倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用，所述化合物具有结构式（I）或（II）所示的结构：本发明所提供的倍半萜内酯类化合物，可用做治疗人、动物的恶病质的药物，治疗与多种疾病相关的恶病质。可有效减缓骨骼肌萎缩和脂肪降解萎缩导致的体重下降，明显减轻肿瘤负荷，抑制蛋白降解，提高细胞因子TNF-a和IL-6的水平。
【专利说明】倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种倍半萜内酯类化合物，尤其涉及一种能够用于治疗、预防恶病质的倍半萜内酯类化合物、及其制备方法和应用
【背景技术】
[0002]恶病质是以体重下降、肌肉萎缩及脂肪组织消耗为特点的多器官综合征，常伴发于各种慢性疾病，如肿瘤、结核、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病和获得性免疫缺乏综合症，其进行性体重减轻和肌肉组织萎缩不能被常规营养支持逆转，致使进行性的机体功能障碍；临床表现为厌食、体重减轻、贫血和肌肉萎缩，这些导致患者生命质量下降和生存期显著缩短，并且干预了疾病的正常治疗程序。流行病学调查显示恶病质在肿瘤群体中发病率在40%以上，其中胃肠道肿瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌等实体瘤发病率较高，晚期发病率甚至高达80% ;在获得性免疫综合征患者中发病率约35%，慢性阻塞性肺疾病患者发病率约20%,肾衰竭患者发病率40%，关节炎患者发病率约10%，心衰患者发病率约20%。恶病质高的发病率和致死率使得其临床治疗药物研究备受关注。
[0003]目前研究表明肿瘤恶病质发生机理尚未完全阐明，一般认为恶病质的发生与患者能量摄入不足、消耗增加、中间代谢紊乱、细胞因子增加等相关，其发生学说主要有细胞因子学说、肌肉抑制素学说、蛋白质泛素化降解学说、脂肪降解学说等，患者味觉改变、食欲降低、下丘脑功能不良、食欲调节机制异常等容易厌食，造成能量摄入不足。同时患者在肿瘤等慢性消耗性疾病发展过程中，大量葡萄糖以糖酵解形式降解，乳酸增加，并且肿瘤患者胰岛素beta细胞受体对葡萄糖的敏感性下降，如此恶性循环造成大量的能量消耗和葡萄糖的低效利用；甘油和脂肪酸的转化率增加，消瘦的机体不能以正常速度氧化内源性脂肪酸或血脂，在葡萄糖输注时不能抑制脂肪的分解；机体蛋白合成速率下降，而蛋白分解增加，造成静息能量消耗增加。同时代谢紊乱产生的中间物质如乳酸等致使患者生理机能受到影响。细胞因子TNF-a、IL-1、IL-6、INF-r等早期参与机体对肿瘤细胞的免疫调节，但是随着肿瘤病程的进展，这些物质能产生显著的食欲抑制作用，引发严重的机体不适反应，并且TNF-a、INF-r等与蛋白、脂肪分解相关，其能抑制脂蛋白脂酶活性，激活泛素-蛋白酶体通路等蛋白质分解代谢途径引起蛋白质水解，引起肌肉和脂肪组织的分解。
[0004]恶病质中，通常采取营养治疗及内分泌疗法，但是其不能有效逆转恶病质过程中肌肉萎缩和体重下降，尤其当恶病质由恶性肿瘤引起时，恶病质是很多化疗药物的禁忌症，其结果是会使治疗严重受阻，并且用于缓解恶病质症状的任意的营养治疗反而会恶化恶性肿瘤，有可能缩短患者寿命(Murphy KT, Lynch GS.Update on emerging drugs for cancercachexia.Expert Opin Emerg Drugs.2009，14(4):619-32)。而进入临床的治疗恶病质药物——孕激素如甲地孕酮和甲羟孕酮，虽然能有效刺激食欲和增加体重，但是其作用主要增加脂肪质量和液体滞留而不是保存机体肌肉蛋白(Berenstein EG, Ortiz Z.Megestrolacetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome.Cochrane Database SystRev.2005.18; (2):CD004310.)。
[0005]因此需要提供一种可供选择的预防、减轻和/或治疗恶病质的方法和药物，特别是至少在某些方面比现有技术已知治疗方法更好的方法和药物。
【发明内容】
[0006]针对目前缺乏良好的治疗恶病质的方法和药物，本申请提供了一种倍半萜内酯类化合物、及其在治疗恶病质药物中的应用。
[0007]本发明第一个方面是提供一种倍半萜内酯类化合物，所述化合物具有结构式(I )或(II)所示的结构:
[0008]
【权利要求】
1.一种倍半萜内酯类化合物，其特征在于，所述倍半萜内酯类化合物具有结构式(I)或(II)所示的结构:
2.根据权利要求1 所述的倍半萜内酯类化合物，其特征在于，所述C1-C22的取代基选自支化的或直链的或环状的、饱和或不饱和的脂肪烃基、芳香烃基、脂肪烃基取代芳香烃基、芳香烃基取代脂肪烃基、主链含杂原子的碳链、环骨架上含有杂原子的碳环。
3.根据权利要求1所述的倍半萜内酯类化合物，其特征在于，所述C1-C22的取代基为C1-C15的取代基。
4.一种治疗和/或预防恶病质的药物，其特征在于，包括具有结构式(I)或(II)所示的结构的倍半萜内酯类化合物、药学上可接受的盐、其前体药物中的任意一种或几种:
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述倍半萜内酯类化合物选自其外消旋混合物及非对映混合物和光学异构体中的任意一种或几种。
6.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，还包括至少一种额外活性成分。
7.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。
8.一种倍半萜内酯类化合物的制备方法，其特征在于，以木兰科植物观光木的茎和/或叶为原料，进行提取，得到如下结构的倍半萜内酯化合物:
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述提取为在回流条件下用乙醇或乙醇水溶液提取。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括对所提取的倍半萜内酯化合物进行化学修饰以得到结构式(I)或(II)所示的结构的倍半萜内酯类化合物的步骤。
【文档编号】A61P21/00GK103641841SQ201310674639
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月10日 优先权日:2013年12月10日
【发明者】郭澄, 杨全军, 万丽丽, 余奇, 李颜 申请人:上海市第六人民医院