本发明涉及一种伐伦克林关键中间体的制备方法，属于精细化工领域。
背景技术：
伐伦克林是由美国辉瑞公司研发的用于治疗尼古丁成瘾的药物，先后与2005年5月和8月被美国fda和欧洲emea批准上市。
目前，制备伐伦克林中最重要的是其关键中间体化合物6(benzazepine)，其合成方法主要有以下两种：
一、以邻氟溴苯为起始原料，先通过格氏反应，再通过四氧化锇催化得到双羟基化合物，然后高碘酸断键得到醛基化合物，随后再通过还原、氢化等多步反应得到目标化合物6(benzazepine)。
二、以2-溴-苯乙腈为起始原料，通过缩合、闭环、氢化、氨解、还原等多步反应，得到目标化合物(benzazepine)。
现有的技术应用了较多昂贵且毒性大的贵金属试剂，以及一些强氧化性和强腐蚀性的酸化合物，这对于工业化生产，以及环境保护和成本控制都是非常不利的。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种生产简便、成本低、对环境污染小、收率高的伐伦克林关键中间体的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：以式(1)茚酮为起始原料，依次进行卤代反应、氰化反应、水解反应、闭环反应、还原反应及成盐酸盐，得到目标产物伐伦克林关键中间体。
具体地，本发明提供的伐伦克林关键中间体的制备方法，其反应过程如路线(1)所示：
其中，x卤素原子，包括氟、氯、溴、碘。
具体包括以下步骤：
(a)在溶剂中，以式(1)茚酮为起始原料，与卤化试剂进行卤代反应，生成式(2)卤代物。
(b)式(2)卤化物加入适当的溶剂中，并加入氰化试剂进行氰化反应，得到式(3)化合物。
(c)式(3)化合物加入适当的有机溶剂/碱溶液中，加热进行水解反应，反应完毕，盐酸酸化，得到式(4)二酸化合物。
(d)式(4)化合物在醋酸酐中加热反应，减压回收醋酸酐，所得固体与醋酸氨在合适的溶剂中进行闭环反应，得到式(5)化合物。
(e)式(5)化合物，溶解于有机溶剂中，用还原剂还原，得到式(6)化合物。
(f)式(6)化合物，溶解于适当的有机溶剂中，通入盐酸气条件下成盐酸盐，得到式(7)化合物。
步骤(a)中，所述溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸等中的一种或多种；优选地为乙酸。
步骤(a)中，所述卤化试剂选自nbs、ncs、nis、br2等，优选地为br2；x可以是f、cl、br、i，优选地为br。
步骤(a)中，所述茚酮与卤化试剂的摩尔比为(1:2)～(1:5)；优选地为(1:2)～(1:3)。
步骤(a)中，所述卤代反应的温度为-25℃～50℃；优选地为-10℃～30℃；进一步优选地，为25℃。
步骤(a)中，所述卤代反应的时间为1～48h；优选地为1～6h；进一步优选地，为2h。
步骤(b)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、水等中的一种或多种；优选地为乙醇、水或两者的混合溶液；进一步优选地，为乙醇和水以体积比7:1混合的混合溶液。
步骤(b)中，所述氰化试剂选自kcn、nacn等；优选地为kcn。
步骤(b)中，所述式(2)卤化物与氰化试剂的摩尔比为(1:2)～(1:8)；优选地为(1:2)～(1:3)。
步骤(b)中，所述氰化反应的温度为10℃～80℃；优选地为室温25℃。
步骤(b)中，所述氰化反应的时间为5～30h；优选地为5～10h；进一步优选地，为5h。
步骤(b)中，所述氰化反应完成后，还包括加水分层，水层氧化处理，有机层经过洗涤后，减压回收有机溶剂的步骤，得到纯化的式(3)化合物。优选地，所述洗涤为：有机层依次经过饱和碳酸钠溶液洗涤、饱和硫代硫酸钠溶液洗涤及水洗步骤。
步骤(c)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂中的一种或多种；优选地为乙醇。
步骤(c)中，所述碱为无机碱，选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠等中的一种或多种；优选地为氢氧化钾。
步骤(c)中，所述式(3)化合物与有机溶剂重量比为(1:6)～(1:20)，优选地为(1:6)～(1:10)；所述式(3)化合物与碱的摩尔比为(1:1.2)～(1:3)；优选地为(1:1.2)～(1:1.6)。
