本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种取代吡啶二羧酸衍生物的制备方法。
背景技术：
取代吡啶二羧酸为制备咪唑啉酮系列化合物的中间体，现有技术中咪唑啉酮系列化合物的合成路线，全部以取代吡啶二羧酸及其衍生物为原料进行。
5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸(cas号143382-03-0)，其结构式如下：
5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸是除草剂甲氧咪草烟的中间体，其制备方法目前有环合水解法、环合氧化法等。
发明人发现现有技术中至少存在如下问题：现有技术中制备5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸要求反应体系无水，其工艺条件苛刻制备流程复杂，此外还会产生大量废液，不环保。
技术实现要素：
本发明针对现有的制备5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸要求反应体系无水，其工艺条件苛刻制备流程复杂，此外还会产生大量废液，不环保的问题，提供一种5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸衍生物的制备方法。
解决本发明技术问题所采用的技术方案是：
一种取代吡啶二羧酸衍生物的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)将5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯投入第一溶剂中，与第一卤化试剂在催化剂存在的条件下反应得到5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的一卤代物溶液；步骤(1)反应式为：
其中，x选自卤原子，优选的是，x选自氯(cl)、溴(br)；
r选自c1－c4的烷基。
(2)使用三级胺将5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的一卤代物进行季铵化，加入水并分离后得到含有季铵盐化合物的水溶液；步骤(2)反应式为：
其中，r1选自c1－c4的烷基。
(3)向所述季铵盐化合物的水溶液中加入碱和醇进行甲基化反应，并经过酸化、过滤后得到5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸；步骤(3)反应式为：
优选的是，步骤(1)所述制备5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的一卤代物的反应过程中产生副产物5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的二卤代物，所述制备方法还包括由副产物5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的二卤代物制备5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸的步骤；
步骤(1)5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的一卤代物的结构式为：
5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的二卤代物的结构式为：
其中，x选自氯(cl)、溴(br)；r选自c1－c4的烷基。
优选的是，步骤(1)所述催化剂包括偶氮类化合物，所述偶氮类化合物包括偶氮二异丁腈、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐中的任意一种或几种；其中，步骤(1)中所述催化剂与5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的摩尔比值为0.01-0.05；步骤(1)所述反应温度为：60-100，反应时间为2-6小时。
优选的是，步骤(1)所述第一溶剂包括卤代烃，所述卤代烃包括氯苯，氯仿，二氯甲烷，二氯苯，1,2-二氯乙烷，1,1-二氯乙烷，1,2-二溴乙烷中的任意一种或几种；其中，步骤(1)中第一溶剂与5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的摩尔比值为5-30。
优选的是，步骤(1)所述第一卤化试剂包括溴，氯，次溴酸钠，次氯酸钠，溴代丁二酰亚胺，氯代丁二酰亚胺；其中，步骤(1)中第一卤化试剂与5-甲基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯的摩尔比值为0.6-1。
优选的是，步骤(2)中使用的三级胺包括三甲胺，三乙胺等；步骤(2)所述反应温度为：20-120，反应时间为1-5小时，步骤(2)在压力容器中进行，反应过程的压力为2-6atm。
优选的是，步骤(2)得到的含有水的季铵盐化合物的水溶液的ph为7-9，溶液的浓度为30％-70％。
优选的是，步骤(3)中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱与季铵盐的摩尔比值为：3-6；甲醇与季铵盐的摩尔比值为10-50。
优选的是，步骤(3)在压力容器中进行，反应过程的压力为2-6atm；所述反应温度为80-120℃；反应时间为8-15小时。
其中，在所述步骤(1)制备5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的一卤代物的反应过程中产生副产物5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的二卤代物。
本发明还提供一种由副产物5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的二卤代物制备5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸衍生物的方法。
优选的是，所述由副产物5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的二卤代物制备5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸衍生物包括以下步骤：
(a)向5-甲基吡啶-2，3-二甲酸酯的二卤代物中加入碱进行反应得到5-甲醛吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐；
(b)由5-甲醛吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐制备得到5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸。
优选的是，步骤(a)加入的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠；其中，碱与二卤代物的摩尔比值为2-5；反应温度为60-100℃。
优选的是，所述步骤(b)包括：
(b1)向5-甲醛吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐中加入还原剂，反应得到5-甲醇吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐；或者
(b2)向5-甲醇吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐中加入第二卤化试剂，反应得到5-卤化甲基吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐；或者
(b3)向5-卤化甲基吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐中加入甲醇，反应得到5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸。
