甲磺酸氟马替尼晶型β及其制备方法和用途与流程

本发明涉及制药领域，具体涉及甲磺酸氟马替尼一种晶型β及其制备方法和应用。

背景技术：

患有慢性髓性白血病的病人中，有95％以上是由于染色体易位，产生bcr-abl融合蛋白，导致高表达abl酪氨酸激活酶活性，产生大量异常白细胞。

现有技术中，用于治疗慢性髓性白血病药物有重组干扰素a-2a，阿糖胞苷，高三尖杉酯碱和伊马替尼。格列卫(甲磺酸伊马替尼)是治疗慢性髓性白血病的主要药物，治疗机理是通过抑制bcr-abl的活性从而抑制癌细胞的增殖，同时还诱导癌细胞凋亡；95％的病人在服药一到三月之后起效，癌细胞减少，血细胞数目回到正常值。格列卫是第一个基于人类基因组研究来确定靶点激酶和调控信号传导的药物，是科学研究史上一个重大突破。2002年其销售额为6.15亿美元，2003年销售额突破10亿美元，跻身于“畅销药”行列。但是，近年来发现服用格列卫的许多慢性髓性白血病患者产生了耐药性，原因是由于bcr-abl融合蛋白变异，导致了abl酶结构改变。通过研究格列卫与abl激酶的相互作用的晶体结构，发现该激酶有一个格列卫没有利用到的重要的结合亚位点。

wo2006069525(其中国同族专利为cn200580020883.1)公开了甲磺酸氟马替尼，其化学名为4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-n-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶基-3-]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐，结构如下式所示：

甲磺酸氟马替尼在格列卫的结构基础上引入了合适的基团来提高化合物与激酶的结合力，同时期望提高与激酶突变型的结合力。通过甲磺酸氟马替尼抗肿瘤作用机制研究发现，甲磺酸氟马替尼抑制细胞内bcr-abl酪氨酸酶活性比格列卫强约30倍。因此，作为格列卫的“metoo”药物，在治疗慢性髓性白血病方面，甲磺酸氟马替尼的药效要明显高于格列卫，因此具有更为广阔的市场潜力。

到目前为止，关于甲磺酸氟马替尼有以下一些相关的文献报道。专利cn102816146a公开了甲磺酸氟马替尼晶型a及其制备方法。专利cn102816147a公开了甲磺酸氟马替尼晶型b及其制备方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供甲磺酸氟马替尼的晶型，所述晶型为晶型β，该晶型采用了x-射线粉末衍射表征，使用的cu-ka辐射，在2θ角为5.44，6.69，7.76，11.03，17.06，17.37，18.60，19.24，24.10±0.2°存在特征峰。

根据本发明所述的甲磺酸氟马替尼晶型，该晶型采用了x-射线粉末衍射表征，使用的cu-ka辐射，在2θ角为5.44，6.69，7.76，10.38，11.03，11.67，12.47，12.95，14.84，15.69，16.15，17.06，17.37，17.83，18.60，19.24，20.47，21.26，22.23，22.73，23.59，24.10，25.74，26.24±0.2°存在特征峰。

根据本发明所述的甲磺酸氟马替尼晶型，其粉末x-射线衍射图谱如图1所示。

本发明的另一目的在于提供甲磺酸氟马替尼晶型β的一种制备方法，主要包括如下步骤：

①将甲磺酸氟马替尼与混合溶剂混合，制成溶液，

②向制备的溶液中加入反溶剂至体系浑浊，

③继续搅拌析晶得到甲磺酸氟马替尼晶型β。

混合溶剂包括但不限于两种溶剂，一种为呋喃，另一种为c1-c5的醇类溶剂，优选四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。

反溶剂选择环醚类溶剂，优选1,4-二氧六环，加入反溶剂至体系浑浊析出油状物。

继续搅拌一段时间后，油状物固化析晶得到甲磺酸氟马替尼晶型β。

本发明的另一目的在于提供甲磺酸氟马替尼晶型β的一种制备方法，主要包括如下步骤：

①将甲磺酸氟马替尼与混合溶剂混合，制成溶液，

②向制备的溶液中加入反溶剂至体系达到饱和，

③加入甲磺酸氟马替尼晶型β的晶种诱导析晶，得到甲磺酸氟马替尼晶型β。

混合溶剂包括但不限于两种溶剂，一种为呋喃，另一种为c1-c5的醇类溶剂，优选四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。