步骤(c)中，所述水解反应的温度为50℃～150℃；优选地为50℃～80℃；进一步优选地，为75℃。
步骤(c)中，所述水解反应的时间为3～20h；优选地为3～8h；进一步优选地，为4h。
步骤(c)中，盐酸酸化的目的是产品在碱性体系下成盐溶解在水相中，酸化会使得产品游离出来。
步骤(d)中，所述醋酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等；优选地为乙酸酐。
步骤(d)中，所述式(4)化合物、醋酸酐的重量比(1:5)～(1:15)；优选地为(1:5)～(1:8)；所述式(4)化合物、醋酸氨的摩尔比(1:1.2)～(1:4)；优选地为(1:1.2)～(1:1.6)。
步骤(d)中，所述加热反应的温度为60℃～180℃；优选地为90℃～110℃；进一步优选地，为110℃。
步骤(d)中，所述加热反应的时间为3～50h；优选地为3～10h；进一步优选地，为5h。
步骤(d)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂中的一种或多种；优选地为甲醇。
步骤(d)中，所述闭环反应的温度为50℃～120℃；优选地为50℃～80℃；进一步优选地，为75℃。
步骤(d)中，所述闭环反应的时间为3～40h；优选地为3～10h；进一步优选地，为3h。
步骤(e)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃(thf)等中的一种或多种；优选地为thf；进一步优选地，为干燥thf。
步骤(e)中，所述还原剂选自氢化铝锂、硼烷络合物、硼氢化钠等中的一种或多种；优选地为硼氢化钠。
步骤(e)中，所述式(5)化合物、还原剂的摩尔比为(1:0.3)～(1:3)；优选地为(1:0.3)～(1:1.2)。
步骤(e)中，所述还原反应的温度为0℃～50℃；优选地为0℃～25℃。
步骤(e)中，所述还原反应的时间为1～20h；优选地为1～6h。
步骤(f)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂中的一种或多种；优选地为甲醇。
步骤(f)中，所述式(6)化合物与有机溶剂体积比为(1:8)～(1:20)，优选地为(1:9)～(1:12)；
步骤(f)中，所述式(6)化合物与盐酸气的摩尔比为(1:0.5)～(1:5)；优选地，为1:2。
步骤(f)中，所述成盐酸盐反应的温度为-10℃～30℃；优选地为0℃～5℃。
步骤(f)中，所述成盐酸盐反应的时间为2～20h；优选地为8～10h。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：通过卤代、氰化、水解、闭环、还原反应及成盐酸盐，得到了目标产物伐伦克林关键中间体，该路线原料易得，避免了使用昂贵不易得的原料和高价金属氧化剂等危险品；反应中间体无需分离纯化，反应条件温和，后处理简便，反应周期短，六步总收率可高达到62％，成本较低，对环境的污染小，在工业生产中有很好的利用价值。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。如果没有特殊说明，本发明采用的原料均可在市场上购买到。
实施例1
将茚酮(132g，1mol)溶于1100ml乙酸中，冰水浴下滴加液溴(320g，2mol)，在2小时内使反应逐渐升至室温25℃，再经2小时反应完全后，冰水浴冷却，滴加2l水淬灭反应，析出大量固体，搅拌3小时后，过滤得固体，水洗抽干，50℃鼓风烘干得260g化合物2，收率90％。
实施例2
将茚酮(132g，1mol)溶于1100ml乙酸中，冰水浴下滴加液溴(480g，3mol)，在2小时内使反应逐渐升至室温25℃，再经3小时反应完全后，冰水浴冷却，滴加2l水淬灭反应，析出大量固体，搅拌3小时后，过滤得固体，水洗抽干，50℃鼓风烘干得254g化合物2，收率88％。
实施例3
将化合物2(144.5g，0.5mol)溶于1400ml乙醇和200ml水，加入氰化钾(71.5g，1.1mol)，室温反应5小时反应完全，停止反应。减压回收乙醇，旋干乙醇后加入500ml水、1.4l乙酸乙酯萃取三次，水相氧化处理，有机相干燥旋干得92g化合物3，产率90％。
实施例4
将化合物2(144.5g，0.5mol)溶于1400ml甲醇和200ml水，加入氰化钾(71.5g，1.1mol)，室温反应5小时反应完全，停止反应。减压回收乙醇，旋干甲醇后加入500ml水、1.4l乙酸乙酯萃取三次，水相氧化处理，有机相干燥旋干得87g化合物3，产率85％。