优选的是，步骤(b1)所述还原剂包括硼氢化物，如硼氢化钠、硼氢化钾中的任意一种或几种；其中，还原剂与5-甲醛吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐的摩尔比值为0.3-0.5；反应温度为10-60℃；所述5-甲醛吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐的溶液中还包括第二溶剂，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或几种。
优选的是，步骤(b2)所述第二卤化试剂包括氯化亚砜，磺酰氯，氯化磷中的任意一种或几种；其中，第二卤化试剂与5-甲醇吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐的摩尔比值为1-3.2；反应温度为60-100℃；所述5-甲醛吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐的溶液中还包括第三溶剂，所述第三溶剂选自甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷，氯苯中的任意一种或几种步骤(b2)所述卤化试剂包括氯化亚砜，磺酰氯，氯化磷中的任意一种或几种；其中，卤化试剂与5-甲醇吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐的摩尔比为1-1.5；步骤(a)反应温度为60-100℃；步骤(a)的第二溶剂选自甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷，氯苯中的任意一种或几种。
优选的是，步骤(b3)所述甲醇与5-卤化甲基吡啶-2，3-二羧酸或其钠盐的摩尔比值为2-5；反应温度为80-120℃；反应时间为8-15小时。
本发明的制备方法中在步骤(3)甲基化的过程无需除水，允许水的存在，其是在有水条件下，加入碱进行合成，然后再在含水的有机相中进行酸化、过滤，这样在精制的同时可提高产品的收率。同时由于水的存在，过滤后直接得到产品5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸和无机盐的混合物，该方法过滤废液可回收溶剂循环使用，因此该方法废水量显著少于现有技术。此外，虽然产品含无机盐，但产品质量能够满足制备咪唑啉酮系列化合物的使用。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例提供一种取代吡啶二羧酸衍生物的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)向2.090mol的1,2-二氯乙烷中投入0.418mol5-甲基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯，开启搅拌，升温至80℃，将0.004mol偶氮二异丁腈和0.250mol溴素混合，控制相同温度将溴素滴加入5-甲基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的1,2-二氯乙烷溶液中，滴加结束后保温反应2小时，降温，得到5-溴甲基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的溶液；
(2)将5-溴甲基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的溶液转入压力容器内，通入三甲胺气体至6atm，开启搅拌，保持20℃反应5小时，反应过程补加三甲胺保持压力6atm，反应结束，蒸馏至ph＝7，加入183克水，分层，有机相继续用于步骤(1)合成，得到261克水相，为制得的30％季铵盐水溶液(含季铵盐0.209mol)；
(3)向261克季铵盐水溶液(含季铵盐0.209mol)中加入0.940mol片碱和10.450mol甲醇，升温至80℃，反应15小时后反应完全，降温，酸化，得到0.188mol5-甲氧甲基吡啶-2，3-二甲酸。
实施例2：
(1)向12.540mol氯苯中投入0.418mol5-甲基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯，开启搅拌，升温至100℃，将0.021mol偶氮二异丁酸二甲酯和0.418mol溴代丁二酰亚胺混合，控制相同温度将溴代丁二酰亚胺投入5-甲基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的氯苯溶液中，加料结束后保温反应6小时，降温，得到5-溴甲基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯的溶液；
(2)将5-溴甲基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯的溶液转入压力容器内，通入三甲胺气体至4.5atm，开启搅拌，保持35℃反应3.5小时，反应过程补加三甲胺保持压力4.5atm，反应结束，蒸馏至ph＝9，加入40克水，分层，有机相继续用于步骤(1)合成，得到134克水相，为制得的70％季铵盐水溶液(含季铵盐0.271mol)；
(3)向134克季铵盐水溶液(含季铵盐0.271mol)中加入0.815mol氢氧化钾和2.717mol甲醇，升温至120℃，反应8小时后反应完全，降温，酸化，得到0.217mol5-甲氧甲基吡啶-2，3-二甲酸。
实施例3：
(1)向7.106mol氯仿中投入0.418mol5-甲基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯，开启搅拌，升温至60℃，将0.012mol偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐和0.335mol次氯酸钠混合，控制相同温度将次氯酸钠滴加入5-甲基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯的氯仿溶液中，加料结束后保温反应5小时，降温，得到5-氯甲基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯的氯仿溶液；
(2)将5-氯甲基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯的溶液转入压力容器内，加入三乙胺，开启搅拌，保持120℃反应1.5小时，反应过程补加三乙胺保持压力2.5atm，反应结束，蒸馏至ph＝8，加入57克水，分层，有机相继续用于步骤(1)合成，得到115克水相，为制得的50％季铵盐水溶液(含季铵盐0.167mol)；
(3)向115克季铵盐水溶液(含季铵盐0.167mol)中加入1.003mol氢氧化钠和5.016mol甲醇，升温至100℃，反应12小时后反应完全，降温，酸化，得到0.109mol5-甲氧甲基吡啶-2，3-二甲酸。
实施例4：
(1)向5.550mol水中投入0.081mol5-二溴甲基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯和0.245mol碳酸钠，开启搅拌，升温至100℃，保温反应5小时，降温，过滤，得到5-醛基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯；
(2)将5-醛基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯投入4.681mol甲醇，控制30℃，加入0.033mol硼氢化钾，保温反应4小时，反应结束，蒸馏浓缩，过滤，得到5-甲醇吡啶-2，3-二甲酸二甲酯；
(3)将5-甲醇吡啶-2，3-二甲酸二甲酯投入1.085mol甲苯中，控制60℃，滴加0.081mol氯化亚砜，保持相同温度反应4小时后加入0.100mol甲醇，回流反应完全，降温，酸化，得到0.050mol5-甲氧甲基吡啶-2，3-二甲酸。
显然，上述各实施例的具体实施方式还可进行许多变化；例如：各原料的具体用量可以根据需要进行调整，各步骤的反应温度可以根据实际情况进行改变。
可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本发明的保护范围。