本发明涉及药物制备方法领域，具体涉及一种盐酸替扎尼定的制备方法。
背景技术：
替扎尼定是一种具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，化学名为5-氯-n-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，其分子结构式如下：
替扎尼定是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可，临床用于治疗因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎，以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。目前，在临床治疗中，多使用替扎尼定的盐酸盐。作为新型中枢性骨骼肌松弛药，替扎尼定及其盐的临床应用和市场开发前景十分广阔。
目前，已有较多文献公开了盐酸替扎尼定的制备方法，如中国医药工业杂志,2005,36,593、中国新药杂志,2006,8,621、延边大学学报(自然科学版),2001,27,277、ep644192、cn102140095等，其主要合成路线可归纳为：以邻硝基对氯苯胺为起始原料，经硝基还原、环合得苯并噻二唑，再经硝化、硝基还原、与酰化的咪唑啉缩合、去酰基、盐酸酸化得到盐酸替扎尼定。但是，上述路线制备得到的盐酸替扎尼定杂质较多，质量难以达标。并且，该路线中的关键反应，即4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑与酰化的咪唑啉的缩合反应，使用三氯氧磷作脱水剂和/或溶剂，该物质具有极强的腐蚀性和催泪性，严重危害操作人员身体健康，其在反应过程中产生的酸性尾气对人体及环境危害也很大；工业生产中，三氯氧磷对设备有极强的腐蚀性，容易造成设备损坏，不适合应用于工业化大生产。
因此，有必要探索一种新的制备方法，既能高收率地得到高纯度的盐酸替扎尼定，还能避免腐蚀性试剂的使用，从而适应于工业化大生产。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明提供了一种盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：
(1)
以有机酸a、化合物s1和化合物s2为原料，在有机溶剂x中反应，除去溶剂，得到替扎尼定有机酸盐s3粗品；
(2)取步骤(1)得到的粗品，加入有机酸a和有机溶剂y，50～120℃下溶解；
(3)降温50～75℃，保温析晶2～10h后，再次降温10～30℃，保温继续析晶3～10h，得替扎尼定有机酸盐s3；
(4)以步骤(3)得到的替扎尼定有机酸盐s3为原料制备得到盐酸替扎尼定；
其中，所述有机酸a为c2～c7的有机酸；
r1为甲基、乙基、烯丙基或苄基；r2为氢、甲基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲羰基或coor3，r3为甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基或苯基。
进一步地，所述有机酸a为乙酸、乙氧基乙酸、己酸、羟基乙酸、丁酸、2-羟基丙酸、乙二酸、丙二酸、水杨酸、柠檬酸或苹果酸。
进一步地，步骤(2)中，所述有机溶剂y选自c1～c4的醇类溶剂。
进一步地，所述有机溶剂y选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，步骤(2)中，所述有机溶剂y与有机酸a的体积重量比为20ml：1～2g。
进一步地，步骤(2)中，所述有机溶剂y与化合物s1的体积质量比为6～15ml：1g。
进一步地，步骤(2)中，所述溶解的温度65～90℃。
进一步地，步骤(2)中，所述溶解的时间为0.5～10h，优选0.5～5h。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂x为c1～c4的醇类溶剂或其与dmf组成的混合溶剂。
进一步地，步骤(1)中，所述c1～c4的醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，步骤(1)中，所述醇类溶剂与dmf体积比为2～15:1，优选5～10:1。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂x与化合物s1的体积质量比为6.0～40.0ml：1g，优选8.0～37.0ml：1g。。
进一步地，步骤(1)中，化合物s2与化合物s1的摩尔比为0.9～2.0:1，优选1.0～1.5:1。
进一步地，步骤(1)中，有机酸a与化合物s1的摩尔比为2～15:1，优选2～9:1。
进一步地，步骤(1)中，反应温度为50～120℃，优选65～90℃。
进一步地，所述步骤(4)包括以下步骤：
取替扎尼定有机酸盐s3，加入到氯化氢的醇类溶剂溶液中反应，制备得到盐酸替扎尼定。
在一些具体的实施方式中，所述氯化氢的醇类溶剂溶液可以为氯化氢的c1～c4的醇类溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇。室温下充分反应后，析出盐酸替扎尼定。
本发明还提供了一种制备替扎尼定有机酸盐的方法，它是前述方法中的步骤(1)～(3)，制备得到替扎尼定有机酸盐的方法。
本发明中，所述c2～c7的有机酸是指c2、c3、c4、c5、c6、c7的有机酸，即具有2～7个碳原子的有机酸。在本发明一些具体的实施方式中，所述有机酸包括1-2个羧基，还可以包括0-1个羟基。
本发明中，所述c1～c4的醇类溶剂是指c1、c2、c3、c4的醇类溶剂，即具有1～4个碳原子的直链或支链的醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、2-丙醇、异丙醇、丁醇等等。
与现有技术相比，本发明方法具有下述显著的优点：
1、本发明的制备方法，通过工艺的筛选，以有机酸、4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和酰化的咪唑啉为原料，制备得到替扎尼定的有机酸盐粗品。在粗品的重结晶过程中，通过梯度降温的方式，从而高产率、高纯度地得到了替扎尼定的有机酸盐，最终以此为原料极大提高了盐酸替扎尼定合成的总收率和成品的质量。
由本发明方法制备得到的替扎尼定有机酸盐，收率可达86％以上，纯度高达99.9％以上。以此为原料，盐酸替扎尼定的成品收率可达96％以上，纯度高达99.95％以上；两步总收率达83％以上。可见，本方法避免了不必要的杂质引入，大大提高了盐酸替扎尼定合成的总收率和成品的质量。
