专利名称：一种依地普仑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗抑郁药物依地普仑的制备方法，包括使关键中间体闭 环、成醚的步骤。
背景技术：
选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)是90年代以来畅行全球的新型抗 抑郁剂，这类药物目前应用较多的有舍曲林，帕罗西汀，氟西汀，氟伏沙明， 西酞普兰(Citalopram，为依地普仑的消旋体)等，其抗抑郁作用被认为是通过 抑制中枢神经系统中的5-羟色胺能神经元对5-羟色胺的再摄取，由于再摄取 减少，神经细胞外5-羟色胺神经递质浓度升高从而增加5-羟色胺能通路的活 性。其对胆碱能受体，组织胺和a-肾上腺素能受体无抑制作用。
西酞普兰于1989年在丹麦首次批准上市，1998年7月17日美国FDA 批准西酞普兰在美国上市。西酞普兰是最纯的SSRIs，其对5-HT再摄制抑制 的相对选择性在同类药物中最高；很少引起显著的药物相互作用，不良反应 很少；与舍曲林，帕罗西汀，氟西汀，氟伏沙明相比，西酞普兰具有明显的 强效、低毒优势，它也很快成了抗抑郁的理想首选药物。
依地普仑(Escitalopram)是西酞普兰的右旋体，其左旋体无实质上的活性。 依地普仑由丹麦灵北药厂于2002年在美国上市。依地普仑将是其他抗抑郁药 乃至西酞普兰的更新换代产品。
依地普仑作为抗抑郁药物，具有如下特点
第一，在作为SSRIs抗抑郁时，有三大优势①治疗指数高；②不良 反应发生率低；③作用谱广，对三环类无效的患者及抑郁相关障碍强迫症 (OCD)均有效。
第二，依地普仑与其他SSRIs相比，它具备以下优势①单纯的SSRI， 其对5-HT再摄制抑制的相对选择性在同类药物中最高，对胆碱能受体、组
4胺受体、和(X-肾上腺素能受体无抑制作用； 临床有效率约70%，药效强； ③不良反应很少，发生率约5%;不影响心脏传导系统和血压。④平均消除 半衰期为33小时，每日一次用药即显效果，方便了病人用药。
第三，依地普仑与其消旋体相比，活性成分的单一化显然将节约一半的 临床治疗成本，剂量减半将消除无活性左旋体带来的不良反应。
第四，统计学显示存在许多罹患抑郁症的成年前患者，'应用依地普仑口 服液有助于提高他们的医嘱依从性。
按照世界卫生组织估计全世界约有5亿人正患有各种各样的精神疾病， 按现代化的进程，抑郁症的重要性还将继续增加，估计在25年后，将占疾病 总负担的10%左右，从某种意义上说，抑郁症是跨世纪的挑战，将会成为21 世纪人类的主要杀手。而在抑郁症的治疗方面的药物选择性5-羟色胺回收抑 郁剂(SSRI)的疗效肯定，副反应少，受到医生与病人的欢迎。因此依地普 仑将会带来较好的经济效益和社会效益，其结构如下式所示
式(I )
通过査询关于依地普仑和西酞普兰的所有文献，审査了所有关于化合物 式(II)闭环、成醚得到化合物式(I )的文献方法，未见与本发明方法相 关和相似的报道。因此，本发明所涉及的用化合物式(II)闭环、成醚得到 化合物式(I )的特殊方法，具有很强的创新性。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高的依地普仑新的制备方法。 本专利发明是提供式(I )所示化合物的制备方法。详细的合成方程式如
下
5式(II ) 式(I )
该方法的特征为向反应装置中加入一定量的某种或多种溶剂、底物(式 II)和催化剂。加热到一定温度，反应一定的时间，停止反应。冷却，抽滤， 滤液用溶液洗涤，干燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空度油泵减压 蒸馏，得到无色油状物即为目标产物(式I )。
根据使用的催化剂类型的不同，可以把本发明涉及的方法分成方法一、 方法二，以便更好地叙述本发明方法的特征。方法一为树脂为催化剂制备化 合物式(I )的方法；方法二为二元或多元无机酸氢盐为催化剂制备化合物 式(I )的方法。
方法一的特征为向反应装置中加入按权利要求4所述的溶剂、底物(式 II)和权利要求2所述的树脂催化剂。加热到权利要求6所述的温度范围和 权利要求8所述的时间范围内反应，反应毕。停止反应，冷却，抽滤，滤液 用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空度油泵减 压蒸馏，得到无色油状物即为目标产物(式I)。
