方量的阿利吉伦与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加交聚维酮采用等量递 加的方法混勻，用适量5%淀粉浆湿法制粒，50°C烘干，用20目筛整粒，加入交聚维酮和硬 脂酸镁镁混勻，即得阿利吉伦层颗粒。3、将替米沙坦颗粒、阿利吉伦层颗粒压制成双层片，检验、包装，得成品。结果见表1和表2。表1影响因素试验中阿利吉伦有关物质(％ )检测结果
条 件0天4O0C6C)°C5天10天5天10天对比例10.790.810.840.800.92对比例30.710.891.273.836.28实施例10.750.770.790.780.89 表2影响因素试验替米沙坦有关物质(％ )检测结果
条 件0天4O0C61rc5天10天5天10天对比例20.510.580.570.590.62对比例30.560.610.783.115.12实施例10.520.580.520.610.67由表1可以看出，对比例1中阿利吉伦，在40°C条件下稳定性较好。在60°C条件 下，有关物质无明显变化。对比例3中阿利吉伦，在40°C条件下10天，有关物质稍有增加。 对比例3中阿利吉伦，在60°C条件下5天，有关物质明显增加，在60°C条件下10天，有关物 质大幅度增加，稳定性较差。而实施例1中，因为将两个主药隔离，阿利吉伦在40°C和60°C 条件下稳定性均较好。由表2可以看出，对比例2中替米沙坦，在40°C条件稳定性较好，在60°C条件下， 有关物质无明显变化。对比例3中替米沙坦，在40°C条件下10天，有关物质稍有增加。对 比例3中阿利吉伦，在60°C条件下5天，有关物质明显增加，在60°C条件下10天，有关物质 大幅度增加，稳定性较差。而实施例1中，因为将两个主药隔离，替米沙坦在40°C和60°C条 件下稳定性均较好。以上数据比较充分说明，替米沙坦与阿利吉伦之间存在相互作用，促使替米沙坦 与阿利吉伦降解加快、有关物质增加。由表1和表2可以看出，对比未加隔离层的40°C和60°C影响因素试验阿利吉伦和 替米沙坦有关物质检测结果，使用隔离层对阿利吉伦和替米沙坦的稳定性有显著提高。在 替米沙坦层与阿利吉伦层之间加入一隔离层，可有效阻止两药的相互作用，提高了阿利吉 伦和替米沙坦的稳定性。以下通过临床试验进一步证明本发明的有益效果。试验例1本发明药物临床试验为期8周的随机、双盲临床研究试验，在中到重度高血压患者中进行，以检测与单 用药物和联合用药比较治疗是否更有效。研究120例基线收缩压在120到185mmHg之间(平均为162mmHg)、基线舒张压在 60 120mmHg之间(平均为112mmHg)的患者随机分为4个治疗组。与二个单用药物治疗 组相比，联合治疗(替米沙坦40mg和与阿利吉伦150mg)组坐位收缩压和舒张压有统计意 义的显著降低.表3坐位收缩压和舒张压(mmHg)的变化联合治疗和单一成分治疗
治疗组舒张压收缩压替米沙坦/阿利吉伦(40/150mg)-19. 5-11. 4替米沙坦/阿利吉伦(80/150mg)-20. 7-11. 8替米沙坦200mg-10. 6-7. 2阿利吉伦 300mg-15.4-9. 7替米沙坦/阿利吉伦联用的主要降压作用治疗开始后两周获得。与单一药物治疗 相比，在每一次检测中(第2、4、6和8周)接受替米沙坦/阿利吉伦联合治疗的患者坐位 收缩压和舒张压显著降低。尤其是替米沙坦/阿利吉伦(40/150mg)组，在总用量低于单一 药物的用量下，效果明显优于单一药物。上述临床试验证明，本发明药物具有明显的协同增效作用，将药物制备成三层片， 既可保证制剂稳定，有利于长期存放，又能发挥药物协同增效的作用，为临床提供了一种新 的用药选择。
权利要求
替米沙坦与阿利吉伦或其药用盐在制备治疗高血压的联合用药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的高血压指中、高度高血压。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的替米沙坦与阿利吉伦的重量 配比为替米沙坦10-200份、阿利吉伦50-800份。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述的替米沙坦与阿利吉伦的重量配比为替米沙坦20-80份、阿利吉伦75-600份。
5.一种治疗高血压的联合用药物，其特征在于它包含不同规格的单位制剂，用于同 时、分别或依次给药的替米沙坦与阿利吉伦或其药用盐，及药学上可授受的载体制备成的 制剂。
6.根据权利要求5所述的联合用药物，其特征在于所述的替米沙坦与阿利吉伦的重 量配比为替米沙坦10-200份、阿利吉伦50-800份；所述的阿利吉伦药用盐是半富马酸盐。
7.根据权利要求5所述的联合用药物，其特征在于所述的替米沙坦与阿利吉伦的重 量配比为替米沙坦20-80份、阿利吉伦75-600份。
8.根据权利要求5所述的联合用药物，其特征在于所述的替米沙坦与阿利吉伦的重 量配比为替米沙坦40份、阿利吉伦150份；或，替米沙坦40份、阿利吉伦300份；或，替米沙坦 80份、阿利吉伦150份；或，替米沙坦80份、阿利吉伦300份。
9.根据权利要求5-7任意一项所述的联合用药物，其特征在于所述的制剂是片剂、颗 粒剂、胶囊剂。
10.根据权利要求8所述的联合用药物，其特征在于所述的片剂是三层片，其中，第一 层含替米沙坦和一种或多种赋形剂组成的替米沙坦层；第二层，含一种或多种赋形剂组成 的隔离层；第三层，含阿利吉伦和一种或多种赋形剂组成的阿利吉伦层。
11.根据权利要求9所述的联合用药物，其特征在于，所述的替米沙坦层的赋型剂占替 米沙坦层的重量比为30-90%，优选为40-80% ；其中所述阿利吉伦层的赋型剂所占阿利吉 伦层的重量比为20-80%，优选为30-70%。
