一种常温下制备2,4‑二氟苯硼酸的方法与流程

本发明涉及有机合成
技术领域：
，具体涉及一种常温下制备2,4-二氟苯硼酸的方法。
背景技术：
：芳基硼酸性质稳定，在空气中不易被氧化潮解，且与卤代芳烃的suzuki偶联反应有较好的位置及立体选择性，反应条件温和。含氟苯硼酸是芳基硼酸重要代表之一，氟原子具有很强的吸电子，往往会使原来分子的电子性质发生很大的变化，从而使含氟苯硼酸具有良好的稳定性和大的介电各向异性,近年在有机合成、生物医学、农药及材料学方面都有非常重要的作用，在液晶显示材料方面作用尤为显著。2,4-二氟苯硼酸（2,4-diflorophenyl-1-boronicacid）是一种含氟的单取代芳基硼酸化合物，其化学结构式如下：目前合成单取代芳基硼酸方法主要有格氏试剂法、有机锂试剂法、“一锅法”和超声法。格氏试剂法通常需要低温、无水和无氧等条件，反应条件苛刻；有机锂试剂法也是低温操作，耗能大，且有机锂试剂价格昂贵，易爆炸，操作危险性较高；“一锅法”常温下操作，反应条件较简单，仍需严格无水无氧；超声法操作简单，反应速度快，收率高，为单取代芳基硼酸提供了一条简捷的潜在合成途径。专利cn102146099b以2,4-二氟溴苯为原料，在-35℃下将2,4-二氟溴苯制成格氏试剂后，在-60℃下与硼酸酯反应合成2,4-二氟苯硼酸，反应条件苛刻，称重收率比较低，仅为40%。有机锂试剂法（frohnhj.,etal.,zanorgallgchem,2002,2827-2833.）在-70℃下反应，2,4-二氟苯硼酸称重收率为77%，其反应条件苛刻，操作危险性高，且试剂价格昂贵。由于2,4-二氟苯硼酸是氟邻位的单取代芳基硼酸化合物，产生的中间体2,4-二氟苯基溴化镁不稳定易生成副产物，且副产物难以通过重结晶法除去，目前尚未见到“一锅法”或超声法直接合成2,4-二氟苯硼酸的文献报道。针对传统方法合成2,4-二氟苯硼酸过程中，反应温度过低，条件苛刻，操作危险性高，反应收率低及副产物难以分离等不足，本发明公开一种在常温下安全高效合成2,4-二氟苯硼酸的方法，该方法主要通过瞬时控制反应液中2,4-二氟溴苯的浓度，使2,4-二氟苯基溴化镁浓度保持在较低水平，再利用超声辐射加快2,4-二氟苯基溴化镁转化成2,4-二氟苯硼酸，大大减少副产物的产生，并使用萃取-反萃取联合技术除去副产物，不但提高产物收率，同时提高产物的纯度。本发明使用的原料廉价易得，反应条件温和，工艺简单安全，生产成本低，所得产品收率高、纯度好，具有重要的产业化前景。技术实现要素：本发明目的在于提供一种常温下制备2,4-二氟苯硼酸的方法。本发明的技术方案是：1.一种常温下制备2,4-二氟苯硼酸的方法，其特征在于：以硼酸酯、镁屑为底物，在一定超声条件下，用滴加方式加入2,4-二氟溴苯和醚类溶剂的预混液开始合成反应，在反应一定程度后得到2,4-二氟苯硼酸酯反应液，再酸化后得到产品粗液，再通过萃取、反萃取得到高纯度2,4-二氟苯硼酸产品；所述硼酸酯为硼酸三异丙酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯中的一种；所述醚类溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚中的一种；所述硼酸酯、镁屑的摩尔比为1:1~6；所述预混液为2,4-二氟溴苯与醚类溶剂组成的混合物，体积比为1:8~16；所述超声条件为超声功率为150w~250w，超声温度0~50℃；所述滴加方式为匀速滴加，滴加时间20min~50min，使2,4-二氟溴苯浓度保持在0.17~0.41mmol/ml；所述反应一定程度为滴加结束后，在超声条件下继续反应60~90min，反应液最终变为淡黄色浊液。2.如权利要求1所述一种常温下制备2,4-二氟苯硼酸的方法，硼酸酯、镁屑、2,4-二氟溴苯摩尔比为1:1~4:1~2。3．