方法二的特征为向反应装置中加入按权利要求5所述的溶剂、底物(式 II)和权利要求3所述的氢盐催化剂。加热到权利要求7所述的温度范围和 权利要求8所述的时间范围反应，反应完毕。停止反应，冷却，抽滤，滤液
用饱和食盐水洗漆，干燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空度油泵减 压蒸馏，得到无色油状物即为目标产物(式I)。 本发明方法操作简单，收率较高，适合工业化生产。
本发明的详细公开 方法一的详细公开
反应溶剂更优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙垸、四氯化碳。溶剂与底物
的固液比范围，更优选5: 1。
反应用催化剂更优选强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(001x7)和强酸性酚醛系阳离子交换树脂(021x8)。
反应温度范围，更优选为20- 85°C。 反应时间范围，更优选为2-36小时。
方法二的详细公开
反应溶剂更优选氯苯、二氯苯，溶剂与底物的固液比范围，更优选5: 1。 反应用催化剂更优选硫酸氢钠、硫酸氢钾、'磷酸二氢钠。
反应温度范围，更优选为90- 190°C。 反应时间范围，更优选为2-36小时。
具体实施例方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。 实施例l
1L三口烧瓶，加入60g底物(式n)和300ml二氯甲垸，加入催化量的 强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(001x7)，回流反应26小时，停止反应。冷 却、抽滤，淋洗，得到滤液。滤液用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，旋出溶 剂，得到油状物，高真空度油泵(0.2 mm Hg)减压蒸馏，得到无色油状物 52g，收率92%。 实施例2
2L三口烧瓶，加入120g底物(式n)和600ml氯仿和1，2-二氯甲垸混 合溶剂(体积比为5: 3)，加入催化量的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂 (001x7)和催化量的强酸性酚醛系阳离子交换树脂(021x8)，回流应20小 时，停止反应。冷却、抽滤，淋洗，得到滤液。滤液用饱和食盐水洗涤，干 燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空度油泵(0.2mmHg)减压蒸馏， 得到无色油状物107.4 g，收率92 %。 实施例3
2L三口烧瓶，加入120.0g底物(式n)和600ml氯仿和四氯化碳混合 溶剂(体积比为1: 1)，加入催化量的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂 (001x7)， 50 - 60 。C反应16小时，停止反应。冷却、抽滤，淋洗，得到滤 液。滤液用饱和食盐水洗漆，干燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空
7度油泵(0.2mmHg)减压蒸馏，得到无色油状物108.6 g，收率96%。 实施例4
20 L反应釜，加入1200.0 g底物(式II)和6000 ml氯仿和1,2-二氯乙 垸(体积比为1: 5)，催化量的强酸性酚醛系阳离子交换树脂(021^8)， 30-50 'C反应3小时，停止反应。冷却、抽滤，淋洗，得到滤液。滤液用饱和食盐 水洗纟i，干燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空度油泵(0.2mmHg) 减压蒸馏，得到无色油状物1090.1 g，收率96%。 实施例5
1L三口烧瓶，加入80g底物(式II)和400ml二氯苯，加入催化量的硫 酸氢钠，175- 185 'C反应6小时，反应中分水器分水，停止反应。冷却、抽 滤，淋洗，得到滤液。滤液用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，旋出溶剂，得 到油状物，高真空度油泵(0.2mmHg)减压蒸馏，得到无色油状物69.4 g， 收率92%。 实施例6
