专利名称:八氢-唑并[4，5-g]喹啉的制备方法
本发明涉及到带有八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉环状系统的化合物的制备方法，该化合物具有有价值的药物学性质，尤其具有多巴胺兴奋剂的活性。
虽然还没有出现过，有关象本发明的化合物那样的，具有新的三环的环状系统的化合物的相关文献的报道，然而，美国书№4，230，861的确叙述过有关的，也具有多巴胺兴奋剂活性的吡唑并〔3，4-g〕喹啉衍生物的情况。
根据本发明，提供了具有下列化学式Ⅰ的反式-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉，或是它们的药物上可接受的盐。
其中R是氢，苯甲基，C1-3直链烷基或烯丙基;R1是H，cl，Br，C1-3烷基，O-C1-3烷基，OH，NH2，NHC1-3烷基，N(C1-3烷基)2，1-吡咯烷基，1-口派啶烷基或NHCOC1-3烷基;其中的4a和8a氢原子是处于反式的关系。
化学式Ⅰ的化合物，除了(ⅰ)R是H或苯甲基，或者(ⅱ)R1是-OH，cl或Br以外，都是多巴胺兴奋剂，其中的R1是NH3的上述化合物可以酰化成为其中的R1是NHCOC1-3烷基的化合物，其中的R是H的化合物也是中间体，通常能够把它们烷基化成为其中的R是甲基，乙基，烯丙基或正一丙基的衍生物。能够把其中的R是烷基的化合物，通过用CNBr处理以及接着进行水解作用的脱烷烃作用，生成其中的R是H的化合物。对于其中的R是苯甲基的化合物，能够通过氢解作用除去其中的苯甲基。而能够通过水解作用，把其中的R1是O-C1-3烷基的化合物变成其中的R1是OH的化合物。
正如前述，化学式Ⅰ的化合物，若其中的R是C1-3直链烷基或烯丙基，除了R1是OH，cl或者Br以外，都是多巴胺D-2兴奋剂。这种兴奋剂通过有关试验以后，显示出它们作为催乳激素分泌抑制剂，能够治疗巴金森氏病，治疗性功能障碍，焦虑症或抑郁症，并且也显示出它们能够起减血压剂的作用。
上列化学式中，术语“C1-3烷基”包括了甲基，乙基，正-丙基和异丙基，而术语“直链C1-3烷基”则只包括前面的三个基。
本发明化合物的药物上可接受的酸式加成盐，包括了一些从下列无毒性无机酸衍生而得的盐。如，盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，亚磷酸等其同类酸，也包括了一些从下列无毒性有机酸衍生而得的盐，如，脂肪族单羧基酸和双羧基酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和链烷双酸，芳香酸，脂肪族和芳香族的磺酸，等等。因此，这些药物上可接受的盐包括了，硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，癸酸盐，庚醇盐(heptanoate)，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，丁炔-1，4-双羧酸盐(dioate)，己炔-1，6-双羧酸盐(dioate)，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，磷苯二甲酸盐，对苯二酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，丙酸苯酯，丁酸苯酯，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基，丁酸盐，乙醇酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，甲烷磺酸盐，丙烷磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，等其同类盐。
上述化学式Ⅰ的化合物有两个于4a和8a位置上的不对称的碳原子(光←)，它们可出现在两个外消旋对上，以四个立体异构物之形式存在，一般称为反式-(±)外消旋物和顺式-(±)外消旋物。本发明的反式-(±)外消旋物是由下列化学式Ⅲ的反式-(-)-4aR，8aR立体异构物和由化学式Ⅲa的反式-(+)-4aS，8aS立体异构物所组成的
其中R和R1具有前述限定的含义。化学式Ⅲ的反式-(-)-4aR，8aR立体异构物，其中的R是除H或苯甲基外，而R1是除OH，cl，或Br以外，组成了外消旋物(Ⅰ)的多巴胺D-2兴奋剂的活性成分，其作用优胜于反式-(+)-立体异构物(Ⅲa)。
因此，化学式Ⅲ的反式-(-)-4aR，8aR对映体构成了本发明的第二个，也是更优佳的方面。
作为多巴胺D-2兴奋剂，上述化学式Ⅲ所表示的化合物，其中的R是除H或苯甲基以外，R1是除cl，Br或OH以外，可以以游离态或其药物上可接受的盐的形式，适用于作药剂。
根据化学式Ⅲ化合物能制备一些较优佳药剂，其中(1)R是正-丙基(2)R1是NH2(3)R1是NHCH3(4)R1是N(CH3)2(5)R1是NH-CO-CH3本发明的化合物包括以下，举例说明。
反式-(±)-2-氨基-5-乙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉马来酸盐，反式-(±)-2-正-丙基氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉硫酸盐，反式-(±)-5-乙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉，反式-(±)-2-二甲基氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉二氢溴化物，4aR，8aR-2-甲基乙基氨基-5-乙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉琥珀酸盐，4aR，8aR-2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉二氢氯化物，反式-(±)-2-甲基氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉酒石酸盐，