如权利要求1所述一种常温下制备2,4-二氟苯硼酸的方法，所述的酸化是将2,4-二氟苯硼酸酯反应液除去未反应的镁屑后，通过滴加0.5mol/l的盐酸调节滤液ph至1~4。4.如权利要求1所述一种常温下制备2,4-二氟苯硼酸的方法，所述的萃取包括:用乙酸乙酯将酸化后的反应液萃取再分液，得到有机相i和水相i，取有机相i再水洗分液得到有机相ii和水相ii，合并水相得到水相iii，再用乙酸乙酯萃取水相ⅲ得到有机相iii，将有机相ii与有机相iii合并得到有机相iv，再在35℃~60℃下旋蒸，除去醚类溶剂和乙酸乙酯，析出的棕黄色固体即2,4-二氟苯硼酸粗产品，最高收率达到73%，纯度80%以上。5.如权利要求1所述一种常温下制备2,4-二氟苯硼酸的方法，所述的反萃取包括:通过向2,4-二氟苯硼酸粗产品中滴入5~10ml0.5mol/l的naoh溶液至ph为10~13，形成2,4-二氟苯硼酸钠溶液，通过乙酸乙酯萃取分液得到有机相i和水相i，取有机相i再用10-20ml纯水洗2-3次得到有机相ii和水相ii，合并水相i和水相ii得到水相iii，再用0.5mol/l的盐酸溶液将水相iii的ph调节到1~3，使2,4-二氟苯硼酸钠酸化形成2,4-二氟苯硼酸混合物，再用乙酸乙酯萃取2-3次，旋蒸除去乙酸乙酯，得到白色高纯度2,4-二氟苯硼酸，两步收率最高达到70%，纯度95~99%。本发明的有益效果：本发明克服了传统方法中反应温度过低、条件苛刻、操作危险性高、反应收率低及副产物难以分离等不足，本方法原料廉价易得，反应条件温和，只需常温下反应，操作简单安全，生产成本低，最高收率达到70%，纯度达到95~98%，具有重要的产业化前景。附图说明图1为合成2,4-二氟苯硼酸的工艺流程图。图2为2,4-二氟苯基溴化镁生成反应式。图3为2,4-二氟苯硼酸生成反应式。图4为主要副反应反应式。图5为2,4-二氟苯硼酸红外图谱3086.39cm-1归属于苯环上的c-h吸收峰,1435.46cm-1、1614.93cm-1归属于苯环骨架变形振动，1400cm-1-1100cm-1为c-f收缩振动吸收，733.20cm-1、682.70cm-1归属于苯环邻位三取代c-h面外弯曲振动吸收，3403.10cm-1归属于缔合的o-h的伸缩振动吸收，1342.25cm-1归属于b-o的伸缩振动吸收。具体实施方式实施例1、“一锅法”合成2,4-二氟苯硼酸在装有冷凝管，恒压滴定漏斗的三口烧瓶中加入0.3mol（0.76g）镁屑、0.1mol（1.88g）硼酸三异丙酯和一颗搅拌子，将0.15mol（2.88g）2,4-二氟溴苯和20ml四氢呋喃加入60ml恒压滴定漏斗，在氮气保护下，边滴加边反应，反应温度40℃，60min滴完，滴完后继续反应180min。反应结束后，滤除未反应的镁屑。向滤液中加入5ml0.1mol/l盐酸，溶液将出现白色絮状物，继续添加5ml0.1mol/l的盐酸，絮状物消失，溶液变澄清，用20ml乙酸乙酯萃取分液，有机相用15ml纯水洗涤一次，水相用乙酸乙酯萃取2×10ml，然后合并有机相，在55℃下旋蒸30min得0.88g粗产物。经液相色谱检测产品纯度为54.46%，产品收率为30.33%。实施例2、超声法合成2,4-二氟苯硼酸在装有冷凝管的100ml圆底烧瓶中加入0.3mol（0.76g）镁屑、0.10mol（1.88g）硼酸三异丙酯，20ml四氢呋喃、0.15mol（2.88g）2,4-二氟溴苯，开启超声反应，超声功率175w，反应温度40℃，反应40min。反应结束后，向滤液中加入5ml0.1mol/l盐酸，溶液将出现白色絮状物，继续添加5ml0.1mol/l的盐酸，絮状物消失，溶液变澄清，用20ml乙酸乙酯萃取分液，有机相用15ml纯水洗涤一次，水相用乙酸乙酯萃取2×10ml，然后合并有机相，在55℃下旋蒸30min得0.97g粗产物。经液相色谱检测产品纯度为67.28%，产品收率为41.31%。