2L三口烧瓶，加入250g底物(式n)和1250ml氯苯，加入催化量的 硫酸氢钾和催化量的磷酸氢钠，70 - 85 。C反应36小时，停止反应。冷却、 抽滤，淋洗，得到滤液。滤液用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，旋出溶剂， 得到油状物，高真空度油泵(0.2mmHg)减压蒸馏，得到无色油状物170.3 g， 收率72%。 实施例7
2L三口烧瓶，加入250g底物(式n)和1250 ml氯苯和二氯苯混合溶 剂(体积比为20: 1)，加入催化量的硫酸氢钾和催化量的磷酸氢二钠，120-130匸反应2小时，反应中分水器分水，停止反应。冷却、抽滤，淋洗，得 到滤液。滤液用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高 真空度油泵(0.2mmHg)减压蒸馏，得到无色油状物225.8 g，收率96%。
权利要求
1.一种依地普仑的制备方法，其特征为在一定的溶剂中，一定的温度下，使用特殊的催化剂，使其关键中间体式(II)闭环、成醚，式(II)。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征所述催化剂为酸性树脂，可选自强酸性阳离子交换树脂——强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、强酸性丙烯酸系 阳离子交换树脂、强酸性酚醛系阳离子交换树脂、强酸性环氧系阳离子交 换树脂、强酸性乙烯吡啶系阳离子交换树脂、强酸性脲醛系阳离子交换树 月旨、强酸性氯乙烯系阳离子交换树脂和弱酸性离子交换树脂——弱酸性苯 乙烯系阳离子交换树脂、弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂、弱酸性酚醛系 阳离子交换树脂、弱酸性环氧系阳离子交换树脂、弱酸性乙烯吡啶系阳离 子交换树脂、弱酸性脲醛系阳离子交换树脂、弱酸性氯乙烯系阳离子交换树脂，更优选强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(001x7)和强酸性酚醛系 阳离子交换树脂(021x8)。
3. 根据权利要求1所述的方法，可选择的催化剂为二元及多元无机酸氢盐中 的一种或多种混合物，具体包括硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸氢盐、连 二硫酸氢盐、磷酸氢盐、亚磷酸氢盐，盐中的金属离子包括碱金属、碱土 金属、过渡金属和第三、四主族元素金属离子。更优选硫酸氢钠、硫酸氢 钾、磷酸二氢钠。
4. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于可选择的溶剂范围为Cl-C5 的一卤代烃、二卤代烃和多卤代烃中的一种或多种混合物，卤代烃更优选 二氯甲垸、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳，溶剂与底物的固液比范围为1:1—20: 1，更优选的范围为5: 1。
5. 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于可选择的溶剂范围为芳烃、 一卣代芳烃、二卤代芳烃和多卤代芳烃中的一种或多种的混合物，芳烃更优选氯苯、二氯苯，溶剂与底物的固液比范围为1: 1——20: 1，更优选式(n)。的范围为5: 1。
6. 根据权利要求l、 2或4所述的方法，反应温度范围为-20-18(TC，更优选 温度范围为20- 85'C。
7. 根据权利要求1、 3或5所述的方法，反应温度范围为30-250°C，更优选 温度范围为90-190 °C。
8. 根据权利要求1所述的方法，反'应时间范围为0.5-100小时，更优选的反 应时间为2-36小时。
全文摘要
本发明涉及一种抗抑郁药物依地普仑(Escitalopram)的制备方法，其中采用式(II)为关键中间体，反应条件温和，收率高，适合工业化生产。
文档编号A61P25/24GK101560199SQ200810104149
公开日2009年10月21日 申请日期2008年4月16日 优先权日2008年4月16日
发明者史兰香, 谌伦华 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司