4aR，8aR-2-二甲基氨基-5-乙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉磷酸盐，4aR，8aR-2-乙酰基氨基-5-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉对苯二酸盐，反式-(±)-2-丙酰氨基-5-乙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉二硝基苯甲酸盐，反式-(±)-2-氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)，反式-(±)-2-二甲基氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉对-甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)及其同类的盐。
用化学式Ⅲ表示的作为多巴胺(D-2)兴奋剂的化合物，其中的R是C1-3直链烷基或烯丙基，实质上是缺乏其它的兴奋剂或拮抗剂(封阻)的活性。作为多巴胺D-2兴奋剂，这些化合物为抗抑郁剂可适用于治疗巴金森综合症和治疗性功能障碍，或者作为抗焦虑剂，用于降低哺乳动物的高血压和抑制分泌催乳激素。因此，对于外旋消物(Ⅰ)或4aR，8aR-(Ⅲ)对映物而言，其中的R是除H或苯甲基以外，R1是除OH，cl或Br以外，本发明的其他实施方案还包括用于治疗高血压症，抑郁症，焦虑症，巴金森氏症，性功能障碍症，以及如乳溢和不正常泌乳的催乳激素过量分泌的疾病。
根据化学式Ⅰ或Ⅲ的服用药剂的药物配方，其中的R是除H或苯甲基以外，R1是如上述所限定，以及其如上所述的治疗方法，也是构成本发明的又一个实施方案。
由化学式Ⅰ表示的反式-(±)-外消旋物，可用作D-2兴奋剂，也可用作4aR，8aR-对映体的来源。
本发明中的外消旋化合物，在化学式Ⅰ中，R1是NH2，NH(C1-3烷基)，或N(C1-3烷基)2，能根据下列的反应方法容易地合成出来。
合成方法1
其中的4a，8a环汇合是反式的。这种反应能在温度40-100℃中进行。所用的溶剂是以有机极性溶剂为好，如C1-3链烷醇，上述的化学式Ⅳ代表了异脲，与相应的脲是互变异构的，如下列平衡式表示
合成方法Ⅰ中的另一个原料(Ⅴ)是由一些N-C1-3直链烷基-6-氧+氢喹啉的溴化制得的，而这些后者化合物是能从化学式Ⅵ的6-烷氧基喹啉
(其中的alk是低级烷基)，与C1-3直链烷基卤化物(R1X)进行季铵化作用制备而得的。然后氢化该季铵化作用过的盐，生成了化学式Ⅶ的N-C1-8直链烷基-6-烷氧基-1，2，3，4-四氢喹啉。
其中R是C1-3直链烷基，在以下的两个还原步骤后，该特定的C1-3烷基仍然保持完整无缺的，即Birch还原和接着的氰氢硼化钠(或者氢硼化钠)还原，最终生成了化学式Ⅷ的八氢喹啉
其中R是C1-3直链烷基，alk与前述的含义相同，而环的交联氢是反式的，通过用酸处理这烯醇醚后，生成了化学式Ⅸ的N-取代的+氢喹啉-6-酮
其中的4a，8a环交联是反式汇合的，而N-取代(R)是C1-3直链烷基。上述的过程步骤已在欧洲书№127.708中有所详述。
在冰醋酸中用溴化氢和溴对其中C-7的化合物Ⅸ进行溴化反应。在有紫外线的情况下，能生成作为合成方法Ⅰ中原料的化合物V，这个方法步骤已在美国专利申请№.604.687中有所详述。
反式-(±)-1-C1-3直链烷基-6-氧+氢喹啉(Ⅸ)(在反应方法中，它是第Ⅶ号的化合物)的另一个制备方法已在美国书4，198，415第4-5行中有所揭示。
通过拆开上述化学式Ⅰ所表示的反式-(±)外消旋物，我们能制备化学式Ⅲ和Ⅲa的旋光的+氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉，一个更好的过程步骤是，使用美国专利№.4.471.121所谈及的过程步骤，即通过旋光的二甲苯酰酒石酸盐去拆开外消旋酮的步骤，去拆开反式-(±)酮(Ⅸ)。因此，所制备的4aR，8aR对映体，Ⅸa，
其中R与前述的含义相同，能够在合成方法Ⅰ中代替外消旋的酮Ⅸ;也就是说，通过溴化Ⅸa能够生成4aR，8aR-1-C1-3直链烷基-6-氧-7-溴+氢喹啉(Va-V，其中的桥头氢是4aR，8aR)，其衍生物能够与脲或互变(异构)的异构-脲进行反应，生成根据化学式Ⅲ的化合物，其中的R是C1-C3的直链烷基。
把化学式Ⅰ，Ⅲ或Ⅲa的化合物，其中的R1是NH2，进行酰化作用，去制备本发明的那些药剂，使相应的化学式Ⅰ，Ⅲ或Ⅲa中的R1是NH(CO-C1-3烷基)。
根据下列的合成方法2能够制备根据化学式Ⅰ，Ⅲ或Ⅲa的化合物，式中的R1是H，OC1-3烷基或C1-3烷基。
合成方法2
其中R1是C1-3烷基，O-C1-3烷基或者H，R不是氢。
在上述的合成方法2中，化合物Ⅸ的同分异构的双环酮，即反式-(±)-1-C1-3直链烷基-7-氧+氢喹啉，在四氢呋喃或其他合适的溶剂中，在有K基特丁氧金属，NaH或其同类物的情况下，与诸如甲酸乙酯的低级烷基甲酸盐进行反应，生成了由四个互变(异构)的结构Ⅺa-d所表示的6-甲酰-7-氧衍生物。本反应只仅仅生成了6-甲酰衍生物，而不是所期望的6-甲酰和8-甲酰衍生物的混合物。(有关这种甲酰化过程的详细说明，请参见欧洲书№.110.496)。6-甲酰衍生物(互变异构体Ⅺa-d)和芳香二氮鎓盐的反应。例如，苯基二氮鎓溴合物，对-甲氧基苯基二氮鎓硫酸盐，萘二氮鎓氯化物，对-硝基苯基二氮鎓氯化物，苯基二氮鎓氯化物，等同类物。通过Japp-Klingemann反应-参见Ann.，247 190(1888);Ber.，20，2942，3284，3398(1887);Org.Reactions，10，143(1959)-其结果是伴随着失去甲酰基，而生成了6-芳香腙(Ⅻ)。用贵金属催化剂，载体或无载体的，例如，5%pd/c，高压下把6-芳香腙在酸式乙醇中进行加氢双应，生成以酸式生成盐形式的1-烷基-6-氨基-7-氧+氢喹啉(ⅩⅢ)。这种二胺(ⅩⅢ)与上述的制备八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉(Ⅰ，Ⅲ和Ⅲa)时列出的同样的酸反应生成酸式加成盐。把乙酰化后的伯胺(ⅩⅣ)接着用诸如pocl3的脱水剂进行闭环反应，生成了一些依据上述化学式Ⅰ的化合物，其中的R是C1-3直链烷基，而R1是H，OC1-3烷基或C1-3烷基。在互溶剂中用酸，即盐酸，处理其R1是OC1-3烷基的中间体，解裂烷基变成与噁唑酮互变异构的羟基衍生物，下列结构式ⅩⅪ和ⅩⅪa说明了其互变异构现象。