2、本发明方法通过一步反应即完成了底物的缩合和缩合产物咪唑啉环上的酰基水解，操作简便，不仅节约了时间，提高了工业生产效率，更大大降低了工艺生产成本。
3、由本发明方法制备得到的成品无需再进行进一步纯化，纯度即可高达99.95％以上，大大简化了工艺操作，避免了重结晶导致的成品损失。
4、本发明方法具有环保、安全的特点。现有缩合反应中多使用三氯氧磷作为脱水剂和/或溶剂，对操作人员和环境危害极大，更易造成设备腐蚀，但本发明方法中的缩合反应避免了三氯氧磷的使用，不仅避免了设备腐蚀，更有利于保护环境和操作人员的身体健康。
5、本发明方法适用于工业化大生产。该方法操作简单，对设备无特殊要求，环保安全，满足大规模工业生产的需求，大大节约了物料，降低了工业生产成本。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
原料4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑可以通过购买市售得到，也可以按照文献报道的方法制备得到，例如文献中国新药杂志,2006,8,621。原料n-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉和n-甲酯基-2-甲硫基-2-咪唑啉按照文献方法制备，例如文献journalofmedicinalchemistry,vol.20(1977)pp.158-160。实施例中所用饱和氯化氢乙醇溶液和有机酸均可以通过购买市售得到。
实施例1
称取393g冰醋酸，加入5000ml异丙醇中，加入136g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和189gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至90～95℃反应19小时。减压蒸除溶剂，残留物加入1100ml异丙醇和55g冰醋酸中，升温至65～70℃搅拌2小时。降温至15℃搅拌3小时，再降温至-5℃搅拌3小时。过滤，干燥。共得替扎尼定冰醋酸盐203.4g，收率88.5％，纯度为99.91％
将所得替扎尼定冰醋酸盐加入2800ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌3小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定182g，收率96.7％，纯度为99.96％。1h-nmr(400mhz,d6-dmso):δ3.68(s,4h,ch2ch2),7.93(d,1h,j＝9.6hz,ar-h),8.19(d,1h,j＝9.6hz,ar-h),8.58(brs,2h,nh+hcl),11.25(brs,1h,nh).质谱显示其fabm/z：254(m++h-cl)。
对比实验1(参照已有文献：中国新药杂志,2006,15,621)
称取18.6g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和15.4g1-乙酰基咪唑啉-2-酮，加入120ml三氯氧磷中，升温至60～65℃反应36小时。减压蒸出溶剂，向所得油状物中加入160ml甲醇，升温回流反应4小时。冷至室温，反应液倒入160ml冰水中，氢氧化钠水溶液调节ph至9～10。过滤，干燥。得粉末状固体替扎尼定18g，收率71％。
将所得替扎尼定加入100ml饱和氯化氢乙醇溶液，室温搅拌1小时。抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶，得固体盐酸替扎尼定17.5g，收率85.0％，纯度为99.25％。
对比实验2
称取39.3g冰醋酸，加入500ml异丙醇中，加入13.6g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和19.2gn-甲酯基-2-甲硫基-2-咪唑啉。升温至90～95℃反应19小时。减压蒸除溶剂，残留物溶于异丙醇中，室温搅拌。过滤，得替扎尼定冰醋酸盐12.3g。收率53.3％，纯度为78.45％。
将所得替扎尼定冰醋酸盐加入280ml饱和氯化氢乙醇溶液，室温搅拌3小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶，得固体替扎尼定盐酸盐9.4g，收率82.3％，纯度为86.98％。
对比实验3
称取39.3g冰醋酸，加入500ml异丙醇中，加入13.6g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和18.9gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至90～95℃反应19小时。减压蒸除溶剂，残留物溶于异丙醇中，室温搅拌。过滤，得替扎尼定醋酸盐12.9g。收率56.1％，纯度为79.56％。
将所得替扎尼定醋酸盐加入280ml饱和氯化氢乙醇溶液，室温搅拌4小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶，得固体替扎尼定盐酸盐10.1g，收率85.0％，纯度为88.21％。
实施例2
称取158g冰醋酸，加入2000ml乙醇中，加入100g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和132.6gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至回流，回流状态下反应至完全。4g活性炭脱色，过滤，滤液降至室温，过滤。滤饼加入1500ml乙醇和75g冰醋酸，升温至75～80℃搅拌2小时。降温至25℃搅拌4小时。再降温至-5℃搅拌5小时。过滤，干燥。共得替扎尼定冰醋酸盐146g，收率86.3％，纯度为99.93％。
将所得替扎尼定冰醋酸盐加入3000ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌4小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定132g，收率97.9％，纯度为99.97％。
实施例3
称取393g冰醋酸，加入5000ml异丙醇中，加入136g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和192gn-甲酯基-2-甲硫基-2-咪唑啉，升温至90～95℃反应19小时。减压蒸除溶剂，残留物加入1600ml异丙醇和80g冰醋酸中，升温至65～70℃搅拌2小时。降温至15℃搅拌3小时，再降温至-5℃搅拌4小时。过滤，干燥。共得替扎尼定冰醋酸盐200g，收率87％，纯度为99.95％