反溶剂选择环醚类溶剂，优选1,4-二氧六环。

本发明的另一目的在于提供甲磺酸氟马替尼晶型β的一种制备方法，主要包括如下步骤：

①称取甲磺酸氟马替尼，

②加入1,4-二氧六环和水的混合溶剂浆化混悬析晶，

③过滤即得到甲磺酸氟马替尼晶型β。

1,4-二氧六环和水的体积比不大于7:3，浆化混悬转晶时间选择1～3天，优选2天。

本发明所提供的甲磺酸氟马替尼晶型β制备工艺简单，收率高，非常适合工业化。

甲磺酸氟马替尼晶型β为管道水合物，晶体中含有水量在3％～7％之间变化，其tga热失重分析图谱如图2所示，并且含水量对本晶体的x-射线粉末衍射图谱无明显影响。

相对甲磺酸氟马替尼的其他晶型来说，晶型β具有良好的流动性，通过休止角法测定，晶型β样品的流动性处于良好的级别。

甲磺酸氟马替尼晶型β具有良好的稳定性。

附图说明

图1为实施例1甲磺酸氟马替尼晶型β的xrd图谱。

图2为实施例1甲磺酸氟马替尼晶型β的tga图谱。

具体实施方式

实施例一：

称取甲磺酸氟马替尼2g与四氢呋喃45ml和甲醇5ml置于圆底烧瓶中，加热至回流至固体完全溶解，滴加1,4-二氧六环150ml，体系析出油状物，搅拌2天后油状物固化形成晶体，过滤固体，产品经25℃鼓风干燥12h后即得到1.43g甲磺酸氟马替尼晶型β，其xrd图谱如图1所示。

实施例二：

称取甲磺酸氟马替尼2g与四氢呋喃45ml和甲醇5ml置于圆底烧瓶中，加热至回流至固体完全溶解，滴加1,4-二氧六环50ml，体系澄清，加入100mg的甲磺酸氟马替尼晶型β的晶种诱导析晶，搅拌1h体系大量浑浊，补加100ml1,4-二氧六环继续搅拌3h后过滤，产品经25℃鼓风干燥12h后即得到1.78g甲磺酸氟马替尼晶型β，其xrd图谱基本如图1所示。

实施例三：

称取甲磺酸氟马替尼2g与1,4-二氧六环21ml和水9ml置于圆底烧瓶中，浆化混悬析晶2天后过滤，产品经25℃鼓风干燥12h后即得到1.95g甲磺酸氟马替尼晶型β，制备的晶型单一，无混晶现象，其xrd图谱基本如图1所示。

实施例四：

称取甲磺酸氟马替尼2g与1,4-二氧六环25ml和水20ml置于圆底烧瓶中，浆化混悬析晶2天后过滤，产品经25℃鼓风干燥12h后即得到1.92g甲磺酸氟马替尼晶型β，制备的晶型单一，无混晶现象，其xrd图谱基本如图1所示。

试验例一：甲磺酸氟马替尼晶型晶型β的流动性

通过注入法测定测定甲磺酸氟马替尼晶型晶型β的休止角，从而测定甲磺酸氟马替尼晶型β的流动性，测定实验内容如下：

分别取三个批次的甲磺酸氟马替尼β和其他晶型的样品过100目药筛。各批样品分别进行实验，测定结果如下：

通过对比甲磺酸氟马替尼晶型β与其他晶型样品的休止角，发现晶型β样品的休止角小，因此晶型β的流动性优良，适合药用开发。

试验例二：稳定性研究

晶型ⅴ样品进行了影响因素试验和加速试验，实验内容和结果如下：

(1)影响因素试验内容和结果

实验结果表明，晶型晶型β样品在高温(60℃)、高湿(rh92.5％)和光照(5000勒克斯)的条件下至少稳定存在30天。

(2)加速试验内容和结果

实验结果表明，晶型β样品在温度25℃、湿度rh60％条件下至少可以稳定存在6个月，该晶型的稳定性可以满足药用要求。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。