依据化学式ⅩⅪ的化合物称为反式-(±)2-羟基-5-取代4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉，而根据化学式ⅩⅪa的化合物是反式-(±)-5-取代-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉-2(1H)-酮。在20-150℃的温度范围内可以完成脱水反应，并不一定非有溶剂不可，因为脱水剂本身也起溶剂的作用，所用的脱水剂以pOcl3为好，但其他的试剂，如pcl3或发烟硫酸也是适用的。
在上述的合成方法2中，如果采用了旋光的对映体，即4aR，8aR-1-C1-3烷基-7-氧+氢喹啉，则其最终产物将是旋光的八氢-噁唑并〔4，5-g〕-喹啉，Ⅲ或Ⅲa，(ⅩⅥ和ⅩⅥa，如下述)
通过水解根据化学式Ⅰ，Ⅲ或Ⅲa的化合物，其中的R1是O-C1-3烷基，能制备出其相应的化合物，其中的R1是OH。
根据化学式Ⅰ，Ⅲ或Ⅲa的化合物，其中的R1是2-O(C1-3烷基)，2-溴基或2-氯基，与合适的仲胺进行反应，能够制得其R1是1-吡咯烷基或1-吡啶烷基的相应化合物。上述的卤衍生物是通过卤化其R1是OH的上述化合物而制备的。
最后，通过下述的合成方法3，能用6-氧或7-氧+氢喹啉(Ⅹ)制取根据化学式Ⅰ，Ⅲ或Ⅲa的化合物，其中的R是烯丙基，尤其是R1是NH2。
合成方法3
式中，X和Y中有一个表示氧，而另一个表示两个氢，R6是C1-3烷基或苯甲基，在上述过程步骤中，在相互惰性溶剂中，通过与CNBr反应，R6基是被氰基所代替。然后通过水解除去氰基，生成能以标准的过程步骤进行烯丙基化的仲胺。在合成方法1中能够把X是O，而Y是H2时的N-烯丙基产物(ⅩⅩ)进行溴化，生成化学式Ⅴ的化合物，其中的R是烯丙基。注意，在制备该化合物时，请勿溴化N-烯丙基。如果尽管予先设法避免之，但还是出现了溴化作用，可采用了另一个合成方法，在该方法中，把根据化学式ⅩⅧ的化合物，其中的R6是苯甲基，而6-氧基(X是O，Y是H2)通过酮缩醇的形式加以保护，能够进行加氢反应，以使氢解其中的苯甲基形成仲胺。用酸除去酮缩醇保护基后就生成化合物ⅩⅨ，其中的X＝O，而Y＝H2，该化合物能进一步烯丙基化生成化合物ⅩⅩ，上述的过程步骤已在美国专利申请书№.535，522中有所叙述。
当Y是O而X是H2的时候，在合成方法2中，可以把1-烯丙基-7-氧-+氢喹啉用作起始物质。
第二个合成步骤可适用于制备根据化学式Ⅰ，Ⅲ或Ⅲa的化合物，其中的R1是NHC1-3烷基或者N(C1-3烷基)2。这步骤还包括把化学式Ⅰ的化合物(R1＝O-C1-3烷基)或其对映体，与伯胺或仲胺，H2N-C1-3烷基或者HN(C1-3烷基)2加压下进行反应。
在上述任何一个合成步骤中，能够用旋光的对映体，4aR，8aR-6-氧+氢喹啉，4aS，8aS-6-氧+氢喹啉(合成方法1中的主要起始物质Ⅸ)或4aR，8aR-7-氧+氢喹啉或4aS，8aS-7-氧+氢喹啉(合成方法2中的Ⅹ化合物)，代替实际上所代表的反式-(±)外消旋物，生成旋光的终产品Ⅲ或Ⅲa。
用下列一些具体的实例进一步叙述本发明，在实例中的术语“flash chromatography”(急骤色层分离法)是如Still等人，在J.Org.chem.，43，2923(1978)所叙述的色层分离过程。
实例1反式-(±)-2-氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑〔4，5-g〕喹啉的制备。
把1.95克的反式-(±)-1-正-丙基-6-氧+氢喹啉溶解在25毫升的冰醋酸中，加入十分之二或三毫升37%(重量计)在冰醋酸中的溴化氢，随着把溶解在5毫升冰醋酸中的0.6毫升的溴也滴入上述溶液中，加入所有反应物以后，就搅拌该反应混合物半个小时。用真空的方法除去其中的挥发组分，生成了反式-(±)-1-正-丙基-6-氧-7-溴+氢喹啉溴化氢的残渣。把10毫克分子的该盐溶解在10毫升的甲醇中，然后又加入十分之一、二克的尿素，把生成混合物在氮气层中回流约24个小时，把反应混合物冷却到室温，在真空下除去其中的溶剂，用水溶解残余物，向该水溶液加入14N的氢氧化铵水溶液使呈碱性，用等体积的二氯甲烷几次萃取碱性层，集聚所得的有机萃取液，用饱和的氯化钠溶液洗涤集聚后的有机萃取液，并用硫酸钠干燥之。在真空下除去其中的溶剂后，生成了反式-(±)-2-氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑〔4，5-g〕喹啉的棕色粘滞的油状物。把这残余物溶解在含有5%甲醇和微量氢氧化铵的氯仿中，然后通过硅胶色层分离(洗涤液是含有5%甲醇和微量氢氧化铵的CHcl3)。把含有所需噁唑喹啉的馏分集聚起来，经过蒸发其中的溶剂以后，生成了黄色的粘滞的油状残物，并慢慢地形成结晶。把固体结晶，反式-(±)-2-氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑〔4，5-g〕喹啉溶解在甲醇中，然后用气体Hcl饱和这甲醇化的溶液。除去其中的溶剂，然后用乙醇对残余物进行重结晶，由此制得0.2克的反式-(±)-2-氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉二氯化氢，其熔点是225℃以上，由质谱测得分子离子是235。