将所得替扎尼定乙氧基乙酸盐加入3500ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌4小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定179.4g，收率97％，纯度为99.98％。
实施例4
称取336.5g乙氧基乙酸，加入3182ml甲醇和318mldmf的混合溶剂中，加入200g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和186gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉，升温至65～70℃搅拌10小时。加入7g活性炭，继续搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至15℃搅拌2小时，再降温至-5℃搅拌6小时。过滤，滤饼加入2000ml甲醇和200g乙氧基乙酸。升温至65～70℃搅拌0.5小时。降温至15℃搅拌2小时，再降温至-5℃搅拌3小时。过滤，干燥。共得替扎尼定乙氧基乙酸盐334g，收率86.5％，纯度为99.91％。
将所得替扎尼定乙氧基乙酸盐加入3500ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌4小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定262g，收率96.8％，纯度为99.95％。
实施例5
称取375.5g己酸，加入2400ml乙醇和300mldmf的混合溶剂中，加入200g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和278gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至75～80℃搅拌8小时。加入5.4g活性炭，继续搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至10℃搅拌5小时。再降温至0℃搅拌5小时。过滤，滤饼加入1800ml乙醇和90g己酸。升温至75～80℃搅拌2小时。降温至10℃搅拌4小时。再降温至0℃搅拌5小时。过滤，干燥。共得替扎尼定己酸盐349g，收率87.5％，纯度为99.92％。
将所得替扎尼定己酸盐加入5000ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌5小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定265g，收率96.9％，纯度为99.97％。
实施例6
称取327.7g羟基乙酸，加入1714ml异丙醇和286mldmf的混合溶剂中，加入200g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和241gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至85～90℃搅拌12小时。加入4g活性炭，继续搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至20℃搅拌4小时。再降温至5℃搅拌10小时。过滤，滤饼加入1200ml异丙醇和84g羟基乙酸。升温至85～90℃搅拌1小时。降温至20℃搅拌4小时。再降温至5℃搅拌10小时。过滤，干燥。共得替扎尼定羟基乙酸盐306g，收率86.2％，纯度为99.92％。
将所得替扎尼定羟基乙酸盐加入6000ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌6小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定263g，收率97.5％，纯度为99.98％。
实施例7
称取284.8g丁酸，加入2188ml乙醇和312mldmf的混合溶剂中，加入200g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和210gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至75～80℃搅拌10小时。加入5g活性炭，继续搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至20℃搅拌10小时。再降温至-10℃搅拌4小时。过滤，滤饼加入2000ml乙醇和160g丁酸。升温至75～80℃搅拌5小时。降温至20℃搅拌5小时。再降温至-5℃搅拌4小时。过滤，干燥。共得替扎尼定丁酸盐317g，收率86.0％，纯度为99.95％。
将所得替扎尼定丁酸盐加入4000ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌8小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定264g，收率98.1％，纯度为99.98％。
实施例8
称取340g2-羟基丙酸，加入3333ml异丙醇和667mldmf的混合溶剂中，加入200g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和215gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至85～90℃搅拌12小时。加入8g活性炭，继续搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至25℃搅拌6小时。再降温至-5℃搅拌7小时。过滤，滤饼加入1600ml异丙醇和80g2-羟基丙酸。升温至85～90℃搅拌3小时。降温至25℃搅拌10小时。再降温至-5℃搅拌8小时。过滤，干燥。共得替扎尼定2-羟基丙酸盐327g，收率88.3％，纯度为99.93％。
将所得替扎尼定2-羟基丙酸盐加入3800ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌6小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定268g，收率97.2％，纯度为99.99％。
实施例9
