他达那非中间体的制备的制作方法

本发明涉及男性勃起障碍[ed]原料药他达那非的一种合成工艺，属于医药技术领域，具体包括在不同的溶剂中用不同的酸性催化剂制备他达那非中间体的方法。

背景技术：

他达那非（tadalafil），其化学名为：(6r-12ar)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，是一种口服的pde5抑制剂，主要用于勃起功能障碍（ed），通过抑制cgmp的分解来提高no的血管扩张作用，使ed病人重新获得阴茎勃起的能力。

目前关于他达那非的合成的报道，大部分以d-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经过缩合环化、酰化、再胺解环合反应，得到产品，如图1所示，是合成他达那非的主要合成路线，其中最为关键是第一步的环合反应，但是此反应容易导致顺反异构体的产生，降低产率及纯度。由此可见，他达那非合成的关键步骤是提高顺式四氢咔琳结构的制备产率。

张云龙、施小新等报道在反应中，以甲醇、硝基甲烷为溶剂，且氯化氢催化回流反应，该步收率达到80%以上。

deshpande等报道中以dma作溶剂，反应结束后将所得顺反异构体加入到稀盐酸中加热，以水作溶剂进行ciat过程，收率65%。

范文、徐辉等报道中以异丙醇作溶剂，以d-色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为原料进行反应，产率为84%。

技术实现要素：

针对其他专利公布，本发明人对他达那非中间体的合成进行改进，在合成工艺中，使用不同的溶剂运用不同的酸催化剂进行反应，使顺式结构从溶剂中析出的时候，促进反应向右进行，从而使得反式结构的产物减少而使得顺式结构占有优势。

本发明通过进行改进用以下工艺来实现：

一种他达那非中间体的合成工艺路线，如图2所示：

反应路线中化合物ⅰ悬浮于不同溶剂中，冰浴条件下，滴加不同的酸性催化剂，继续搅拌一段时间，升温回流0.5~2h，而后降温至约40℃以下，加入胡椒醛升温回流4~10h，tlc监测反应结束，冷却至约0~3℃，1~2h后，过滤干燥得到中间体ⅱ。

其中不同溶剂可以是异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇一种或混合物，其用量为8~10体积倍数；不同的酸性催化剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、苯甲磺酸、苯甲酸、硝酸，其用量约6~100体积（容重比）的量；胡椒醛的用量约1.0~1.5mol当量。

本发明与现有技术相比的优点在于：

1.盐酸分子小、容易除掉。

2.甲醇或乙醇的极性较大，对顺式结构和反式结构的溶解性也均比较大，达不到使得一个反式结构溶解，顺式结构析出结晶的效果

3.乙腈或者是异丙醇恰好能使得反式结构溶解，对顺式结构的溶解度较低，在反应过程中，使顺式结构从溶剂中析出的时候，促进反应向右进行，从而使得反式结构的产物减少而使得顺式结构占有优势。

附图说明

图1是他达那非主要合成路线；

图2是一种他达那非中间体的合成工艺路线；

图3是不同酸对反应产率的影响；

图4是不同溶剂对反应产率的影响。

具体实施方式

下面结合实例对本发明进行进一步说明，但以下说明不限制本发明范围。

本发明涉及的制备他达那非中间体工和的制备路线，如图2所示：

实施例1：

将化合物ⅰ4g(0.017mol)加入异丙醇中，冰浴条件下，滴加苯甲酸，继续搅拌10min后升温回流30min，降温至30℃以下，加入胡椒醛3.2g(0.021mol)，继续搅拌10min后，升温至回流，反应一段时间后tlc监测反应结束，自然冷却至室温后冰浴析晶1h，过滤，干燥得到产物，产率为47%。

实施例2：

将化合物ⅰ4g(0.017mol)加入异丙醇中，冰浴条件下，滴加盐酸，继续搅拌10min后升温回流30min，降温至30℃以下，加入胡椒醛3.2g(0.021mol)，继续搅拌10min后，升温至回流，反应一段时间后tlc监测反应结束，自然冷却至室温后冰浴析晶1h，过滤，干燥得到产物，产率为82%。

实施例3：

将化合物ⅰ4g(0.017mol)加入乙腈中，冰浴条件下，滴加盐酸，继续搅拌10min后升温回流30min，降温至30℃以下，加入胡椒醛3.2g(0.021mol)，继续搅拌10min后，升温至回流，反应一段时间后tlc监测反应结束，自然冷却至室温后冰浴析晶1h，过滤，干燥得到产物，产率为89%。

实施例4：

将化合物ⅰ4g(0.017mol)加入乙酸乙酯中，冰浴条件下，滴加盐酸，继续搅拌10min后升温回流30min，降温至30℃以下，加入胡椒醛3.2g(0.021mol)，继续搅拌10min后，升温至回流，反应一段时间后tlc监测反应结束，自然冷却至室温后冰浴析晶1h，过滤，干燥得到产物，产率为62%。