分析计算测得C，50.65;H，7.52;N，13.63。
(实际测得)C，50.52;H，7.28;N，13.34。
可用4aR，8aR-1-取代-6-氧+氢喹啉作为起始物质，重复上述的步骤。(1-正-丙基-6-氧+氢喹啉的合成在下述的制备1中要予以叙述)。把十分之三至九克的4aR，8aR-1-正-丙基-6-氧+氢喹啉溶解在40毫升的冰醋酸中，把0.4-0.6ml31%在冰醋酸中的HBr加入该溶液，然后把溶解在10毫升冰醋酸中的1.2毫升的Br2滴入该溶液中，在室温下搅拌0.5个小时以后，在真空下除去其中的溶剂，剩下含有(-)-1-正-丙基-6-氧-7-溴+氢喹啉的桔黄色的沫状残物。用30毫升的甲醇溶解该桔黄色沫状物，加入1.32克的尿素，把混合物加热到回流温度约18个小时，然后倒入冰中，加14N的氢氧化铵水溶液使酸化的混合液变成碱性，然后用同等体积的二氯甲烷几次萃取该碱性溶液，上述反应生成的4aR，8aR-2-氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉是不溶在碱液中，而转入到有机相层，集聚所生成的有机相层，用水和盐水洗涤该有机相层，然后干燥之，蒸发其中的溶剂后，剩下了黑色的粘滞残物。用硅胶急骤色层分离该残物，其中的洗脱液是含有3%甲醇和微量14N氢氧化铵溶液的二氯甲烷。把含有所需物质，它们是由TLC(薄层色谱法)9∶1CH2cl2/MeoH+Tr·NH4OH测定显示的馏分集聚起来，真空下除去其中的溶剂，把含有纯化的4aR，8aR-2-氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑〔4，5-g〕喹啉的淡黄色沫状残物溶解于MeoH中，用Hcl水溶液饱和生成的溶液，用甲醇/乙酸乙酯混合溶剂对所生成的氯化氢盐进行重结晶，生成率＝.25克(从3.9克原料酮)，该盐具有下列的物理性质熔点温度225℃以上质谱m/e235〔α〕20D＝-103.1°(H2O，C＝1.0)分析计算测得C，50.65;H，7.52;N，13.63(实际测得)C，50.93;H，7.25;N，13.39用4aS，8aS-1-正-丙基-6-氧+氢喹啉作原料，重复上述步骤，制备出4aS，8aS-2-氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉，净化该氯化氢盐，生成率＝.26克(从3.9克原料酮中);
熔点温度225℃以上;
分子离子在235;
〔α〕20D＝102.0°(H2O，C＝1.0)分析计算测得C，50.65;H，7.52;N，13.63实际测得C，50.37;H，7.70;N，13.69实例2反式-(±)-2-甲基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉的制备。
把9.9克的锂，溶解在2升的无水液氨中制备一种溶液。另外，把98.7克的4-(3-正-丙基氨基)丙基苯甲醚溶解在27.8毫升的无水乙醇和300毫升的四氢呋喃的混合溶液中，把这溶液在搅拌下，滴入到前面所制备的锂的无水液氨溶液中，混合以后，搅拌该反应混合物约45分钟，慢慢加入水，直至放出兰色的溶解锂为止。在反应混合物中整夜通入氮气流，以蒸发掉氨，又加入一些水溶解所生成的盐，用等体积的二乙基乙醚三次萃取这碱性水溶液，集聚所有的乙醚萃取物，并干燥之，蒸发掉乙醚后，生成93.2克的1-甲氧基-4-(3-正-丙基氨基)丙基-1，4-环己二烯;生成率＝93.5%。
把121克的1-甲氧基-4-(3-正-丙基氨基)丙基-1，4-环己二烯溶解在1升的15%硫酸水溶液，把这酸性的溶液回流约6个小时，然后，倒入冰中，加入50%的氢氧化钠水溶液，使这稀的酸性溶液变成碱性，用二氯甲烷萃取这碱性的水溶液。干燥该二氯甲烷萃取物，除去其中的溶剂，生成25.6克的顺式-(±)-1-正-丙基-7-氧+氢喹啉。
把23.8克上述的粗制品溶解在加入1.3克甲醇钠的300毫升甲醇中，室温下整夜搅拌这反应混合物，并用水稀释之，用二氯甲烷萃取这含水混合物，干燥这二氯甲烷萃取物，从中除去溶剂，色层分离后，生成11.4克的反式-(±)-1-正-丙基-7-氧+氢喹啉。
这化合物具有下列的物理性质红外线(CHcl3)2904，1457，1081厘米-1质子核磁共振(CDcl3，270兆赫兹，δ)2.94(bd，1H，J＝2.0);2.79(bd，1H，J＝2.5);2.61-2.50(m，1H);2.42-1.98(m，6H);1.92-1.22(m，8H);1.10-0.98(m，1H);0.82(t，3H，J＝1.2)。
把19.5克的反式-(±)-1-正-丙基-7-氧+氢喹啉和32.3毫升的甲酸乙酯，溶解在100毫升四氢呋喃中组成一种溶液，在0℃温度下，把这溶液加到400毫升的含有22.4克叔丁醇钾的四氢呋喃中，把这反应混合物搅拌约1个小时，由薄层色谱分析(四氢呋喃加上微量氢氧化铵)显示了起始物质的消失，其次，把9.3克苯胺溶解在60毫升的1∶1的12N盐酸/水的混合液中，组成苯重氮化氯溶液，向这溶液加入冰急骤冷却，当加入冰以维持0℃的反应温度时，加入了含有6.8克亚硝酸钠和30毫升水的溶液。
加入10%的盐酸，以使含有甲酰化酮的反应混合物的PH值调节成约为PH＝6。加入42.4克乙酸钠和100毫升水的溶液，接着又加入上述所制备的苯重氮化氯。在4℃温度下整夜搅拌这新的反应混合物，过滤分离后生成的桔黄色固体，重量＝12.9克，除去该固体。