实施例3、本发明单因素试验考察取镁屑、硼酸三异丙酯加入圆底烧瓶，取2,4-二氟溴苯、醚类溶剂加入恒压滴定漏斗，边滴加超声。反应结束后，滤除未反应的镁屑，向滤液中加入5ml0.1mol/l盐酸，溶液将出现白色絮状物，继续添加5ml0.1mol/l的盐酸，絮状物消失，溶液变澄清，用20ml乙酸乙酯萃取分液，有机相用15ml纯水洗涤一次，水相用乙酸乙酯萃取2×10ml，然后合并有机相，在60℃下旋蒸得粗产物。用液相色谱检测产品纯度，并计算产品收率。（1）在2,4-二氟溴苯0.15mol（2.88g），硼酸三异丙酯0.10mol（1.88g），反应温度为40℃，反应功率为175w，四氢呋喃用量为20ml，反应时间为100min，滴加时间为30min条件下，镁屑与硼酸三异丙酯的摩尔比影响如表1所示：表1镁：硼酸三异丙酯摩尔比1:12:13:14:1产物质量/g0.961.151.341.38产物纯度/%32.4382.4185.4380.22反应收率/%20.5352.1673.0170.12（2）在镁屑0.3mol(0.76g)，硼酸三异丙酯0.10mol（1.88g），反应温度为40℃，反应功率为175w，四氢呋喃用量为20ml，反应时间为100min，滴加时间为30min条件下，2,4-二氟溴苯与硼酸三异丙酯的摩尔比影响如表2所示：表22,4-二氟溴苯：硼酸三异丙酯摩尔比1:11.25:11.5:11.75:1产物质量/g0.871.181.341.06产物纯度/%73.4376.1685.4320.28反应收率/%40.4356.8873.0112.84（3）在镁屑0.3mol(0.76g)，2,4-二氟溴苯0.15mol（1.92g），硼酸三异丙酯0.10mol（1.88g），反应功率为175w，四氢呋喃用量为20ml，反应时间为100min，滴加时间为30min条件下，反应温度的影响如表3所示：表3反应温度/℃1020304050产物质量/g0.90.961.171.340.97产物纯度/%68.6377.8666.7385.4372.76反应收率/%39.0947.3156.7473.0144.67（4）在镁屑0.3mol(0.76g)，2,4-二氟溴苯0.15mol（1.92g），硼酸三异丙酯0.10mol（1.88g），反应温度为40℃，四氢呋喃用量为20ml，反应时间为100min，滴加时间为30min条件下，超声功率的影响如表4所示：表4反应功率/w125150175200225产物质量/g1.151.041.341.571.32产物纯度/%79.9579.7385.4351.1065.48反应收率/%58.1952.5073.0151.7051.36（5）在镁屑0.3mol(0.76g)，2,4-二氟溴苯0.15mol（1.92g），硼酸三异丙酯0.10mol（1.88g），反应功率为175w，反应温度为40℃，反应时间为100min，滴加时间为30min条件下，醚类溶剂的用量和种类的影响如表5所示：表5四氢呋喃用量/ml及种类1020304020（methf）产物质量/g1.221.341.081.091.09产物纯度/%81.8985.4370.0577.0662.80反应收率/%63.2373.0147.8853.1642.32（6）在镁屑0.3mol(0.76g)，2,4-二氟溴苯0.15mol（1.92g），硼酸三异丙酯0.10mol（1.88g），反应功率为175w，反应温度为40℃，四氢呋喃用量为20ml，滴加时间为30min条件下，反应时间的影响如表6所示：表6反应时间/min406080100120产物质量/g1.131.051.131.341.17产物纯度/%72.8976.3782.3185.4380.60反应收率/%52.1350.7558.8773.0159.69（7）在镁屑0.3mol(0.76g)，2,4-二氟溴苯0.15mol（1.92g），硼酸三异丙酯0.10mol（1.88g），反