称取294g乙二酸，加入1333ml甲醇和267mldmf的混合溶剂中，加入200g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和223gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至65～70℃搅拌13小时。加入3.2g活性炭，继续搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至10℃搅拌5小时。再降温至0℃搅拌3小时。过滤，滤饼加入1400ml甲醇和70g乙二酸。升温至65～70℃搅拌2小时。降温至10℃搅拌5小时。再降温至0℃搅拌3小时。过滤，干燥。共得替扎尼定乙二酸盐322g，收率86.9％，纯度为99.95％。
将所得替扎尼定乙二酸盐加入3500ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌5小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定262g，收率96.5％，纯度为99.98％。
实施例10
称取280g丙二酸，加入1925ml乙醇和275mldmf的混合溶剂中，加入200g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和186gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至75～80℃搅拌15小时。加入4.4g活性炭，继续搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至5℃搅拌8小时。再降温至-10℃搅拌5小时。过滤，滤饼加入2400ml乙醇和144g丙二酸。升温至75～80℃搅拌1小时。降温至5℃搅拌4小时。再降温至-10℃搅拌5小时。过滤，干燥。共得替扎尼定丙二酸盐333g，收率86.3％，纯度为99.92％。
将所得替扎尼定丙二酸盐加入6000ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌3小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定266g，收率98.4％，纯度为99.98％。
实施例11
称取744g丙二酸，加入2667ml异丙醇和333mldmf的混合溶剂中，加入200g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和195gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至85～90℃搅拌9小时。加入6g活性炭，继续搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至15℃搅拌5小时。再降温至-5℃搅拌3小时。过滤，滤饼加入2000ml异丙醇和100g丙二酸。升温至85～90℃搅拌4小时。降温至15℃搅拌6小时。再降温至-5℃搅拌4小时。过滤，干燥。共得替扎尼定丙二酸盐335g，收率86.8％，纯度为99.91％。
将所得替扎尼定丙二酸盐加入7000ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌3小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定262g，收率96.6％，纯度为99.99％。
实施例12
称取621g柠檬酸，加入1714ml乙醇和286mldmf的混合溶剂中，加入200g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和205gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至75～80℃搅拌12小时。加入4g活性炭，继续搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至25℃搅拌6小时。再降温至-5℃搅拌7小时。过滤，滤饼加入3000ml乙醇和150g柠檬酸。升温至75～80℃搅拌2小时。降温至25℃搅拌7小时。再降温至-5℃搅拌6小时。过滤，干燥。共得替扎尼定柠檬酸盐414g，收率86.1％，纯度为99.93％。
将所得替扎尼定柠檬酸盐加入10l饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌10小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定261g，收率96.9％，纯度为99.98％。
实施例13
称取650g苹果酸，加入2222ml异丙醇和278mldmf的混合溶剂中，加入200g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和220gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至85～90℃搅拌15小时。加入5g活性炭，继续搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至20℃搅拌3小时。再降温至-10℃搅拌4小时。过滤，滤饼加入2000ml异丙醇和100g苹果酸。升温至85～90℃搅拌0.5小时。降温至20℃搅拌5小时。再降温至-10℃搅拌5小时。过滤，干燥。共得替扎尼定苹果酸盐340g，收率87.5％，纯度为99.93％。
将所得替扎尼定苹果酸盐加入13l饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌9小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定266g，收率97.4％，纯度为99.97％。
实施例14
称取375.5g己酸，加入1886ml乙醇和314mldmf的混合溶剂中，加入200g4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和232gn-乙酰基-2-乙硫基-2-咪唑啉。升温至75～80℃搅拌13小时。加入4.4g活性炭，继续搅拌约30分钟，趁热过滤。滤液降温至10℃搅拌4小时。再降温至0℃搅拌5小时。过滤，滤饼加入1800ml乙醇和90g己酸。升温至75～80℃搅拌3小时。降温至10℃搅拌3小时。再降温至0℃搅拌4小时。过滤，干燥。共得替扎尼定己酸盐325g，收率87.8％，纯度为99.92％。
将所得替扎尼定己酸盐加入5100ml饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌5小时。过滤，干燥。共得固体盐酸替扎尼定264g，收率96.2％，纯度为99.98％。
综上所述，本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。