加入15N氢氧化铵水溶液，使滤液变成强碱性，用等体积的3∶1的氯仿/异丙醇溶液几次萃取生成的两个相层，集聚所生成的有机萃取液，真空下蒸发其中的溶剂，生成10.5克的红的粘滞的残物，把这残物溶解在含有5%甲醇和微量氢氧化铵的二氯甲烷溶液中，然后置这溶液于急骤(闪蒸)硅氧柱子，冲洗这柱子，并用同一个溶剂混合液洗提这生成物，把用薄层色谱分析(9∶1的二氯甲烷/甲醇加微量氢氧化铵)表明含有所需生成物的的各部分都集聚在一起，蒸发其中的溶剂，生成9.4克含有反式-(±)-1-正-丙基-6-苯基亚肼基-7-氧+氢喹啉的鲜桔色固体。
另外，可用颠倒的加成程序进行上述的反应用5.5毫升的甲酸乙酯，3.3克的反式-(±)-1-正-丙基-7-氧+氢喹啉和20毫升的四氢呋喃制备一种溶液，把这溶液加到含有3.8克叔丁醇钾的80毫升四氢呋喃溶液中，在约0℃温度下，搅拌这反应混合物2个小时，其时由薄层色谱分析显示所有的起始酮已反应掉了，加入10%盐酸调解PH值为约等于6，加入含有7.2克乙酸钠和20毫升水的溶液。其次，从1.6克苯胺用上述方法制备苯基重氮化氯溶液，在0℃温度下，在正压氮气下，把反式-(±)-1-正-丙基-6-甲酰基-7-氧+氢喹啉迅速导入苯基重氮化氯溶液表面下部。在该温度下搅拌反应混合物2个小时，然后如上述继续后面的步骤。通过急骤色层分离后，生成43.5%的所需的反式-(±)-1-正-丙基-6-苯基亚肼基-7-氧+氢喹啉(而正加成的程序则是31.4%)。
把这生成物用5%pd/c在乙醇/盐酸中进行催化加氢。过滤加氢的混合物，浓缩还原滤液，作为二氯化氢盐，生成了粗制的反式-(±)-1-正-丙基-6-氨基-7-氧+氢喹啉，生成量＝10.34克的绿色沫状物。
把上述所制备的2克粗制的反式-(±)-1-正-丙基-6-氨基-7-氧+氢喹啉二氯化氢盐悬浮在50毫升四氢呋喃和10毫升乙酸酐的混合液中，把反应混合物冷却到约0℃，加入10毫升的三乙基胺，固体就立即溶解了。室温下整夜搅拌所生成的溶液，然后把反应混合物倒入水中，加入15N的氢氧化铵水溶液，使这混合水溶液变成强碱性，用等体积的二氯甲烷几次萃取这碱性混合水溶液，集聚所生成的有机相层，用盐水洗涤这集聚的有机相层，然后干燥之，蒸发其挥发组分，生成了深棕色的残物。把这残物溶解在含有微量氢氧化铵的四氢呋喃中，用加入微量氢氧化铵的四氢呋喃，在硅氧上急骤色层分离这溶液。集聚通过薄层色谱分析显示(加入微量氢氧化铵的四氢呋喃)含有所需生成物的各部分。蒸发其中的溶剂，生成.65g含有反式-(±)-1-正-丙基-6-乙酰基氨基-7-氧+氢喹啉的黄色蜡状固体。
把0.58克乙酰基氨基化合物在25毫升磷酰氯中的溶液，加热四个小时到回流温度，在室温下静置该反应混合物2天，真空下除去其中的溶剂，并把生成物的残物溶解于水，加入15N氢氧化铵溶液，使该水溶液变成碱性，用等体积的二氯甲烷几次萃取水相层，集聚所取出的二氯甲烷萃取物，用盐水洗涤所集聚到的萃取物，然后干燥之。把其中的溶剂蒸发以后，生成一种深色的粘滞的残余物，把这残物溶解在含有微量氢氧化铵的四氢呋喃中，用同一个溶剂作为洗提剂，在硅氧上对该溶液进行急骤闪蒸色层离拆。集聚通过薄层色谱分杆(加入微量氢氧化铵的四氢呋喃)显示含有所需生成物的各部分。蒸发其中的溶剂，生成.48克的稻草色的油状物(89.2%的产率)。把这油状物溶解在少量的加入等同量对甲苯磺酸的甲醇中，加热该溶液至沸腾，并加入乙酸乙酯，继续煮沸直至开始出现结晶为止。生成的固体通过过滤进行分离，然后用甲醇/乙醚混合溶剂对其进行重结晶。通过上述反应生成了反式-(±)-2-甲基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉。熔点温度是198-200℃，生成量＝.38克分析计算测得C，62.04;H，7.44;N，6.89;
实际测得C，61.82;H，7.24;N，6.78.
实例3反式-(±)-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉的制备。
根据例2的过程步骤，把3.0克的反式-(±)-1-正-丙基-6-氨基-7-氧+氢喹啉二氯化氢悬浮在25毫升的无水的四氢呋喃中，冷却该混合物，加入6毫升的甲酸酐和乙酸酐的混合物，随后又滴入5毫升的三乙基胺。在室温下搅拌酰化反应的混合物1个小时，然后倒入水中，加入10%盐酸使这水状混合物变成酸性，用乙醚萃取所生成的酸性的水相层，排出这乙醚萃取物。通过加入15N的氢氧化铵水溶液，使这个酸性相层变成碱性。用等同体积的二氯甲烷几次萃取这已变成碱性的相层，用盐水洗涤所集聚的萃取物，并干燥之。蒸发其中的溶剂，生成1.9克的黄色粘滞油状物。把这油状物溶解于四氢呋喃中，以含有微量的氢氧化铵的四氢呋喃作为洗提剂，在硅氧上，对该溶液进行急骤闪蒸色层离析，集聚通过薄层色谱分析(使用同一个洗涤提剂)显示含有所需的反式-(±)-1-正-丙基-6-甲酰基氨基-7-氧+氢喹啉的各部分，蒸发其中的溶剂，生成1.0克的粘滞透明的黄色残余物(生成率是83.9%)。静置时该残余物生成结晶。
把.63克的反式-(±)-1-正-丙基-6-甲酰基氨基-7-氧+氢喹啉溶解在8.8毫升的甲磺酸中。把这生成混合溶液加热到100℃。之后，加入1.26克的五氧化二磷，在100℃下搅拌这新的反应混合物2.5个小时。之后，倒入冰中，通过加入15%氢氧化钠水溶液，使这酸性溶液变成碱性，用等同体积的二氯甲烷几次萃取这碱性的混合物，集聚这些二氯甲烷萃取物，并干燥之。蒸发其中的溶剂，生成一种粘滞透明的棕色油状物，将此物溶解于四氢呋喃中，并在硅氧上进行急骤闪蒸色层离析，用含有微量氢氧化铵的四氢呋喃洗提这硅氧柱子。通过上述反应，由.26克粘滞透明棕色油状物组成的第二个馏分，包含有反式-(±)-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉。在乙醇中将这化合物转化成马来酸盐，用乙醚/乙醇混合溶剂对这盐进行重结晶。生成量＝.26克的金黄色结晶物，熔点温度是158-160℃。质谱，分子离子在220。
元素分析计算测得C，60.78;H，7.19;N，8.33;
实际测得C，60.94;H，7.26;N，8.20。
实例4反式-(±)-2-氧-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉的制备。