应功率为175w，反应温度为40℃，四氢呋喃用量为20ml，反应时间为100min条件下，滴加时间的影响如表7所示：表7滴加时间/min010305070产物质量/g1.431.171.341.150.80产物纯度/%44.6973.4885.4364.5280.09反应收率/%40.4554.4173.0146.9643.08实施例4（1）取一个100ml圆底烧瓶，一个60ml恒压滴定漏斗，取0.3mol（0.76g）镁屑、0.10mol（1.88g）硼酸三异丙酯加入圆底烧瓶，取0.15mol（2.88g）2,4-二氟溴苯、20ml四氢呋喃加入恒压滴定漏斗，边滴加超声，超声功率175w，反应温度40℃，30min滴完，滴完后继续反应70min。反应结束后，滤除未反应的镁屑，向滤液中加入5ml0.1mol/l盐酸，溶液将出现白色絮状物，继续添加5ml0.1mol/l的盐酸，絮状物消失，溶液变澄清，用20ml乙酸乙酯萃取分液，有机相用15ml去离子水洗涤一次，水相用乙酸乙酯萃取2×10ml，然后合并有机相，在55℃下旋蒸30min得1.30g粗产物。经液相色谱检测产品纯度为86.36%，产品收率为71.05%。（2）取所制得粗产品1.30g溶于10ml乙酸乙酯，再加入0.1mol/lnaoh溶液6ml，调节ph至10，萃取分液，并用去离子水洗两次油相，合并水相，用0.5mol/l的盐酸调节水相的ph至1，用乙酸乙酯萃取水相，分液，取油相旋蒸，得白色固体1.05g，经液相色谱检测纯度97.89%，两步收率为65.05%。实施例5（1）取一个100ml圆底烧瓶，一个60ml恒压滴定漏斗，取0.3mol（0.76g）镁屑、0.10mol（1.88g）硼酸三异丙酯加入圆底烧瓶，取0.15mol（2.88g）2,4-二氟溴苯、20ml四氢呋喃加入恒压滴定漏斗，边滴加超声，超声功率175w，反应温度40℃，30min滴完，滴完后继续反应70min。反应结束后，滤除未反应的镁屑，向滤液中加入5ml0.1mol/l盐酸，溶液将出现白色絮状物，继续添加5ml0.1mol/l的盐酸，絮状物消失，溶液变澄清，用20ml乙酸乙酯萃取分液，有机相用15ml去离子水洗涤一次，水相用乙酸乙酯萃取2×10ml，然后合并有机相，在55℃下旋蒸30min得1.40g粗产物。经液相色谱检测产品纯度为80.84%，产品收率为71.63%。（2）取制得粗产品1.40g溶于10ml乙酸乙酯，再加入0.1mol/lnaoh溶液6ml，调节ph至13，萃取分液，并用去离子水洗两次油相，合并水相，用0.5mol/l的盐酸调节水相的ph至3，用乙酸乙酯萃取水相，分液，取油相旋蒸，得白色固体1.09g，经液相色谱检测纯度98.99%，两步收率为68.29%。实施例6（1）取一个100ml圆底烧瓶，一个60ml恒压滴定漏斗，取0.3mol（0.76g）镁屑、0.10mol（1.88g）硼酸三异丙酯加入圆底烧瓶，取0.15mol（2.88g）2,4-二氟溴苯、20ml四氢呋喃加入恒压滴定漏斗，边滴加超声，超声功率175w，反应温度40℃，30min滴完，滴完后继续反应70min。反应结束后，滤除未反应的镁屑，向滤液中加入5ml0.1mol/l盐酸，溶液将出现白色絮状物，继续添加5ml0.1mol/l的盐酸，絮状物消失，溶液变澄清，用20ml乙酸乙酯萃取分液，有机相用15ml去离子水洗涤一次，水相用乙酸乙酯萃取2×10ml，然后合并有机相，在55℃下旋蒸30min得1.34g粗产物。经液相色谱检测产品纯度为86%，产品收率为73%。（2）取制得粗产品1.34g溶于10ml乙酸乙酯，再加入0.1mol/lnaoh溶液6ml，调节ph至13，萃取分液，并用去离子水洗两次油相，合并水相，用0.5mol/l的盐酸调节水相的ph至1，用乙酸乙酯萃取水相，分液，取油相旋蒸，得白色固体1.15g，经液相色谱检测纯度96%，两步收率为70%。当前第1页12