本发明属医药化学领域,具体涉及一种依匹哌唑的精致方法。
背景技术:
依匹哌唑(brexpiprazole)的化学名称为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1h-喹啉-2-酮,为五羟色胺-多巴胺活性调节剂(sdam),具有多巴胺d2受体部分激动作用和5-ht1a部分受体激动作用,另外还有5-ht2a受体拮抗作用,由日本大冢制药株式会社原研,大冢制药和lundbeck共同开发。
现有技术中公开了依匹哌唑的制备方法,其中cn105461704a实施例中加载了采用甲醇和水的混合溶液对依匹哌唑的粗品进行精致。
本技术:
发明人经过现有技术中依匹哌唑粗品精致方法的研究,发现现有技术中记载的方法仍存在操作工艺非常复杂、产品纯度低,杂质含量高,收率低等问题,因此这就迫切需要一种好的精致方法来精致依匹哌唑。
技术实现要素:
针对现有技术中存在的杂质含量较高,本发明提供一种依匹哌唑的精致方法,能有效地提高收率,降低杂质含量,采用本发明方案取得了意想不到的效果,收率90%以上,使杂质含量为0.1%左右。
本发明通过以下技术方案来实现,包括以下步骤:
(1)将依匹哌唑粗品加入醚类和酮类体积比为1∶1~4的混合液,加热搅拌,析晶;
(2)过滤收集析出的依匹哌唑晶体,用乙醇水溶液洗涤,真空干燥得纯净的依匹哌唑晶体。
步骤(1)中优选醚为乙醚、正丙醚、异丙醚和正丁醚中的一种或一种以上的混合液;酮优选丙酮或丁酮;依匹哌唑∶醚酮混合液=1g∶200~250ml,析晶温度优选15℃~25℃。析晶时间在1h~10h之间,优选2h~6h。
步骤(2)中真空干燥温度为30~40℃,真空度为-0.09~-0.1mpa,干燥时间20~30小时。
步骤(2)中乙醇水溶液用量为依匹哌唑粗品的15-25倍,且乙醇和纯水的体积比为1∶3~5。
本发明的技术效果:本发明操作简单,收率、纯度高,能有效地降低杂质的含量,杂质含量为0.1%左右。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,应理解为这些实施例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
(1)将依匹哌唑粗品5.0g放入单口瓶中,加入1000ml乙醚、丙酮混合液(乙醚∶丙酮=1∶2.5),在45℃的条件下,搅拌溶解,温度在20℃搅拌析晶2小时;
(2)过滤收集沉淀的依匹哌唑晶体,用80ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水=1∶3)混合液洗涤,在30℃条件下的烘箱中干燥,得到4.5g依匹哌唑晶体,收率90%,纯度(hplc)99.2%。
实施例2
(1)将依匹哌唑粗品5.0g放入单口瓶中,加入1250ml乙醚、丙酮混合液(乙醚∶丙酮=1∶1),在40℃的条件下,搅拌溶解,在25℃搅拌析晶4小时;
(2)过滤收集沉淀的依匹哌唑晶体,用100ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水=1∶4)混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥,得到4.6g依匹哌唑晶体,收率92%,纯度(hplc)99.4%。
实施例3
(1)将依匹哌唑粗品5.0g放入单口瓶中,加入1000ml异丙醚、丙酮混合液(异丙醚∶丙酮=1∶3),在35℃的条件下,搅拌溶解,在30℃搅拌析晶5小时;
2)过滤收集沉淀的依匹哌唑晶体,用120ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水=1∶3)混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥,得到4.55g依匹哌唑晶体,收率91%,纯度(hplc)99.2%。