根据例2的过程步骤，把5克的反式-(±)-1-正-丙基-6-氨基-7-氧+氢喹啉二氯化氢悬浮在50毫升的四氢呋喃中，并把这悬浮液冷却至约0℃。加入10毫升的甲基氯甲酸酯，随后又滴入10毫升的三乙基胺，在室温下搅拌该反应混合物2个小时，在搅拌末期用过量的1N盐酸稀释该反应混合物，用乙醚一次萃取该酸性相层，排除这乙醚萃取物，把这酸性相层倒入冰中进行冷却，向冷却后的生成混合物加入15N的氢氧化铵水溶液，使其变成强碱性，用等同体积的二氯甲烷几次萃取这碱性混合物，集聚所生成的二氯甲烷萃取物，并干燥之。蒸发其中的溶剂生成深黄色、粘滞残余物。把残余物溶解在含有微量氢氧化铵的1∶1四氢呋喃/己烷中，用同一个溶剂作为洗脱剂，在硅氧上对该溶液进行急骤闪蒸色层离析，集聚所有的用薄层色谱分析(用同样的溶剂系统)显示含有所需的反式-(±)-1-正-丙基-6-甲氧基羰基氨基-7-氧+氢喹啉的各部分。蒸发其中的溶剂，生成1.47克的(生成率是67%)粘滞黄色残余物，质谱分析其分子离子是在268。
把.4克的上述氨基甲酸酯，溶解在10毫升的发烟硫酸中，在室温下搅拌该酸性混合物18个小时，然后倒入冰中。通过加入15N的氢氧化铵水溶液，使这酸性的水相层变成碱性。用等同体积的二氯甲烷几次萃取这已变成碱性的相层，集聚所有的二氯甲烷萃取物，用盐水洗涤这集聚的萃取物，并干燥之。蒸发其中的溶剂，生成一种深色的粘滞残余物，把这残余物溶解在含有微量氢氧化铵的1∶2四氢呋喃/己烷中，并在硅氧上对该溶液进行急骤闪蒸色层离析，集聚所有的用薄层色谱分析(含有微量氢氧化铵的1∶1四氢呋喃/己烷)显示含有反式-(±)-2-甲氧基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噁唑并〔4，5-g〕喹啉的各部分。蒸发其中的溶剂，生成.1克的粘滞的黄色残余物。用乙醚溶解这残余物，用气态氯化氢使乙醚状的溶液变成饱和，把生成的盐用乙醇/乙醚混合溶剂进行结晶。在这期间，2-甲氧基发生水解，生成相对应的2-噁唑酮，回收了作为氯化氢盐的0.07克的反式-(±)-2-氧-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉，熔点温度是250℃以上;质谱分析分子离子在236。
分析计算测得C，57.24;H，7.76;N，10.27;
实际测得C，57.28;H，7.75;N，10.20。
制得的反式-(±)-2-氧-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-噁唑并〔4，5-g〕喹啉能够与五氯化二磷或磷酰氯或者pBr3进行反应，生成相对应的氯或溴的衍生物，反式-(±)-2-氯基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉或者反式-(±)-2-溴基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉。这化合物能与伯胺或仲胺，与氨或与环胺，如
啶，吡咯烷，或吗啉进行反应，生成相对应的2-氨基或者取代氨基八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉。
实例5反式-(±)-2-二甲氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕-喹啉。
把.99克的反式-(±)-1-正-丙基-6-甲氧基羰基氨基-7-氧+氢喹啉(从实例4中)溶解在20毫升的发烟硫酸中，并在室温下搅拌该溶液约20个小时。把这酸性混合物倒入冰中，然后在室温下搅拌这稀释过的酸性溶液0.5个小时，通过加入过量的14N氢氧化铵溶液，使这酸性溶液变成碱性。用等同体积的3∶1氯仿/异丙醇混合溶剂几次萃取这碱性混合物。把生成的所有的有机相层都集聚起来，用盐水洗涤这集聚的相层，并干燥之。蒸发其中的溶剂，生成琥珀色粘滞残余物。把该残余物用含有微量的氢氧化铵的四氢呋喃，在硅氧上进行急骤闪蒸色层离析，集聚所有的用薄层色谱分析显示含有所需的2-甲氧基衍生物的各部分，并除去其中的溶剂，生成由反式-(±)-2-甲氧基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉组成的.42克油状残余物。核磁共振结果与设想的结构是一致的。把.15克的上述生成物和10毫升的二甲基胺放入封闭管中，组成一个反应混合物，并把封闭管加热到100℃一个小时。通过蒸发除去多余的二甲基胺，剩下粘滞的棕色残余物。在硅氧上对该残余物进行急骤闪蒸色层离析，其中以1∶1的含有微量NH4OH的四氢呋喃/己烷作为洗脱液。集聚所有的用薄层色谱分析(同一个溶剂系统)显示含有所需物质的各部分。除去其中的溶剂，生成由反式-(±)-2-二甲基胺-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉组成的50毫克淡黄色透明玻璃状物。核磁共振结果与设想的结构是一致的(尖锐单谱线在δ2.9，积成6个质子)实例6反式-(±)-1-正-丙基-7-氧+氢喹啉的另一种制备法。
把9.9克的锂溶解在2升的无水液氨中，组成一种溶液，把98.7克的4-(3-正-丙基氨基)丙基苯甲醚溶解在由27.8毫升的无水乙醇和300毫升四氢呋喃所组成的混合液中。把后者溶液搅拌下慢慢地滴入前者的锂的氨溶液中。混入过程结束后，搅拌这反应混合物约45分钟，然后，慢慢加入水直至释放出兰色的溶解锂为止。整夜地通入氮气流以蒸发除去其中的氨，又加入一些水以溶解所形成的盐，用等同体积的二乙醚三次萃取这碱性的水溶液，集聚所生成的醚萃取物，并干燥之。蒸发其中的醚，则生成93.2克的1-甲氧基-4-(3-正-丙基氨基)丙基-1，4-环己二烯，生成率＝93.5%。
在室温下，把0.1克的上述化合物在15毫升0.1N的盐酸中搅拌1个小时，加入15N的氢氧化铵溶液，使反应混合物变成碱性，并用等同体积的CH2cl2几次萃取这碱性混合物。集聚所生成的有机相层，并干燥之。真空下蒸发掉其中的溶剂进行干燥。