12.根据权利要求9所述的联合用药物，其特征在于所述替米沙坦层的赋型剂包括 稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或任意组合；该赋型剂是PH调节剂，稀释剂、填充剂、崩解 剂，润滑剂，粘合剂中的一种或一种以上；所述阿利吉伦层的赋型剂包括稀释剂、粘合剂、助 流剂或润滑剂或它们的任意组合；所述的隔离层隔离层由一个或多个赋形剂组成，多个 赋形剂可以直接混勻工艺而得，也可以通过制粒工艺而得，赋形剂包括稀释剂、粘合剂、助 流剂或润滑剂或它们的任意组合。
13.根据权利要求11所述的联合用药物，其特征在于替米沙坦层的赋型剂中所述的PH调节剂是氢氧化钠、碳酸钠，碳酸氢钠中的一种或多 种，优选氢氧化钠；稀释剂是葡甲胺，淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微晶纤维素，乳糖，甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一种或多种，优选葡甲胺，山梨醇，甘露醇和微晶纤维素；崩解 剂是淀粉，羧甲基淀粉钠，交聚维酮，羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选交聚维酮；润滑 剂是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种，优选硬脂酸镁；粘合 剂是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精， 羧甲基纤维素，乙醇-水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一个或多 种，优选淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮；所述阿利吉伦层的赋型剂包括稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合；稀 释剂，填充剂，崩解剂，润滑剂，粘合剂中的一个或多个；稀释剂是淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢 钙，糊精，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一种或多种；崩解剂是淀粉， 羧甲基淀粉钠，交聚维酮，羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选交聚维酮；润滑剂是滑石 粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种，优选硬脂酸镁；粘合剂是聚乙 烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤 维素，乙醇-水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一个或多种，优选淀 粉和聚乙烯基吡咯烷酮；所述的隔离层用赋形剂包括稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合；稀释 剂是微晶纤维素，磷酸氢钙，乳糖，淀粉，羟丙甲纤维素(HPMC-E6)中的一种或多种，优选微 晶纤维素、乳糖和羟丙甲纤维素(HPMC-E6)；粘合剂是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷 酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙醇-水混合液，甲基纤维 素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一种或多种，优选淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮；润滑剂 是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
14. 一种制备权利要求10所述的联合用药物的方法，其特征在于所述的三层片的制 备方法包括如下步骤a、替米沙坦层将替米沙坦和赋形剂采用等量递加的方法混合；用粘合剂溶液对步骤 1中的混合物进行制粒；干燥并筛分颗粒；将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒1备 用；b、阿利吉伦层将阿利吉伦和任选的其它赋形剂采用等量递加的方法混合；用粘合剂 溶液对步骤1中的混合物进行制粒；干燥并筛分颗粒；将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记 为颗粒2备用；c、隔离层隔离层可选用单一赋型剂，或两种或两种以上的赋型剂通过直接混勻或制 粒的方法而得；d、将上述的替米沙坦层、隔离层、阿利吉伦层所制得的颗粒，压制成三层片。
全文摘要
本发明涉及替米沙坦与阿利吉伦或其药用盐在制备治疗高血压的联合用药物中的用途。本发明还提供了一种治疗高血压的联合用药物，它包含不同规格的单位制剂，用于同时、分别或依次给药的替米沙坦与阿利吉伦或其药用盐，及药学上可授受的载体制备成的制剂。本发明还提供了该联合用药物的制备方法和用途。本发明药物制剂为三层片，避免阿利吉伦和替米沙坦的相互作用，提高药物稳定性，有利于长期存放。该组合物制剂用于治疗中、高度高血压病人以及血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压病人。
文档编号A61K31/4184GK101926793SQ20101024595
公开日2010年12月29日 申请日期2010年8月5日 优先权日2010年8月5日
发明者冯凌, 刘小军, 刘忠荣 申请人:成都自豪药业有限公司