实施例5
将化合物2(144.5g，0.5mol)溶于1400ml乙醇和200ml水，加入氰化钾(84.5g，1.3mol)，室温反应6小时反应完全，停止反应。减压回收乙醇，旋干乙醇后加入500ml水、1.4l乙酸乙酯萃取三次，水相氧化处理，有机相干燥旋干得91g化合物3，产率89％。
实施例6
将化合物3(73g，0.4mol)溶于400ml无水乙醇和碱溶液(氢氧化钾(66g，1.2mol)与400ml水配成)加热75℃回流4小时后反应完全，停止反应。冷却后过滤掉无机盐，乙醇淋洗，旋掉乙醇，然后冰水浴下滴加6mol盐酸调ph值至酸性，析出大量固体，过滤出固体，水洗过滤抽干，50℃鼓风烘干得84g化合物4，收率95％。
实施例7
将化合物3(73g，0.4mol)溶于400ml无水甲醇和碱溶液(氢氧化钾(66g，1.2mol)与400ml水配成)加热65℃回流4小时后反应完全，停止反应。冷却后过滤掉无机盐，乙醇淋洗，旋掉甲醇，然后冰水浴下滴加6mol盐酸调ph值至酸性，析出大量固体，过滤出固体，水洗过滤抽干，50℃鼓风烘干得82g化合物4，收率93％。
实施例8
将化合物3(73g，0.4mol)溶于400ml无水乙醇和碱溶液(氢氧化钾(66g，1.2mol)与400ml水配成)加热75℃回流8小时后反应完全，停止反应。冷却后过滤掉无机盐，乙醇淋洗，旋掉乙醇，然后冰水浴下滴加6mol盐酸调ph值至酸性，析出大量固体，过滤出固体，水洗过滤抽干，50℃鼓风烘干得84g化合物4，收率95％。
实施例9
将化合物3(73g，0.4mol)溶于400ml无水乙醇和碱溶液(氢氧化钾(110g，2mol)与400ml水配成)加热75℃回流8小时后反应完全，停止反应。冷却后过滤掉无机盐，乙醇淋洗，旋掉乙醇，然后冰水浴下滴加6mol盐酸调ph值至酸性，析出大量固体，过滤出固体，水洗过滤抽干，50℃鼓风烘干得82g化合物4，收率93％。
实施例10
将化合物3(73g，0.4mol)溶于400ml无水乙醇和碱溶液(氢氧化钠(48g，1.2mol)与400ml水配成)加热75℃回流4小时后反应完全，停止反应。冷却后过滤掉无机盐，乙醇淋洗，旋掉乙醇，然后冰水浴下滴加6mol盐酸调ph值至酸性，析出大量固体，过滤出固体，水洗过滤抽干，50℃鼓风烘干得83g化合物4，收率94％。
实施例11
将化合物4(66g，0.3mol)溶于660ml乙酸酐中，加热100℃反应5小时后反应完全，停止反应减压回收大部分乙酸酐，中间体直接溶于甲醇中，加入醋酸氨(46.2g，0.6mol)，升温75℃进行闭环反应3小时后，减压回收溶剂，加入400ml水和600ml乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥旋干得51.2g化合物5，产率85％。
实施例12
将化合物4(66g，0.3mol)溶于400ml乙酸酐中，加热100℃反应5小时后反应完全，停止反应减压回收大部分乙酸酐，中间体直接溶于甲醇中，加入醋酸氨(27.7g，0.36mol)，升温75℃进行闭环反应3小时后，减压回收溶剂，加入400ml水和600ml乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥旋干得45g化合物5，产率75％。
实施例13
将化合物4(66g，0.3mol)溶于660ml乙酸酐中，加热100℃反应5小时后反应完全，停止反应减压回收大部分乙酸酐，中间体直接溶于乙醇中，加入醋酸氨(46.2g，0.6mol)，升温75℃进行闭环反应9小时后，减压回收溶剂，加入400ml水和600ml乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥旋干得48g化合物5，产率80％。
实施例14
将化合物4(66g，0.3mol)溶于660ml乙酸酐中，加热100℃反应5小时后反应完全，停止反应减压回收大部分乙酸酐，中间体直接溶于甲醇中，加入醋酸氨(27.7g，0.36mol)，升温75℃进行闭环反应6小时后，减压回收溶剂，加入400ml水和600ml乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥旋干得45g化合物5，产率75％。
实施例15