通过对残余物的薄层色谱分析和核磁共振，表明有4-(3-正-丙基氨基丙基)环己烯-3-酮和少量的从反应期间生成的△2异构体的自然环化作用作生成的顺式-(±)-1-正-丙基-7-氧+氢喹啉。
把5克上述所得的粗制化合物，加入到由14.9毫克分子甲醇钠和10毫升甲醇所组成的溶液中，在室温下搅拌该生成液18个小时，然后倒入水中，用等同体积的CH2cl2几次萃取这碱性相层。集聚所得的有机萃取物，并干燥之。真空下蒸发除去其中的溶剂，得到4.5克的深桔红色残余物。把这残余物溶解在含有微量NH4OH的2∶1的己烷/四氢呋喃溶液中，并在硅氧上色层离析这溶液，其中用同一个溶剂作为洗脱剂。先生成的部分是顺式-(±)-1-正-丙基-7-氧+氢喹啉，后生成的部分含有反式-(±)-1-正-丙基-7-氧+氢喹啉，生成量＝2.34克。
制剂1把10克的(-)-二-对-甲苯酰酒石酸溶解在75毫升的温热甲醇中，把这溶液倒入到由5.05克反式-de-1-正-丙基-6-氧+氢喹啉和15毫升甲醇所组成的溶液中。将这反应混合液加热至沸，然后冷却至室温，并在室温下整夜静置。加入予先制得的晶种后，就发生了结晶作用。通过过滤离析结晶的酒石酸盐，并用甲醇洗涤该滤饼。生成2.813克(18.7%)的由4aR，8aR-1-正-丙基-6-氧+氢喹啉的(-)-二-对-甲苯酰酒石酸盐所组成的白色固体结晶;〔α〕25°D＝-107.49°(MeOH，C＝1)。用甲醇对该盐进行重结晶，得到1.943克的旋光纯的盐;〔α〕25°D＝-108.29°(MeOH，C＝1)。用氢氧化钠稀溶液处理所得的(-)-二-对-甲苯酰酒石酸盐，然后用二氯甲烷萃取生成的碱性溶液。干燥并浓缩这二氯甲烷萃取物，真空下除去其中的溶剂。蒸馏生成的残余物，得到含有纯化的4aR，8aR-1-正-丙基-6-氧+氢喹啉的无色油状物;〔α〕25°D＝-88.51°(MeOH，C＝1)。
用相似的方式，通过使(+)-二-对-甲苯酰酒石酸和外消旋物进行反应，能够制备4aS，8aS的衍生物。
同样地，能从反式-(±)-1-甲基，1-乙基或1-烯丙基外消旋物制备相应的4aR，8aR-1-甲基，1-乙基或1-烯丙基衍生物。
本发明化合物的医药上可接受的酸性加成盐的制备方法，特别是氢卤化物盐，已在上述一些例子中有所说明。一般来说，把在低级链烷醇中用Ⅰ，Ⅲ或Ⅲa表示的当量游离碱的溶液与同样在低级链烷醇中的当量酸的溶液相混合，通过蒸发掉其中的溶剂，得到盐残余物，通过重结晶使之纯化，或者用另外方法，能把在无极性有机溶剂中，例如乙醚中的当量的游离碱与同样也在乙醚中的当量的酸相混合。在这个方法中，生成的盐一般是不溶于溶剂系统的，一般是通过过滤获得的。
用Ⅰ，Ⅲ或Ⅲa表示的化合物至少都有两个碱性胺基，其余的基是八氢喹啉环氮。用这些化合物，通过每当量碱使用至少两个当量的酸，能够生成二盐。一般来说，只有强有机和无机酸才能生成二盐。也就是说，无机酸，甲苯磺酸，甲磺酸，等等。通过把游离碱溶于乙醚中，用气态Hcl饱和上述的乙醚性溶液，和通过过滤获取生成的二氢化氯盐，就能轻易地制备出二氢化氯盐。
如前述，用上述化学式Ⅰ和Ⅲ所表示的本发明的药剂是D-2多巴胺兴奋剂。这D-2多巴胺兴奋剂的其中一个作用是抑制催乳激素的分泌，由以下所示。
把约200克体重的Sprague-Dawley种的成年雄鼠放入有空调装置和调光装置(光照时间，上午6点-下午8点)的实验小屋中，可任意喂食实验室杂食和水。在服用试验药剂18个小时以前，对每个老鼠进行腹膜内注射，注入2.0毫克悬浮液状的利血平。注入利血平的目的在于使老鼠的催乳激素分泌量都统一地上升了。用10%的乙醇溶解试验用的化合物，并以0.017，0.03，0.17和0.3微克分子/公斤的剂量进行腹膜内注射。每一实验小组有10只老鼠，试验用的化合物的每一种剂量都用一组老鼠进行试验。另外，用10只未经其他处理的雄鼠作为对照试验小组，只给它们注射10%的乙醇。注射后1个小时，用断头术弄死全部老鼠，各取其150微升的血清进行化验，分析其催乳激素。
注射了实验用化合物的老鼠的催乳激素分泌量与没有注射实验用化合物的老鼠的催乳激素分泌量的差额，除以没有注射实验用化合物的老鼠的催乳激素的分泌量，其值就是某指定注射剂量的老鼠的催乳激素分泌量的抑制百分数。
用化学式Ⅰ和Ⅲ表示的化合物也可以适用于口服，但剂量要高些。
根据化学式Ⅰ和Ⅲ的化合物，即多巴胺D-2兴奋剂也是适用于治疗缺乏6-羟基多巴胺的老鼠。这是通过对适用于治疗巴金森氏病的化合物的一次试验上发现的。在这试验中，采用nigroneo-Striatal损伤的老鼠，如在Brain Res，24，485(1970)，Ungerstedt和Arbuthnott的方法中所做的。具有多巴胺兴奋剂作用的化合物，能导致老鼠周期性地治好损伤。每个试验执行周期以后，其中对各化合物进行试验，对每15分钟的试验周期的次数进行统计。
本发明的化学式Ⅰ和Ⅲ的化合物对治疗高血压也是有效的。在标准的实验室试验中，当把这些化合物，实施于SHR(原发性高血压的老鼠)上时，显示了如下的作用把体重约300克的高血压成年雄鼠(SHR)(Taconic Farms，Germantown，New York)，用戊巴比妥钠(60毫克/公斤，中压)进行麻醉。气管上插入导管，而SHR鼠呼吸室内空气。用Statham传感器(P23 ID)从颈动脉上测量脉博动脉血压。把舒张期血压加上1/3的脉博压力算成平均动脉血压，用收缩压脉博触发的心率仪检测心率。通过置于体股静脉上的导管，供入所试验用的溶液药剂。在多计算道的示波器上，记录动脉血压和心率的情况(Beckman Model R511A)。外科处理后15分钟的时间是足于用于平衡试验情况。
下述表1列出了试验数值测定结果，在表中，第一栏列出了试验药剂的名称，第二栏是药剂量，以μg/Kg计，第三栏是平均动脉血压变化百分比加上或减去标准误差，第四栏中是心率变化百分比加上或减去标准误差。用4只老鼠进行对每个级别的药剂量的试验。