将化合物5(40.2g，0.2mol)溶于干燥的400ml四氢呋喃中，冰水浴下分批加入硼氢化钠(11.4g，0.3mol)，加完后升至室温反应6h，反应完全后滴加稀盐酸淬灭反应，回收四氢呋喃，余下水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥旋干，得33g化合物6，收率95％，化合物6:1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.69(d,j＝7.9hz,2h),7.43-7.32(m,4h),7.23(d,j＝7.9hz,2h),3.37(d,j＝11.2hz,4h),3.30(bs,2h),3.15(d,j＝12.4hz,2h),2.36(s,3h),2.40-2.35(m,1h),2.08(d,j＝11.2hz,1h)；13cnmr(100mhz,cd3od)δ140.8,140.5,139.1,127.2,127.2,124.3,122.3,45.1,39.7,37.3,18.7；ir(kbr,cm-1)3438,3021,2958,2822,2758,2719,2683,2611,2424,1925,1606,1497,1473,1428,1339,1302,1259,1228,1219,1176,1160,1137,1122,1087,1078,945,914,876,847,829,818,801,710,492.anal.calcdforc18h21no3s:c,65.23；h,6.39；n,4.23；found:c,65.05；h,6.48；n,4.26.
实施例16
将化合物5(40.2g，0.2mol)溶于干燥的400ml四氢呋喃中，冰水浴下分批加入硼氢化钠(22.8g，0.6mol)，加完后升至室温反应6h，反应完全后滴加稀盐酸淬灭反应，回收四氢呋喃，余下水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥旋干，得32g化合物6，收率92％。其中，产物的表征数据同实施例15。
实施例17
将化合物5(40.2g，0.2mol)溶于干燥的400ml四氢呋喃中，冰水浴下滴加lialh4(1m,0.4mmol,400ml)，加完后升至室温反应6h，反应完全后滴加稀盐酸淬灭反应，回收四氢呋喃，余下水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥旋干，得30g化合物6，收率86％。其中，产物的表征数据同实施例15。
实施例18
将化合物5(40.2g，0.2mol)溶于干燥的400ml甲醇中，冰水浴下分批加入硼氢化钠(11.4g，0.3mol)，加完后升至室温反应6h，反应完全后滴加稀盐酸淬灭反应，回收甲醇，余下水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥旋干，得30g化合物6，收率86％。其中，产物的表征数据同实施例15。
实施例19
将化合物5(40.2g，0.2mol)溶于干燥的400ml乙醇中，冰水浴下分批加入硼氢化钠(11.4g，0.3mol)，加完后升至室温反应6h，反应完全后滴加稀盐酸淬灭反应，回收乙醇，余下水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相干燥旋干，得29g化合物6，收率84％。其中，产物的表征数据同实施例15。
实施例20
将化合物6(17.3g，0.1mol)溶于173ml甲醇中，冰水浴0℃～5℃下，通入盐酸气反应8-10h，不再吸收盐酸气，体系析出大量固体，直接过滤得到固体，减压真空50℃烘干，得到20g化合物7，收率96％，产品合格。其中，产物的表征数据同实施例15。
实施例21
将化合物6(17.3g，0.1mol)溶于173ml乙醇中，冰水浴0℃～5℃下，通入盐酸气反应8-10h，不再吸收盐酸气，体系析出大量固体，直接过滤得到固体，减压真空50℃烘干，得到18.7g化合物7，收率90％，产品合格。其中，产物的表征数据同实施例15。
实施例22
将化合物6(17.3g，0.1mol)溶于346ml甲醇中，冰水浴0℃～5℃下，通入盐酸气反应8-10h，不再吸收盐酸气，体系析出大量固体，直接过滤得到固体，减压真空50℃烘干，得到16.6g化合物7，收率80％，产品合格。其中，产物的表征数据同实施例15。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。