表1中三个相同的化合物显示了对阿朴吗啡接合点的选择性亲合力(通过3H-阿朴吗啡束缚的抑制测定的)。对于反式-(±)-2-甲基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噁唑并〔4，5-g〕喹啉来说，阿朴吗啡接合点对胡椒酮接合点的结合比是40比1。
有关化学式Ⅰ或Ⅲ的化合物，其中的R是烯丙基，甲基，乙基或正-丙基，或其中的R1是R3的影响动物性行为的作用，可以通过测定以下有关数据显示出来。雄鼠的交配潜期，插入阴道的潜期，射精的潜期。射精后的持续间隔，交配频数，插入阴道频数。当雄鼠与未接受药剂处理的接受性行为的受精的雌鼠进行交配时，其中要化费5分钟的时间才能完成一次射精。如果其中一个或更多的上述有关数据有所下降，则表明雄性哺乳动物的性行为受到正面的作用，其中包括改善了性行为能力。在上述试验中可采用对性感受迟钝的老鼠。向作了卵巢切开术，进行了雌激素处理的老鼠实施化学式Ⅰ或Ⅲ的化合物药剂以后，能够显示出对其性行为的正面作用。通过对交配比的测定，证明性功能障碍的雌性哺乳动物在实施药剂后的性行为受到正面的作用。
本发明的化合物，以下列的各种口服配剂用于治疗方面。
用以下配料制备硬的凝胶胶囊数量(毫克/胶囊)有效的化合物 .1-2毫克干的淀粉 200硬脂酸镁 10混合上述配料，并填入硬的凝胶胶囊内。
用以下配料制备片剂数量(毫克/片)
有效的化合物 .1-2毫克纤维素，微晶 400二氧化硅，重蒸的 10硬脂酸 5混合上述各成分，并压成片剂。
或者，可由以下配方，制备含有.1-2毫克有效配料的片剂有效配料 .1-2毫克淀粉 45毫克微晶的纤维素 35毫克聚乙烯吡咯烷酮(作为10%的水溶液) 4毫克羧基甲基钠淀粉 4.5毫克硬脂酸钠 0.5毫克滑石粉 1毫克用美国45目筛子过筛上述的有效配料、淀粉和纤维素，并充分搅拌混合。把然后用美国14目筛子过筛的生成粉沫与聚乙烯吡咯烷酮相混合，在50-60℃下干燥所形成的颗粒，并用美国18目筛子过筛之。把予先用美国60目筛子过筛的羧基甲基钠淀粉，硬脂酸镁和滑石粉加到上述的颗粒中，混合后，用压片机压成片剂。
含有0.1-2毫克药剂的胶囊是如下制备的有效配料 .1-2毫克淀粉 59毫克微晶纤维素 59毫克硬脂酸镁 2毫克把有效的配料，纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合在一起，用美国45目筛子过筛，然后填入硬的凝胶胶囊中。
每5毫升剂量中含有.1-2毫克药剂的悬胶液是如下制备有效的配料 .1-2毫克羧基甲基钠纤维素 50毫克糖浆 1.25毫升苯甲酸溶液 0.10毫升香料 参照色料 参照净化水 (加至)5毫升用美国45目筛子过筛上述的药剂，并与羧基甲基钠纤维素和糖浆相混合，形成稀糊浆。用水稀释苯甲酸，香料和色料，并搅拌下加入之。然后加入足够的水，以配成所需的体积。
用口服形式，可以治疗性功能障阻，改善性行为能力，降低血压(通过D-2或D-1之作用)，促进肾血管血液流通，治疗抑郁症和焦虑症，缓解巴金森氏症的症状，或抑制催乳激素的分泌量。其服法是每日3-4次，每服剂量是含有0.1-2毫克有效药剂的片剂，胶囊或悬胶液。每日的总服剂量是0.3-8毫克的药剂。或者，对于75公斤体重的人来说，大约是2.25-600毫克/日。若用静脉注射方式，则其剂量是0.1-约100mcg/Kg。
勘误表
勘误表
勘误表
权利要求
1.具有下列化学式I的反式-八氢-噁唑并[4，5-g]喹啉的制备方法，
其中R是H，苯甲基，C1-3直链烷基或烯丙基，而R1是H，Cl，Br，C1-3烷基，O-C1-3烷基，OH，NH2，NHC1-3烷基，N(C1-9烷基)2，1-吡咯烷基，1-哌啶烷基或NHCOC1-3烷基，其中的4a和8a氢原子是处于反式关系；或是化学式I的反式-八氢-噁唑并[4，5-g]喹啉的医药上可接受的盐的制备方法，它包括A)把具有下列化学式的尿素衍生物
与具有下列化学式的7-溴基-6-氧代衍生物
进行反应，其中R1是NH2，NH(C1-3烷基)或N(C1-3烷基)2，生成具有化学式(I)的化合物，其中R1如上述限定，接着任选地对化学式I的伯氨基生成物进行酰化作用，生成一种其中的R1是NHCOC1-3烷基的化合物B)把具有下列化学式的化合物进行环化作用，
其中的R1是C1-2烷基，O-C1-3烷基，或者H；以使通过与一种脱水剂进行反应，生成其中的R1是C1-3烷基，O-C1-3烷基或者H的化学式I的化合物；C)切断其中的R1是O-C1-3烷基的化合物中的烷基，以形成其中的R1是OH的化合物，接着任选地进行卤化反应，生成其中的R1是卤素的化学式I的化合物，接着又任选地使这些卤素衍生物与合适的仲胺进行反应，制得其中的R1是NHC1-3烷基，N(C1-3烷基)2，1-吡咯烷基或者1-哌啶烷基的化学式I的化合物。
2.据权利要求
1的方法，该方法用于制备具有化学式Ⅰ的反式-(±)-4aR，8aR对映体，或其医药上可接受的盐。
3.据权利要求
1或2的方法，该方法用于制备具有化学式Ⅰ的化合物，其中的R1是正-丙基。
4.据权利要求
1-3中任意一个的方法，该方法用于制备具有化学式Ⅰ的化合物，其中的R1是NH2。
5.据权利要求
1的方法，该方法用于制备4aR，8aR-2-氨基-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉，或其医药上可接受的盐。
专利摘要
本发明论及反式-(±)-2-和/或-5-许可取代的八氢-唑并[4，5-g]喹啉、它们的酸式加成盐以及它们的单个对映体的方法，这些物质可作为多巴胺兴奋剂或是适用于制备多巴胺兴奋剂的中间体。
文档编号A61K31/435GK85105798SQ85105798
公开日1987年1月28日 申请日期1985年7月30日
发明者J·M·肖斯, R·D·泰特斯 申请人:伊莱利利公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan